TERAMO, 11 OTTOBRE 2013

Domus del chirurgo (Epoca Rimini Imperale)

Leonardo Cagnoli Rimini

AGGIORNAMENTI IN NEFROLOGIA CLINICAXIII INCONTRO

LA NEFROPATIA A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA

LA TERAPIA TRADIZIONALE

IgA-N

• RAPPRESENTA IL 30-40% DELLE GN PRIMITIVE IN EUROPA• INCIDENZA: ADULTI 8-25 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata

BAMBINI 3-5 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata

• REMISSIONI STABILI: FINO AL 20% DEI CASI LIEVI IN EUROPA• SOPRAVVIVENZA RENALE : 77-95% A 10 ANNI,

60-70% A 20 ANNI.

•DIFFICILE PREVEDERE L’OUTCOME FINALE DEI SINGOLI PAZIENTI•NECESSITA’ DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE EVITARE UNDERTREATMENT ED OVERTREATMENT

FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE

• RIDOTTA FUNZIONE RENALE (Lv J Nephrology, 2008; Alamartine E, CJASN 2011)

• IPERTENSIONE ARTERIOSA (Lv J Nephrology, 2008)

• PROTEINURIA > 1 g/die alla presentazione (Coppo R, JN 2005)

• PROTEINURIA PERSISTENTE > 0,5 g/die (Coppo R, JN 2005)

• IPERCELLULARITA’ MESANGIALE (score)

• GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA

• IPERCELLULARITA’ ENDOCAPILLARE

• ATROFIA TUBULARE/FIBROSI INTERSTIZIALE

• PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE ? ( Katafuchi R, CJASN 2011)

The Oxford classification of IgA nephropathy

(Kidney Int 2009)

Scopi: Individuare pazienti a rischio di progressione

Guidare le scelte terapeutiche

Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: Toward a solution

Ballardie FW and Cowley RD. Kidney Int; 2008;73: 249-251

APPROCCI TERAPEUTICI

ACE-INIBITORI/SARTANI

CORTICOSTEROIDI

BUDESONIDE

AZATIOPRINA

CICLOFOSFAMIDE

MICOFENOLATO MOFETILE

INIBITORI DELLA CALCINEURINA

STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI + WARFARIN + ANTIAGGREGANTI

FISH OIL

MIZORIBINA

FENTOINA

TONSILLECTOMIA

DIETA

ACE-I Treatment of IgAN: RCT

44 Pazienti con IgAN Proteinuria >0.5- 5.3 g/dieCr< 1.5 mg/dl.Enalapril 5 mg- 40 mg Titolata sulla PA

End-point50% aumento della Crs a 4 anni: p<0.05

Praga M, et al JASN 2003

Coppo R et al JASN 2007; 18:1880-1888

bambini ed adulti < 35 anni

proteinuria >1 e < 3.5 g/1.73 m2/die (stabile in 3 mesi di run-in phase),

CrCl >50 ml/min/1.73m2

ACE-I (Benazepril 0.2 mg/Kg/die): 32 pz

PLACEBO: 34 pz

Effetto sul rischio di progressione del danno renale perdita del 30% di CrCl e/o peggioramento di proteinuria a range nefrosico

Effetto sulla induzione di remissione della proteinuria remissione parziale : < 0.5 g/1.73m2/die remissione completa : <0.16 g/1.73m2/die

PlaceboACE-I

0 10 20 30 40 50 60 700

10

20

30

40

50

60

70

80

90Placebo

ACE-i

months

Surv

ival

wit

hout

end-

poin

t

months

PlaceboACE-I

months

20

15

10

5

0

20

15

10

5

00 10 20 30 40 50 60

Placebo

ACE-I

P=0.0002P=0.0150

Remissione parziale della proteinuria(Pu < 0.50 g/die/1.73m2)

Remissione totale della proteinuria(Pu< 0.16 g/die/1.73m2)

ACE-I ACE-I

End points : 13 in ACE-i e 3 in PL End points :

4 in ACE-i e 0 in PL

0 10 20 30 40 50 60 7070

75

80

85

90

95

100

105PlaceboACE-iPlaceboACE-I

months of follow-up

P=0.180

End-point30% riduzione di CrCL

0 10 20 30 40 50 60 7060

65

70

75

80

85

90

95

100

105PlaceboACE-iPlaceboACE-I

months of follow-up

P= 0.034

Outcome: progressione del danno renale

End-point30% riduzione di CrCl e/o

peggioramento di proteinuria al range nefrotico (>3.5 g/1.73m2/die)

End points: 1 in ACE-i e 5 in PL End points: 1 in ACE-i e 9 in PL

Età

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 4.0 5.0

Sesso

CrCl basale

SBP basale

Basale24 h Pu

Trattamento ACE-i

DBP basale

Hazard Ratio

IgACE trial COX regression

p=0.042

CONCLUSIONI

DIVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POSSONO RIDURRE LA PROTEINURIA E RALLENTARE LA PROGRESSSIONE DELLA MALATTIA ALMENO IN PAZIENTI CON MALATTIA NON AVANZATA

I DATI NON SONO ANCORA CONCLUSIVI (CASISTICHE PICCOLE, DURATA DEI FOLLOW-UP BREVI, ecc)

SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER COMPARARE L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA COMBINATA (ACE-I + SARTANI) vs MONOTERAPIE (ACE-I o SARTANI DA SOLI)

KDIGO, Kidney Int 2012

END STAGE RENAL DISEASE DOPO 5-10 ANNI

TERAPIA CON STEROIDI (RCT)

7 studi 386 pazienti

Am J Nephrol 2009;30:315-322

CONCLUSIONI

• GLI STEROIDI, NEI PAZIENTI CON IgAN CON LESIONI ISTOLOGICHE LIEVI-MODERATE, SEMBRANO ESSERE EFFICACI NEL PROTEGGERE LA FUNZIONE RENALE E NEL RIDURRE LA PROTEINURIA

• ESSI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI ANCHE SE AUMENTANO IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO GASTROINTESTINALE

LIMITI DELLA META-ANALISI

• QUALITA’ DEI SINGOLI TRIALS NON ELEVATA

• TIPI E DOSAGGI DI FARMACI UTILIZZATI DIFFERENTI

• END POINT PRIMARI DIFFERENTI

• ALCUNI STUDI HANNO FOLLOW-UP TROPPO BREVE PER RILEVARE L’END POINT PIU’ FORTE (ESRD)

• USO CONCOMITANTE DI ALTRI FARMACI (es ACE-I)

NDT 2009;24:3694-3701

Ramipril

Ramipril

Predn +RamiprilPredn +Ramipril

DOUBLING S-CREAT + ESKD ESKD ALONE

AJKD 2009;53:26-32

LIMITI DEGLI STUDI

• ACE-I e SARTANI SOSPESI 1 MESE PRIMA dell’INIZIO DEGLI STUDI (Manno C et al 2009, Lv J 2009)

• ACE-I SOMMINISTRATI INSIEME agli STEROIDI nel GRUPPO DI TERAPIA COMBINATA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)

• LA POSOLOGIA MEDIA dell’ACE-I ERA PARI a 6.5 mg/die nello STUDIO DI MANNO (2009)

• IN ENTRAMBI I GRUPPI INCLUSI Pz con PREGRESSA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)

JASN 2012; 23: 1108-1116

CORTICOSTEROID THERAPY IN IgA NEPHROPATHYLv J et al. JASN 2012; 23:1108-1116

N° STUDI Pz, N°

SN 1 34

Prot. 1-3.5 g/die 6 435

Prot. < 1 g/die 2 67

PCreat < 1.5 mg/dl 5 356

QUALITA’ DEI TRIAL SUBOTTIMALE

N° Pz/TRIAL BASSO (19-97)

IN APERTO 89%

ANALISI INTENTION-TO-TREAT 5/9

JASN 2012; 23: 1108-1116

Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116

Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116

CONCLUSIONI

• SEMBRA EMERGERE L’UTILITA’ DEGLI STEROIDI DATI PER CIRCA 6 MESI E L’IMPORTANZA DELLE DOSI

• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEZIONE RENALE SEMBRA ESSERE INDIPENDENTE DAL CONCOMITANTE USO DI ACE-INIBITORI

• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEINURIA E’ BUONO

• DAGLI STUDI SONO ESCLUSI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE PIU’ COMPROMESSA

• DATA LA QUALITA’ DEGLI STUDI E’ COMUNQUE NECESSARIO UN TRIAL CLINICO BEN CONDOTTO CHE INCLUDA UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI

STUDI IN CORSO:– STOP-IgAN (Supportive versus Immunosuppressive therapy of

progressive IgA Nephropathy)– TESTING (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy

Global study)

KDIGO, Kidney Int 2012