Trattamento farmacologico dell’aggressività

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Trattamento farmacologicodell’aggressività

Alessandro Serretti MD, PhD

Institute of PsychiatryUniversity of Bologna

Argomenti

Epidemiologia Cause e fattori scatenanti Trattamento in acuto: principi e linee guida Trattamento in cronico Il problema della contenzione Aspetti medico-legali

Argomenti

Epidemiologia

10% dei pazienti ricoverati manifesta comportamenti aggressivi

Maggiore incidenza nei soggetti giovani di sesso maschile con diagnosi di schizofrenia, alcolismo, disturbi mentali organici, ritardo mentale, epilessia, disturbi di personalità, bipolari in fase maniacale, disturbo borderline di personalità

Praticamente tutte…

Epidemiologia (USA)

Circa 40% degli operatori è stato vittima nel corso della carriera di violenza fisica

L’aggressione avviene con armi di offesa naturale (pugni e calci, 72% dei casi), uso di oggetti (23%), minacce con coltello e/o con armi bianche o oggetti contundenti (5%)

Valutazione dell’aggressività nello studio PERSEO

MOAS (MODIFIED OVERT AGGRESSION SCALE):

• Registra la comparsa di episodi di aggressività e la loro gravità

• Compilabile da personale paramedico per monitorare gli episodi di aggressività nel periodo di osservazione specificato

• Valuta 4 forme di aggressività

- aggressione verbale

- aggressione verso le proprietà

- autoaggressione

- aggressione fisica verso le altre persone

• Ogni sottoscala presenta 5 items in ordine di gravità crescente (punteggio da 0 a 4)

MOAS (MODIFIED OVERT AGGRESSION SCALE):

• Registra la comparsa di episodi di aggressività e la loro gravità

• Compilabile da personale paramedico per monitorare gli episodi di aggressività nel periodo di osservazione specificato

• Valuta 4 forme di aggressività

- aggressione verbale

- aggressione verso le proprietà

- autoaggressione

- aggressione fisica verso le altre persone

• Ogni sottoscala presenta 5 items in ordine di gravità crescente (punteggio da 0 a 4)

2325 pz valutabili per la scala MAOS (ingresso e dimissione)

46.4%: MOAS score > 0 all’ingresso 37.8%: aggressione verbale 20.5% : aggressione verso le altre persone 18.3%: aggressione verso le proprietà 15.7%: autoaggressione

Diagnosi più frequente: schizofrenia 92% pz violenti hanno precedenti ricoveri alle spalle

Studio PERSEOStudio PERSEO

• The most frequent diagnosis among FPA patients showing aggressive behaviors was schizophrenia (32.4% of aggressive patients)

• No difference in aggressive behaviours emerges when comparing results from the overall PERSEO population with those reported in the subgroup of patients at their first psychiatric admission.

• The most frequent diagnosis among FPA patients showing aggressive behaviors was schizophrenia (32.4% of aggressive patients)

• No difference in aggressive behaviours emerges when comparing results from the overall PERSEO population with those reported in the subgroup of patients at their first psychiatric admission.

Epidemiologia NB

Le aggressioni vengono denunciate raramente; si suppone che i dati reali siano circa 5 volte superiori ai dati ufficiali

Problematiche “metodologiche” definizione non univoca di “comportamento violento” strumento di rilevamento? intralci burocratici, tempi lunghi

Problematiche “personali” sentimenti di colpa timore di accusa di negligenza e/o inadeguata professionalità ansia per possibili indagini sul “come” e sul “perché” è avvenuto il

comportamento aggressivo o sulle modalità della propria difesa, ecc.

Argomenti

Epidemiologia Cause e fattori scatenanti Trattamento in acuto: linee guida Trattamento in cronico Il problema della contenzione Aspetti medico-legali

Bipolar

Substance misuse

Borderline personality

disorder

Acute anxiety and

panicSchizophrenia

Alzheimer & dementias

aggressive symptoms

Complexity of acute diagnosis

Due to the direct effect of a medical conditionDue to the direct effect of a medical condition

Due to the direct effect of a general medical conditionDue to the direct effect of a general medical condition

Associated with a disturbance in consciousness and other cognitive deficits and characterized by a fluctuating course

Associated with multiple cognitive deficits (including memory impairment)Associated with multiple cognitive deficits (including memory impairment)

Occurring in a pattern rapresenting a change from previous personality patternOccurring in a pattern rapresenting a change from previous personality pattern

Due to the direct effect of a substanceDue to the direct effect of a substanceIn excess of that usually encountered with intoxication or withdrawal In excess of that usually encountered with intoxication or withdrawal

In the context of delusion or hallucinationIn the context of delusion or hallucination

In the context of elevation of moodIn the context of elevation of mood

DELIRIUM DUE TO A GENERAL MEDICAL CONDITION

DEMENTIA DUE TO A GENERAL MEDICAL CONDITION with behavioral disturbance

PERSONALITY CHANGE DUE TO A GENERAL MEDICAL CONDITION

MENTAL DISORDER DUE TO A GENERAL MEDICAL CONDITION

SUBSTANCE INTOXICATION/

WITHDRAWAL

SUBSTANCE INTOXICATION/

WITHDRAWAL

PSYCHOTIC DISORDER (e.g. SCHIZOPHRENIA, MOOD DISORDER WITH PSYCHOTIC FEATURES)

MANIC or MIXED EPISODE in BIPOLAR DISORDER, SCHIZOAFFECTIVE DISORDER

Other SUBSYANCE INDUCED DISORDER (e.g. SUBSTANCE INDUCED DELIRIUM)

Condizioni associate con la violenza• Stato confusionale acuto• Psicosi organica acuta• Abuso, dipendenza, intossicazione da alcool • Abuso, dipendenza, intossicazione da sostanze• Disturbo antisociale di personalità• Disturbo Bipolare, mania• Disturbo Borderline di personalità• Disturbo delirante• Demenza• Traumi cranici• Ritardo mentale• Schizofrenia

PSYCHOSIS

Mood disorders

Schizophrenia “spectrum” disorders

“organic” mental

disorders

Substance

induced

DeliriumDementia

Amnestic d/o

“Functional”disorders

Differential Diagnosis

Treatment of aggressive behavior, or cure of aggressive brain?

Agitation, aggression and violence are not just behaviors, but correlates to neurobiological alteration of several neurotransmitters.

Hypthesized orbitofrontal cortex involvement in the expression of aggressive behavior

Hypothesized that pathological aggression, as complex behavioral disorder, may in part involve polymorphisms of the dopaminergic system.

Pietrini P et al, AJP 2000

Chen TJ et al, Med Hyp 2005

Correlati biologici dell’aggressività

Goracci et al. Giorn Ital Psicopat 2005; 11:195-206Goracci et al. Giorn Ital Psicopat 2005; 11:195-206

Situazioni Associate alla Violenza

Assenza di vie di fuga Staff non preparato Presenza di oggetti contundenti Carenza di osservazione Carenza di personale

Fattori scatenanti episodi di violenza

Ansia• Rifiuto di una richiesta di ricovero da parte del pz• Mancanza di rispetto (reale o immaginaria)• Paura• Frustrazione• Ospedalizzazione coatta• Rabbia• Perdita del lavoro • Lunga attesa• Rumore • Dolore• Deprivazione di sonno

Possibili Presentazioni delle Urgenze

APERTA: il paziente presenta evidenti alterazioni del comportamento

COPERTA: il paziente può presentare oppure no un’alterazione evidente del comportamento tuttavia ha un’alterazione significativa del pensiero o dell’umore (es: ideazione suicidaria, umore depresso, gravi sintomi ossessivi, ansia acuta)

VALUTAZIONE

Nella situazione di emergenza non è facile: valutare le potenzialità aggressive di un pz calcolare le probabilità di un comportamento

violento

Spesso tale valutazione si fonda su impressioni aspecificheimpressioni aspecifiche o su un giudizio giudizio clinico intuitivoclinico intuitivo

Argomenti

Epidemiologia Cause e fattori scatenanti Trattamento in acuto: principi e linee

guida Trattamento in cronico Il problema della contenzione Aspetti medico-legali

Impact of acute treatment Target of acute treatment Available options of acute treatment Risks of acute treatment

Needs for an Acute Treatment

What should I think about:

Agitazione psicomotoria

Obiettivi del trattamento (1/2):

prevenire che il paziente possa determinare danno a sé o ad altri

limitare comportamenti anomali potenzialmente pericolosi

ridurre l’intensità dei sintomi psicotici ridurre l’intensità dei sintomisintomi comportamentalicomportamentali

determinati dalla crisi psicotica (agitazione, aggressività, sintomi negativi, sintomi affettivi)

Agitazione psicomotoria

Obiettivi del trattamento (2/2):

determinare i fattori che hanno portato all’evento psicotico acuto

determinare il ritorno al funzionamento psicosociale dello stato di benessere

sviluppare alleanza terapeutica col paziente e coi familiari

formulare piani di trattamento a breve e lunga scadenza

mettere in contatto il paziente ed i familiari con le risorse terapeutiche ospedaliere e territoriali

http://guidance.nice.org.uk/CG25http://guidance.nice.org.uk/CG25

Storia remota di violenza: arresti, infrazioni nella guida, coinvolgimento in procedimenti legali, tendenza a punire i figli, o a seviziare gli animali in epoca infantile, problemi costanti con le autorità in epoca adolescenziale

Gravità violenze precedenti: maggior rischio da le azioni violente compiute con mezzi fisici, poi, senza strumenti, fino a comportamenti verso gli oggetti).Gravità violenze precedenti: maggior rischio da le azioni violente compiute con mezzi fisici, poi, senza strumenti, fino a comportamenti verso gli oggetti).

Anamnesi medica e neurologica: danni neurologici, soprattutto del lobo frontale, vasculopatie cerebrali, demenza di Alzheimer o cerebropatia infantile

Abuso di sostanze o di alcool: intossicazione in atto o condizioni di astinenza

Sistemi di supporto (famiglia, amici, gruppo religioso)Sistemi di supporto (famiglia, amici, gruppo religioso)

Comportamento durante il colloquio (crescendo progressivo dell’attività psicomotoria durante il colloquio da aggressività verbale a turpiloquio ad atteggiamenti comportamentali, fino all’atto di violenza).

Aggresive and Violent Patients: Risk Assessment

Porta el al 2007

• Designated area or room for the purpose of reducing arousal and/or agitation.

• Use de-escalation techniques before other interventions. Continue to use verbal de-escalation even if other interventions are necessary.

• One staff member should assume control of a potentially disturbed/violent situation. This staff member should:

– manage others in the environment (for example, removing other service users from the area, getting colleagues to help and creating space) and move towards a safe place

– explain to the service user and others nearby what they intend to do, giving clear, brief, assertive instructions

– ask for facts about the problem and encourage reasoning (attempt to establish a rapport; offer and negotiate realistic options; avoid threats; ask open questions and ask about the reason for the service user’s anger; show concern and attentiveness through non-verbal and verbal responses; listen carefully; do not patronise and do not minimise the service user’s concerns)

– ensure that their own non-verbal communication is non-threatening and not provocative.

• Designated area or room for the purpose of reducing arousal and/or agitation.

• Use de-escalation techniques before other interventions. Continue to use verbal de-escalation even if other interventions are necessary.

• One staff member should assume control of a potentially disturbed/violent situation. This staff member should:

– manage others in the environment (for example, removing other service users from the area, getting colleagues to help and creating space) and move towards a safe place

– explain to the service user and others nearby what they intend to do, giving clear, brief, assertive instructions

– ask for facts about the problem and encourage reasoning (attempt to establish a rapport; offer and negotiate realistic options; avoid threats; ask open questions and ask about the reason for the service user’s anger; show concern and attentiveness through non-verbal and verbal responses; listen carefully; do not patronise and do not minimise the service user’s concerns)

– ensure that their own non-verbal communication is non-threatening and not provocative. http://guidance.nice.org.uk/CG25http://guidance.nice.org.uk/CG25

Approccio al pz agitato

• Ambiente adeguato: evitare spazi ristretti, corridoi frequentati da altri pz

• Allontanare familiari o altri pz agitati• Avere SEMPRE una via di fuga: posizionarsi tra il paziente e

la via d’uscita• Porta aperta o colleghi che osservano la scena • Evitare la presenza a portata di mano o sulla

scrivania/tavolo/ripiano di armi potenziali (biro, siringhe, forbici, vetreria, oggetti contundenti, ombrelli, sedie leggere)

• Evitare di avere addosso oggetti “da vittima”, utilizzabili come appigli o armi (lunghi portachiavi, ciondoli, forbici, cravatte)

Dove incontrare il paziente

• Non ci si deve inoltre avvicinare al paziente con modalità rapide e decise in senso frontale, poiché può essere percepito come un atteggiamento di confronto, di sfida

• Evitare il contatto diretto e prolungato nello sguardo degli occhi del paziente

• Sorridere o ridere può essere interpretato da parte dal paziente in senso aggressivo e dispregiativo

• Avvicinarsi al lato del paziente in posizione latero-frontale porgendo sempre il proprio emicorpo, riducendo così la superficie che può essere oggetto di aggressione

Come avvicinarsi al paziente

Inutile far attendere un pz in ‘escalation’ di aggressività Attenzione al linguaggio non verbale Mai voltare le spalle ad un pz potenzialmente violento, MAI

PERDERE IL CONTROLLO VISIVO Consentire uno spazio fisico maggiore del normale (distanza

consigliata circa 1,5 mt-fino a 4) DIMOSTRARE SICUREZZA Riconoscere quando la violenza è imminente Se c’è una sensazione di ansia è giusto seguire il proprio istinto e

proteggere la propria sicurezza personale Evitare da parte del minacciato qualsiasi manifestazione di perdita di

controllo emotivo e motorio

Atteggiamento

Restare calmi, con atteggiamento tranquillo e accogliente Parlare lentamente, a basso volume, con frasi corte, concetti

semplici e concreti Incoraggiare la verbalizzazione Lasciare tempo al paziente per esprimere e descrivere i

sentimenti Fornire al pz la possibilità di scegliere qualcosa (es luogo del

colloquio) Avvertire che la violenza non sarà tollerata e che sarà

considerato responsabile delle azioni commesse, offrendo aiuto (es sedativi) nel caso in cui non sia in grado di controllarsi

TRASFORMARE LA SITUAZIONE DI EMERGENZA IN UN CONTESTO IN CUI SIA POSSIBILE PARLARE E NON AGIRE

Colloquio

MAI interrompere il pz in modo autoritario e minaccioso utilizzando la mano, il dito puntato, alzando il volume della voce, avvicinandosi sino a sfiorarlo fisicamente

MAI esprimersi in modo provocatorio, emettere giudizi, fornire interpretazioni

MAI formulare promesse che poi non possono essere mantenute (evitare il ricovero, non somministrargli farmaci o di rimandarlo a casa nell’immediatezza)

Colloquio: cosa non fare

Deviare l’aggressività da una persona ad un problema più generale (“Non credo che lei voglia aggredire un semplice infermiere, ho avuto l’impressione che il problema di cui parlava fosse più importante”).

Può essere tranquillizzato da una persona (il garante) di cui ha fiducia e la cui presenza serve a diluire la montata di ansia e di aggressività (familiari, medico)

Familiarizzare col paziente (offrire una sigaretta, prepararsi un caffè, dividere e consumare del cibo, trovare interessi che uniscono, comunanze di gusti, aver vissuto uguali esperienze)

Essere individualizzati può permettere al paziente di provare quell’empatia che può essere un freno inibitorio

Pz minaccioso: qualche suggerimento

SAPERE QUANDO INTERROMPERE IL COLLOQUIO

Quando il trattamento farmacologico è necessario

Quando il TSO è necessario, se qualsiasi altro intervento è impossibile

E’ FONDAMENTALE…

Aggressive and Violent Patients: Acute intervention goals

Come i pazienti vedono l’intervento farmacologico..

Si rilassi! sono solo 20mg

• Oral medication should be offered before parenteral medication, oral and intramuscular medications should be prescribed separately and the abbreviation of o/i/m should not be used. D

• The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency has warned against the use of risperidone or olanzapine in the treatment of behavioural symptoms of dementia, due to increased risk of stroke and death. B

• Sufficient time should be allowed for clinical response between oral doses for rapid tranquillisation. B

• Oral medication should be offered before parenteral medication, oral and intramuscular medications should be prescribed separately and the abbreviation of o/i/m should not be used. D

• The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency has warned against the use of risperidone or olanzapine in the treatment of behavioural symptoms of dementia, due to increased risk of stroke and death. B

• Sufficient time should be allowed for clinical response between oral doses for rapid tranquillisation. B

• If parenteral treatment proves necessary, the intramuscular route (i/m) is preferred over intravenous (i/v) from a safety point of view

• Sufficient time should be allowed for clinical response between intramuscular (i/m) doses of medications for rapid tranquillisation. B

• The use of two drugs of the same class for the purpose of rapid tranquillisation should not occur. D

• If parenteral treatment proves necessary, the intramuscular route (i/m) is preferred over intravenous (i/v) from a safety point of view

• Sufficient time should be allowed for clinical response between intramuscular (i/m) doses of medications for rapid tranquillisation. B

• The use of two drugs of the same class for the purpose of rapid tranquillisation should not occur. D

• If immediate tranquillisation is essential then intravenous administration may be necessary. If it is used, staff should be appropriately trained to recognise symptoms of respiratory depression, dystonia or cardiovascular compromise (such as palpitations, significant changes in blood pressure, or collapse). D

• In very exceptional circumstances, which should be specified and recorded, i/m haloperidol in combination with i/m promethazine, or i/m midazolam alone may be considered as an alternative to intravenous administration of benzodiazepines or haloperidol.

• If immediate tranquillisation is essential then intravenous administration may be necessary. If it is used, staff should be appropriately trained to recognise symptoms of respiratory depression, dystonia or cardiovascular compromise (such as palpitations, significant changes in blood pressure, or collapse). D

• In very exceptional circumstances, which should be specified and recorded, i/m haloperidol in combination with i/m promethazine, or i/m midazolam alone may be considered as an alternative to intravenous administration of benzodiazepines or haloperidol.

Remedial measures in rapid tranquillisation

Problem Remedial measures

Acute dystonia (including oculogyric crisis)

Give procyclidineprocyclidine 5-10 mg IM or IV or benzatropinebenzatropine 1-2 mg IM.

Reduced respiratory rate (<10/min) or SaO2 (<90%)

Give oxygen, raise legs, ensure pts is not lying face down. Give flumazenilflumazenil if BDZ-induced respiratory depression suspected. If induced by any other sedative agent: transfer to a medical transfer to a medical bed and ventilate mechanicallybed and ventilate mechanically.

Irregular or slow pulse (<50/min)

Refer to a specialist medical care immediately

Fall in blood pressure (>30 mmHg orthostatic drop or <50 mmHg diastolic)

Have patient lie flatHave patient lie flat, tilt bed towards head. Monitor closely.

Increased temperature Withhold antipsychoticsWithhold antipsychotics: (risk of NMS and perhaps arrhytmia). Check creatinine kinase urgently.

Acuphase has no place in rapid tranquillisation: its action is not rapid.

It should be used only after an acutely psychotic patient has required repeated injections of short-acting antipsychotic drugs such as haloperidol or olanzapine, or sedative drugs such as lorazepam.

Acuphase should be given only when enough time has elapsed to assess the full response to previously injected drugs: allow 15 min after IV injections; 60 min after IM.

Acuphase should never be administered: in an attempt to “hasten” the antipsychotic effect of other antipsychotic therapy for rapid tranquillisation (onset of action is too slow) at the same time as other parental antipsychotics or BDZ (may led to oversedation which is

difficuly to reverse) as a “test dose” for zuclopenthixol decanoate depot to a patient who is physically resistant (risk of intravasation and oil embolus).

Acuphase should never be used for, or in, the following: patients who accept oral medication patients who are neuroleptic naïve patients who are sensitive to EPSE patients who are unconscious patients who are pregnant patients with hepatic or renal impairment patients with cardiac disease

Guidelines for the use of Clopixol Acuphase (zuclopenthixol acetate)

Rapid tranquilization: the American expert consensusTHE EXPERT CONSENSUS PANEL FOR BEHAVIORAL EMERGENCIES 2005

Allen et al 2005

CONDITION PREFERRED OPTIONS (FIRST LINE)

ALTERNATE OPTIONS

•No data available

•No specific treatments

•Specific benefits (intoxication)

BDZs Atypical antipsychotic (SGA) or haloperidol but no single SGA emerges as a nonspecific replacement for haloperidol

• Acute psychosis, violent and incontrollable patients

Haloperidol (ECG?) + BDZs Haloperidol alone, when patients medically compromised

• Agitazion in schizophrenia or mania(oral treatment)

Oral Haloperidol alone or + BDZs Oral Risperidone alone or + BDZsOral Olanzapine alone or + BDZsDivalproex + risperidone or olanzapine or haloperidol

Oral ziprasidoneQuetiapinePerphenazineDroperidolChlorpromazine

• Agitazion in schizophrenia or mania(i.m treatment)

I.M. haloperidol or ziprasione +BDZI.M. olanzapineI.M. ziprasidone

I.M. BNZsI.M. Haloperidol I.M. PerphenazineI.M. DroperidolI.M Chlorpromazine

American expert consensusOpzione migliore Opzione alternativa

Migliore scelta per diminuire lo stato di agitazione

Droperidolo (non in commercio in Italia)LorazepamAloperidolo

Antipsicotici atipici

Farmaci con più alto profilo sedativo

LorazepamDroperidolo (non in commercio in Italia)

Aloperidolo Antipsicotici atipici

Più rapida efficacia Somministrazione endovenosa o intramuscolare di midazolam, lorazepam, aloperidolo, droperidolo

Somministrazione intramuscolare di clorpromazina, tioxanteni, loxapina, diazepamSomminitrazione per os di antipsicotici a dispersione orale o di antipsicotici in formulazione liquida

Emergency treatment in state of agitation or violence

oral single dose and maximum daily dose

compoundMean recommended

single dose (mg)

Maximum daily dose

Lorazepam 1 – 2.5 7.5

Diazepam 10 60

Levomepromazine 50 – 100 200

Haloperidol 5 – 10 40 – 60 (??)

Risperidone 2 12

Olanzapine 10 40

Benkert und Hippius 2005

parenteral single dose and maximum daily dose

compoundMean

recommended

single dose (mg)

Maximum daily dose

Lorazepam (i.m. or i.v.) 2 – 4 7.5

Diazepam (i.m. or i.v.) 5 – 10 60

Haloperidol (i.m. or i.v.) 5 – 10 40 – 60

Levomepromazine (i.m. only) 25 – 50 200

Olanzapine (i.m. only) 10 20

Ziprasidone (i.m. only) 10 – 20 40

Benkert und Hippius 2005

Emergency treatment in state of agitation or violence

Antipsicotici Non > 1000 mg clorpromazina equivalenti

Antipsicotici

La scelta del farmaco antipsicotico è guidata da:

Elementi anamnestici: Es: a quale trattamento il paziente ha risposto in

passato ? Quali effetti collaterali ha avuto ? Ci sono importanti malattie concomitanti (epilessia per esempio) ?

Elementi di laboratorio: Es: disionemie, ECG …

Antipsicotici

È’ importante:

Utilizzare la minima dose efficace Evitare le politerapie con l’eccezione del trattamento AP +

BDZ Evitare le somministrazioni a dosi superiori a quelle

consigliate Dosi basse in caso di:

Verosimili alterazioni farmacocinentiche (es: paziente con ipofunzionalità organi emuntori, pz anziano …)

Versomili alterazioni farmacodinamiche (malattie concomitanti, stato di disidratazione)

Possibili interazioni farmacologiche (attenzione se il paziente fa delle politerapie)

Farmaci antipsicotici

Dose raccomandata giornaliera (mg/die) (tratto da [Lehman, 2004])

Clorpromazina equivalenti (mg/die) (dose in mg con stessa potenza di 100 mg di clorpromazina)

Equivalenti a 1000 mg si Clorpromazina (mg/die)

Emivita (ore)

Antipsicotici di prima generazioneAntipsicotici di prima generazioneFenotiazine

Clorpromazina 300 – 1000 100 1000 6

Flufenazina 5 – 20 2 20 33

Mesoridazina 150 – 400 50 500 36

Perfenazina 16 – 64 10 100 10

Tioridazina 300 – 800 100 1000 24

Trifluoroperazina 15 – 50 5 50 24

Butirrofenoni

Aloperidolo 5 – 20 2 20 21

Loxapine 30 – 100 10 100 4

Molandone 30 – 100 10 100 24

Antipsicotici di seconda generazioneAntipsicotici di seconda generazioneAripiprazole 10 – 30 - - 75

Clozapina 150 – 600 50* 500* 12

Olanzapina 10 – 30 2,5* 25* 33

Quetiapina 300 – 800 100* 1000* 6

Risperidone 2 – 8 1,1* 11* 24

Ziprasidone 120 – 200 - - 7

> 1000 mg equivalenti

In caso di superamento delle dosi consigliate è necessario:

Eseguire un ECG prima delle somministrazioni di alte dosi di farmaco

Ripetere l’ECG periodicamente

Aumentare lentamente le dosi

Attenzione alle interazioni farmacologiche

Regolari EO che includano i parametri cardiaci e del funzionamento del SNC

Antipsicotici

Promazina (talofen)

Nel trattamento adiuvante a breve termine dell’agitazione psicomotoria:

100 – 200 mg 4 volte al giorno (20 – 50 nell’anziano)

1 fl talofen 2ml = 50 mg

Antipsicotici

Levomepromazina (Nozinan)

12.5 – 50 mg ogni sei ore in caso di grave agitazione.

Antipsicotici

Clotiapina (entumin)

100 – 120 mg/die per via im

Max 360 mg/die

I fl entumin 4 ml = 40 mg

Mortalità iatrogena

Sindrome maligna da neurolettici

Tossicità cardiaca

Mortalità iatrogena?

A 43-year-old physician entered the emergency department, having driven himself to the hospital. He reported to the triage nurse that he had taken 100 lithium tablets and 40 imipramine tablets within the last 15 minutes. He also gave her the name of his treating psychiatrist. Because the patient was so coherent, and perhaps because he identified himself as a physician, standard triage protocols were ignored. The patient's vital signs were not recorded, and the nurse reported the information she had obtained to the emergency physician. The emergency physician also overlooked normal protocols, and proceeded to call the patient's psychiatrist. While he was on the telephone awaiting a response, the patient collapsed and was resuscitated only after strenuous efforts by the emergency department staff.

Mortalità iatrogena? A 39-year-old patient was brought to the emergency department stating that

she was the “bionic woman.” She did not further clarify that description, but said that her primary concern was her difficulty unlocking the door when she arrived at work that morning. She thought that she should be evaluated by a doctor.

Her vital signs were reported as within normal limits, including a temperature of 35°C, blood pressure of 100/40 mm Hg, and a respiratory rate of 15 per minute. Because she looked somewhat disheveled and seemed to be an unreliable historian, the decision was made to hospitalize her on the psychiatric unit of the general hospital, where she received her first physical examination. She was noted to have sparse body hair (she had been wearing a wig), her vital signs were as reported, and she had distinctly hypoactive reflexes. She also had a 14-inch well-healed horizontal scar at the base of her neck, which she said was a result of a thyroidectomy some 20 years earlier. Laboratory studies confirmed that she had virtually no endogenous thyroid hormone. Thyroid replacement led to complete recovery.

Sindrome maligna da neurolettici

Insorge dopo pochi giorni dall’inizio del trattamento con neurolettici

Raggiunge l’acme in poche ore e può durare da 5 a 10 giorni

Può portare a morte il paziente

Si calcola che abbia un’incidenza dello 0.5 %

Soggetti a rischio sono maschi giovani, non schizofrenici, con danni cerebrali, alcolisti, tossicodipendenti.

Condizioni generali scadute sono un fattore di rischio.

Marcata rigidità muscolare

Iperpiressia

Alterazione dello stato di coscienza

Tachicardia, labilità della PAO

Incontinenza urinaria, scialorrea, dispena, discinesia

Elevati livelli di CPK (range normale 1-250 U/L, possono arrivare a 10.000 o più)

Leucocitosi (> 10.000 / mm3)

Alterata funzionalità epatica ( vedi prossima)

Rabdomiolisi (> 55 ng/ml)

Esami funzionalità epatica

Parametro Valori di riferimento

Proteinemia 6,5-7,5 g/100mLAlbuminemia 3,5-4,5 g/100mL

bilirubina totale massimo 1,2 mg/100mL

GOT / AST 10-50 U/L

GPT / ALT 10-40 U/L

GAMMA GT 7-33 U/L

ALP 80-260 U/L

TRATTAMENTO Sospensione del NL

Monitoraggio condizioni vitali (PAO, respirazione)

Idratazione e bilancio idrolitico

FARMACI

DANTROLENE inibisce la liberazione di Ca ++ (DANTRIUM 400 mg/die)

AMANTADINA dopaminoagonista (MANTADAN 200 – 300 mg/die)

BROMOCRIPTINA dopaminoagonista (PARLODEL 5mg/4h)

Tossicità cardiaca

Evento abbastanza frequentemente associato all’uso in cronico dei farmaci antipsicoici Miocarditi Miocardiopatie Patologie cardiache associate ad aumento di

peso ed ipertrigliceridemia / ipercolesterolemia Alterazioni della conduzione elettrica

Le alterazioni più temibili in acuto sono le alterazioni della conduzione miocardica

L’allungamento del tratto QTc è elemento a rischio di aritmia ma non è associato ad aritmia in modo assoluto

Altri elementi elettrocardiografici ad alto rischio di aritmie sono gli “early after depolarization” ed il fenomeno della dispersione del QT

L’allungamento del QTc va pertanto considerato insieme a tutti gli altri fattori di rischio che sono di diversa natura e vengono distinti in controllabili e non controllabili

Fattori di rischio per aritmie

Fattori di rischio controllabili

Malattia coronaricaAttacco cardiacoDiabete Elevati livelli di colesterolo; elevata pressione arteriosaFumo di sigarettaAbuso di alcol o di drogheElevato BMIStile di vita sedentario. Eventi stressantiInterventi chirurgici cardiaciAlterazioni elettroliticheTrattamenti farmacologici

Fattori di rischio non controllabili

Fattori geneticiStoria familiare di patologie cardiachePatologie cardiache congeniteEtà avanzataGenere

Meccanismi molecolari

Gli antipsicotici possono alterare il ritmo di polarizzazione e ripolarizzazinoe dei miociti legandosi ai canali ionici delle membrane cellulari

Studi in vitro hanno dimostrato che l’allungamento del QT (uno degli indici più sensibili per il rischio di eventi aritmici) è direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco e alla forza di legame molecolare tra il farmaco e i canali ionici

Piccole variazioni all’ECG

Antipsicotico

Funzione del canale ionico inibita dal legame con il farmaco

Antipsicotici a basse dosi

Ampie variazioni all’ECG

Antipsicotici ad alte dosi

Antipsicotico

Funzione del canale ionico inibita dal legame con il farmaco

Cosa accade all’ECG?

< 450ms M < 460ms F < 450ms M < 460ms F

NORMAL ECG

QTc = QT/ √RR

ECG normale: la fasi di depolarizzazione sono determinate dall’azione orchestrata dei diversi canali ionici

Quando la funzione dei canali ionici è inibita, l’onda di depolarizzazione cambia

La forma dell’onda di depolarizzazione cambia in modo specifico a seconda di quale canale è implicato dall’azione del farmaco. L’allungamento dell’onda è il fenomeno più frequente.

Quando l’onda di depolarizzazione si allunga, si allunga anche il QT all’ECG

L’allungamento del QT è un fattore di rischio per eventi aritmici. Un modo migliore per indicarlo è “QTc” (QT corretto per la frequenza cardiaca)

Torsade de pointes

Fibrillazione ventricolare

Ritorno al normale ritmo sinusale

QTc=500 – 520 ms QTc=500 – 520 ms

Dalle molecole alla clinica

L’allungamento del QTc non è un fattore predittivo certo di aritmia

L’allungamento del QT può essere considerato un fattore di rischio per eventi aritmici

Altre variabili sono implicate e sono altrettanto iportanti

Pharmacovigilance Working Party Public Assessment Report on Neuroleptics and Cardiac safety: GUIDELINES

Caution in patients with cardiovascular disease or family history of QT prolongation

Baseline ECG prior to treatment (Not in all Guidelines!)

During therapy, the need for ECG monitoring should be assessed on an individual patient basis

Whilst on therapy, reduce dose if QT is prolonged and discontinue if QTc is >500ms

Periodic electrolyte monitoring recommended

Avoid concomitant neuroleptics

RISK FACTORS CONTRIBUTING TO QTC INTERVAL PROLUNGATION

Risk Level Agent

Highest Risk:-ECG required or strongly recommended;

• Thioridazine;• Mesoridazine;• Droperidol;• Pimozide;• Haloperidol in large doses;

Mild to Moderate Risk: when prescribed alone or with a metabolic inhibitor

• Quetiapine;• Ziprasidone;• Chlorpromazine;

Little or no risk when prescribed alone or with a metabolic inhibitor;

• Haloperidol (oral)• Olanzapine;• Risperidone;• Clozapine;• Aripiprazole;

Antipsicotici: Warning

AIFA: 28 febbraio 2007

I farmaci antipsicotici: Aloperidolo, Amisulpride, Bromperidolo, Clorpromazina, Clotiapina, Clozapina, Dixirazina, Droperidolo Flufenazina, Levomepromazina, Levosulpiride, Perfenazina, Periciazina, Pimozide, Proclorperazina, Promazina, Quetiapina, Risperidone, Sulpiride, Tiapride, Trifluoperazina, Veralipride, Zuclopentixolo sono a rischio di allungamento del QT e di precipitazione di eventi aritmici

Punti principali

Tutti i farmaci antipsicotici possono modificare il tratto QT. Nel soggetto sano, in genere, questa alterazione non è tale da determinare conseguenze gravi.

Soggetti anziani di sesso femminile sono tendenzialmente più a rischio, specie quando vengono utilizzati alti dosaggi.

[Tay, 2007; Lin, 2004]

Antipsicotici tipici

Tioridazina (Melleril) (300-800 mg/die; t1/2=20h)-Fenotiazina-Black box da parte della FDA nel 2001-Ritirata dal commercio in tutto il mondo nel giugno 2005-Provoca un allungamento consistente del QT

50 mg 23 ms; 300mg 35.6 ms

Tioridazina (Melleril) (300-800 mg/die; t1/2=20h)-Fenotiazina-Black box da parte della FDA nel 2001-Ritirata dal commercio in tutto il mondo nel giugno 2005-Provoca un allungamento consistente del QT

50 mg 23 ms; 300mg 35.6 ms

Aloperidolo (Haldol, Serenase)

- Alte dosi di somministrazione, soprattutto IV sono associate a forti aumenti del tratto QT e possibilità di Tdp ed exitus

- 70 mg in 2.5h +43ms (35fiale da 2mg / 14fiale da 5mg)- 35 mg in 1.8h +204ms (17.2 fiale da 2 mg / 7 fiale da 5

mg)- Cut off: 35mg / 24h; 15mg 4.7ms – 8.9ms- Usualmente non c’è alterazione del tratto QT quando

l’aloperidolo è somministrato per os

Antipsicotici tipici

Antipsicotici atipici Clozapina (150-600mg/day; t1/2=12h)

- Scarsi effetti sul QT, anche se un allungamento dose – dipendente è stato rilevato

Risperidone (2-8 mg/day; t1/2=24h)- 4-12 mg +2ms- 16mg +11.6ms- Non > rischio di allungamento del QTc quando utilizzato insieme alla clozapina, ma nemmeno

risultati terapeutici migliori

Olanzapina (10-30 mg/day; t1/2=33h)- Inizia ad avere effetti sul QT a dosi maggiori di 15 mg/die- 20 mg +6.8ms - +15ms

[Merrill, 2005; Haddad, 2007]

[Anil Yagcioglu, 2005]

Quetiapina (300-800 mg/day; t1/2=6)- 750 mg +19.7ms (open study)- Studi casi controllo hanno riportato assenza di effetto sul QT

Aripiprazolo (10-30 mg/day; t1/2=75h)- Il suo uso non è stato associato ancora ad alterazione del QT

Antipsicotici atipici

Acute management of psychosis

COCKTAIL APPROACH Two or more medications given at about the same time. Used by approximatively 55% medical directors Caution!

CHASER APPROACH One medication given in repeated doses if necessary

and followed later by a second medication. Used by approximatively 15% medical directors

An “universal” drug for the acute phase does not exist The agitation requires clinical experience for

establishing hierachic targets of intervention:

Sedation Stabilization Aggressive/dysphoria reduction Psychotic symptoms reduction

Agent selection in acute phase of treatment critical to long-term compliance and wellness of patient.

Try to make procedures flexible and simple as possible;

Try to use a monotherapy, avoiding if possible to use several

medications;

A combination of an antipsychotic and benzodiazepine may be an

effective treatment in patients for whom monotherapy will be

insufficient

Behavioral, psychological, and pharmacological interventions

should be use simultaneously for the treatment of acute psychotic

patient

Guidelines: Pros and Cons

E’ successo che fare?POSSIBILI REAZIONI

La prima reazione è la rabbia per non essere stati protetti dalla struttura, dai medici, dai colleghi e il desiderio di rappresaglia

Ansia Diniego Sentirsi turbato Autocolpevolizzarsi Paura di occuparsi di pazienti gravi Irritabilità Rabbia Cefalea Depressione

Scarsa soddisfazione nel lavoro

Scarsa concentrazione

Insicurezza

Cambiamento di lavoro

Rifiuto di identificarsi con i pazienti

Sessioni di ‘debriefing’ di tutta l’equipe immediatamente dopo l’episodio sono utili per tutti

Ricavare una descrizione precisa di cosa è successo Valutare i sentimenti di rabbia e impotenza che

possono emergere Discussione su come prevenire il ripetersi

dell’episodio Le vittime di episodi di violenza sono a rischio di

sviluppare un Disturbo Post Traumatico da Stress!

E’ successo che fare?

Argomenti

Spettro d’azione degli antipsicotici

Schizofrenia Psicosi Depressione con manifestazioni psicotiche Mania Alcuni disturbi di personalità (es.

Borderline) Demenza

Antipsicotici

Tipici o prima generazione (clorpromazina, aloperidolo …)

Atipici o seconda generazione (risperidone, olanzapina, clozapina …)

Antipsicotici Tipici fenotiazine:

– clorpromazina (alifatica)– tioridazina (piperidina)

butirrofenoni:– aloperidolo– droperidolo (non in commercio in Italia)

tioxanteni:– flupentixolo– clopentixolo

benzamidi:– sulpiride

Azioni degli Antipsicotici Tipici

Blocco recettori dopaminergici nel sistema mesolimbico

Effetti collaterali mediati dal blocco dei recettori nigrostriatali

Proprietà anti-emetiche dovute all’antagonismo DA

Notevoli effetti collaterali acuti e cronici

Antipsicotici Atipici

Clozapina (Leponex)Risperidone (Risperdal)Olanzapina (Zyprexa)Quetiapina (Seroquel)Aripiprazolo (Abilify)Ziprasidone (Geodon)

Maggiormente usati in quanto più tollerati e più efficaci in certi aspetti (es. Sintomi negativi)

Risposta alla terapia antipsicotica Primi giorni di trattamento: effetto calmante e riduzione dell’eccitabilità

La risposta vera e propria è variabile, di solito: inizio di risposta terapeutica dopo una settimana di terapia una piena risposta terapeutica durante le prime 6 settimane

Una dose terapeutica per un adeguato periodo di tempo (per esempio aloperidolo 10 mg/die per sei settimane) produce : una buona risposta 1/3 dei pazienti una risposta parziale 1/3 terzo una minima o nessuna risposta in 1/3 pazienti

Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664

Grado di sedazione e potenza antipsicotica

I vecchi, tradizionali, farmaci si differenziano usualmente per il grado di sedazione che inducono la clorpromazina è il più sedativo la trifluoperazina il meno sedativo

L’opposto si verifica per la potenza antipsicotica i farmaci più sedativi sono meno potenti dei non sedativi

Composti ad alta potenzaComposti ad alta potenza: trattamento degli adulti con disturbi psicotici acuti

Composti a bassa potenza: quanto l’agitazione è prominente o laddove sono desiderati effetti sedativi

Risposta alla terapia antipsicotica

Clinical Efficacy and Dopamine D2 Blockade

Seeman P, Synapse 1987:1:133

Average Clinical Dose (mg/d)

1 10 100 1000

Spiroperidol

Benperidol

Trifluperidol Pimozide

Fluphenazine Droperidol

Haloperidol Thiothixene

Moperone

Molindone

Prochlorperazine

Thioridazine

Clozapine ChlorpromazineTrazodone

Promazine

Trifluperazine

Dopamine Receptor Subtypes

D1 Family D1 and D5 receptors Poor correlation with

antipsychotic activity D1 family may modulate

effects of D2 family

D2 Family D2, D3, D4 receptors High correlation with

antipsychotic activity D4 is prominent in limbic

structures, but absent from extrapyramidal pathways

Atypical antipsychotics have high D4 affinity

Dopamine Hypothesis

Subcortical Dopamine Excess

D2 Hyperstimulation

Positive Symptoms

Prefrontal Dopamine Deficit

D1 & D2 Hypostimulation

Cognitive & Negative Symptoms

Dopamine and Antipsychotics

65% D2 receptor occupancy is required for efficacy

80% D2 receptor occupancy is correlated with EPS

Shorter time of D2 receptor occupancy is correlated with lower EPS

Second-Generation Antipsychotics:Clozapine

Efficacy Reduction of positive and

negative symptoms Improvements for patients

considered treatment-refractory

Side Effects Low EPS, TD Risk of agranulocytosis Risk of significant orthostatic

hypotension Risk of respiratory/cardiac arrest Moderate-to-high weight gain Potential for seizures Anticholinergic adverse effects

1980- 1990s

Introduction of Clozapine–The First “Atypical Antipsychotic ”

Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.

Second-Generation Antipsychotics:D2/5-HT2A Antagonism

Efficacy

Reduction of positive and negative symptoms

Some improvement of cognition

Broad range of efficacy (eg, dementia and mania)

Side Effects

Low rates of EPS, TD

Few anticholinergic effects

Emergence of drug-specific adverse effects (eg, pronounced weight gain, diabetes, QTc prolongation)

Introduction of risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidoneIntroduction of risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone

1990s- 2001

Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.

Limitations of Current Second-Generation Antipsychotics

Gaps in efficacy remain

Cognitive function

Negative symptoms

Depressive symptoms

Incomplete response

Relapse

Better tolerated than first-generation antipsychotics,but limited by drug-specific side effects

Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.

Need for new agents

Intrinsic Activity at D2 ReceptorsIntrinsic Activity Describes the Ability

of a Compound to Stimulate Receptors

D2 receptor

Full receptor activity

Full agonist (dopamine)

Partial agonist (aripiprazole)Partial receptor activity

No receptor activityAntagonist (haloperidol, etc)

Tamminga. J Neural Transm. 2002;109:411.

Pharmacological Properties “Atypical” antipsychotics: different receptor

binding profiles but they all tend to be less potent at D2 receptors than chlorpromazine or

halperidol more potent at 5HT2 and D4 receptors

Aripiprazole is a partial agonist at DA2 and 5HT1a receptors, claimed to represent a “new generation” of antipsychotics

Pharmacological Properties

Blocking D2 receptors alleviates positive symptoms of schizophrenia

(tension, hostility, hyperactivity, combativeness, hallucinations, delusions, insomnia, and anorexia)

Blocking D4 and 5HT2 receptors may alleviate negative symptoms (apathy,

withdrawal, unresponsiveness).

Profilo di Binding Recettoriale degli Antipsicotici

Olanzapina Risperidone Quetiapina Clozapina AloperidoloRecettore (Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel) (Leponex) (Serenase)

D1 31 430 455 85 210

D2 11 4 160 126 0.7D3 49 10 340 473 2

D4 27 9 1600 35 3

5-HT1A >10,000 210 2800 875 1100

5-HT2A 4 0.5 295 16 45

5-HT2c 23 25 1500 16 >10,000

1 19 0.7 7 7 6

H1 7 20 11 6 440

M1 1.9 >10,000 120 1.9 >1500

CL O ZA PINAO L A NZ A PI NA A L O P E RI D OLO RIS P E RI D O N E

S E R TIN D O LO QUETIAPINA ZIP R A SI D O NE

Mu s c5 H T 2 C

5H T 2AD4

Ach DA

A livello corticale e subcorticale esiste un bilanciamento tra le concentrazioni di acetilcolina (Ach) e dopamina (DA)

Neurone dopaminergico

Neurone Ach

Neurone motorio

La dopamina INIBISCE l’attività colinergica

La via nigrostriatale

Se la dopamina è bloccata l’acetilcolina diventa IPERATTIVA inducendo quindi disordini motori

Neurone dopaminergico

Neurone Ach

Neurone motorio

Antipsicotico tipico

Recettori D2

La via nigrostriatale

Pharmacological PropertiesCNS effects Cortex: little known

EEG changes antipsychotic effects

Limbic system: antipsychotic effects Combine with cortical effects to produce psychomotor

slowing and affective indifference (emotional quieting and sedation).

Basal ganglia: antidopaminergic action appears to be responsible for

Parkinson-like extrapyramidal effects.

CNS effects (cont.) Hypothalamus:

increased prolactin secretion; temperature regulations

Medullary chemoreceptor trigger zone (CTZ) antiemetic action DMV – increased eating

Peripheral effects Autonomic nervous system

peripheral cholinergic block, -adrenergic block

Endocrine alterations in the secretion of many hormones

Cardiovascular system direct depressant effect on heart direct vasodilation plus indirect effects due to ANS

effects

Drug interactions – potentiate the effects of opioids, barbiturates, and ethanol

Therapeutic uses: Psychoses All agents improve positive symptoms.

Atypicals also improve negative symptoms. CATIE Trial (NEJM 9/22/05) suggests atypicals may not be much better than less expensive typicals, just different.

Relationship between Medication Dose and Relapse

200 mg 50 mg 25 mg IntermittentDosing

% of Patients Relapsed

Dose Every 4 Weeks

1 Year of Haloperidol Decanoate Treatment

Davis JM, et al., J Clin Psychiatry 1993;54(Suppl):24

Therapeutic Principles5 principles when using antipsychotic drugs:

1. The targeted symptoms should be defined.

2. An antipsychotic that has worked for the patient in the past should be used again, otherwise the antipsychotic is usually chosen based on the adverse effect profile.

3. If the trial (4-6 weeks) is unsuccessful a different antipsychotic drug can be used. If a severe negative initial reaction occurs, the antipsychotic drug can be switched in fewer than 4 weeks.

Therapeutic Principles cont.

4. The administering of more than one antipsychotic drug at a time occurs rarely, if ever; however, combining an antipsychotic with other drugs may occur especially in treatment-resistant patients.

5. The dosage of the medication should be kept at the lowest possible effective amount for the patient.

Initial Workup

Because antipsychotic drugs are remarkably safe, they can be administered (excepting clozapine) in an emergency without a physical or laboratory examination.

A complete blood count with white blood cell indexes, liver function tests, and an electrocardiogram

Dose dei farmaci antipsicotici

Non c’è evidenza che alte dosi conducano a una più rapida risposta o ad una maggiore efficacia nella maggior parte dei pazienti

Possono condurre invece ad una alta incidenza di effetti collaterali e potrebbero essere associati ad una morte cardiaca improvvisa

Definition of the ‘optimal’ haloperidol dose for acute

psychosis treatmentIna Giegling(a), Antonio Drago(b), Annette M. Hartmann(a), Hans-Jürgen Möller(a), Dan

Rujescu(a), Alessandro Serretti(b)a) Department of Psychiatry, Ludwig Maximilians University, Munich, Germany

b) Institute of Psychiatry, University of Bologna, Italy

Major Contraindications1. A history of serious allergic response

2. Possibility the patient has ingested something that would interact with the antipsychotic medication to cause CNS depression or anticholinergic delirium

3. Presence of a severe cardiac abnormality

4. High risk of seizures from an organic or idiopathic causes

5. Presence of narrow-angle glaucoma if antipsychotic to be used has significant cholinergic activity.

Agents Used in Treatment of Psychoses

Drug Advantages Disadvantages

Chlorpromazine Generic, inexpensive Many adverse effects, especially autonomic

Clotiapine Clozapine ‘like’ profile, sedative, inexpensive

EPS, sedation

Fluphenazine Depot form also available (enanthate, decanoate)

Increased tardive dyskinesia

Perphenazine generic, inexpensive moderate risk of EPS, sedation

Haloperidol Parenteral form also available; generic

Severe extrapyramidal syndrome

Clozapine May benefit treatment-

resistant patients; little

extrapyramidal toxicity

May cause

agranulocytosis in up

to 2% of patients;

weight gain,

hyperglycemia,

diabetes, dyslipidemia

Risperidone Broad efficacy; little or

no extrapyramidal

system dysfunction at

low doses

May cause

extrapyramidal

syndrome or

hypotension with

higher doses; weight

gain, hyperglycemia,

diabetes, dyslipidemia

Olanzapine Effective against negative as well as positive symptoms; little or no extrapyramidal system dysfunction

Weight gain, hyperglycemia, diabetes, dyslipidemia

Quetiapine Little or no extrapyramidal system dysfunction

Weight gain, hyperglycemia, diabetes, dyslipidemia; cataracts (?)

Ziprasidone less weight gain than other atypicals

prolongs Q-T interval; somnolence, some EPS

Aripiprazole little or no EPS, less weight gain, or Q-T changes

Akathesia, insomnia, anxiety, activation. Caution in patients with epilepsy or Alzheimer’s

Immediate versus gradual suspension of previous treatments during switch to aripiprazole: results of a randomized,

open label study

Chi-Un Pae, Alessandro Serretti, Alberto Chiesa, Laura Mandelli,

Hyunkook Lim, Changuk Lee, Chul Lee, Jungjin Kim, Diana De Ronchi, Inho Paik

La durata convenzionale di un trattamento per un primo episodio di schizofrenia è da uno a due anni dopo la completa remissione dei sintomi

Per episodi ripetuti di psicosi, è raccomandato proseguire il trattamento per almeno 5 anni ed in alcuni casi per tutta la vita

Treatment of Refractory Illness In the acute state, nearly all patients

eventually respond to repeated doses of an antipsychotic drug. If they do not an organic lesion should be considered.

Noncompliance and insufficient time for the trial are often reasons for a failed drug trial.

The dosage should not be increased and the antipsychotic medication should not be changed during the first 2 weeks of treatment.

Treatment of Refractory Illness cont.

If there is no change in the patient after 2 weeks, the reasons for drug failure should be considered.

Plasma levels of antipsychotic drugs provide only a gross measure of compliance, absorption, and metabolism.

Neurological adverse effects are often a reason for noncompliance, so the atypical agents with more favorable adverse effects may yield improved compliance.

Treatment of Refractory Illness cont. dose inducente EPS dose

terapeutica (mg/die) (mg/die)

Aloperidolo 5 - 20 5 - 20Risperidone 5 - 20 4 - 12Olanzapina 24 - 96 5 - 20Sertindolo 100 - 400 12 - 24Quetiapina 800 - 3200 300 - 750Clozapina > 5000 150 - 900

Antipsychotic Augmentation Strategies

Augmentation strategies have generally shown modest results

No one strategy is generally accepted Mood stabilizers Benzodiazepines Antidepressants Antipsychotic combinations ECT

Other Drugs

Combination therapy using an antipsychotic drug with an adjuvant drug may be tried if trials with one antipsychotic drug are unsuccessful.

The adjuvant drugs with the best data are lithium, two anticonvulsants (carbamazepine and valproate), and the benzodiazepines.

Lithium

It further reduces psychotic symptoms in up to 50 percent of patients.

It is typically taken with antipsychotic medication the patient is already taking, but it may be an alternative for patients who can’t take any of the antipsychotic medication.

It also helps schizophrenia patients with mood swings.

Anticonvulsants

Carbamazepine or valproate is usually used with lithium or an antipsychotic.

They reduce episodes of violence but have not been shown to reduce psychotic symptoms on their own.

They affect blood levels because of effect on hepatic enzymes.

Effetti Collaterali

Sedazione, Compromissione cognitiva, Sonnolenza, Nervosismo

Secchezza fauci, Ritenzione urinaria, Disturbi visione, Sudorazione

Ipotensione ortostatica, Disfunzione erettile, Disturbi Eiaculazione

Aumento Peso, Galattorrea, Ginaecomastia Disgregolazione temperatura corporea Aritmie, Prolungamento tratto QT Pigmentazione cutanea

Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs

Reaction FeaturesTime of Maximal

RiskProposed

Mechanism Treatment

Acute dystoniaAcute dystonia Spasm of muscles of tongue, face, neck, back; may mimic seizures; not hysteria

1 to 5 days unknown Many treatments can alter, but effects of antimuscarinic agents are diagnostic and curative.*

AkathisiaAkathisia Motor restlessness: not anxiety or “agitation”

5 to 60 days unknown Reduce dose or change drug; antimuscarinic agents, dephenhydramine, benzodiazepines, or propranolol ++ may help

ParkinsonismParkinsonism Bradykinesia, rigidity, variable tremor, mask facies, shuffling gait

5 to 30 days antagonism of dopamine

Antimuscarinic agents helpful+

*Many drugs have been claimed to be helpful for acute dystonia. Among the most commonly employed treatments are dephenhydramine hydrochloride, 25 or 50 mg IM, or benztropine mesylate, 1 or 2 mg IM or slowly IV, followed by oral medication with the same agent for a period of days to perhaps several weeks thereafter.++ Propranolol is often effective in relatively low doses (2080 mg per day). Selective 1-adrenergic antagonists are less

effective

Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs

Reaction FeaturesTime of Maximal

Proposed Mechanism Treatment

Neuroleptic Neuroleptic Malignant Malignant syndromesyndrome

catatonia, stupor, fever, unstable blood presure, myoglobinemia; can be fatal

weeks; can persist for days after stopping neuroleptic

antagonism of dopamine may contribute

stop antipsychotic immediately; dantrolene or bromocriptine may help§; antimuscarinic agents not effective

Perioral tremor Perioral tremor (“rabbit” (“rabbit” syndrome)syndrome)

perioral tremor (may be a late variant of parkinsonism)

after months or years of treatment

unknown Antimuscarininic agents often help+

Tardive dyskinesia

oral-facial dyskinesia; widespread choreoathetosis or dystonia

after months or years of treatment (worse on withdrawal)

up regulation of striatal D2 receptors

prevention crucial; clozapine or olanzapine may help

§ Despite the response to dantrolene, there is no evidence of an abnormality of Ca+2 transport in skeletal muscle; with lingering antipsychotic effects, bromocriptine may be tolerated in large doses (10-40 mg per day).

Effetti Collaterali degli AntipsicoticiEffetto ALO ARI ZIP RIS CLZ OLA QTP

Sintomi Extrapiramidali +++ + + ++ 0 + +

Discinesia Tardiva +++ 0 0 + 0 + +

Eff. Anticolinergico + 0 0 + +++ ++ ++

Ipotensione + + + ++ +++ + ++

Alterazioni AST/ALT + + + + + + +

Sedazione + + + + +++ ++ ++

Allungamento QTc + 0 + + ++ + +

Sindrome Metabolica + + + ++ +++ +++ ++

Diabete + 0 0 + +++ +++ ++

Aumento di Peso + + + + +++ +++ ++

Alterazioni Prolattina +++ 0 0 +++ 0 + 0

Alterazioni Lipidiche + 0 0 + +++ +++ ++

Agranulocitosi 0 0 0 0 +++ + 0

Alto (+++), Medio (++), Basso (+), Molto Basso (0)

Antipsicotici e aumento di peso

Allison et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1686.

sidone

Aloper

Politra

Risper

Olanza

Quetia

Tiorid

LASSATIVO

ANTIMICOTICO

ANTIBIOTICO

BENZODIAZEPINE

ANTIPARKINSONIANO

NEUROLETTICI

Esempio di Terapia da evitare

SERENASE aloperidolo 4mg

SEROQUEL Quetiapina 400mg

AKINETON R Biperidene 4mg

DALMADORM Flurazepam 30mg

TAVOR Lorazepam 7,5 mg

CIPROXIN Ciprofloxacina 1000mg

DAKTARIN ORAL GEL Miconazolo

LAEVOLAC Lattulosio

Argomenti

“Della pazzia in genere, e in specie” 1793

“…allorché si riscontra nei Maniaci un furore intollerabile, una ripugnanza indomabile a giacere nel letto…o finalmente si vedono attentare contro di sé stessi, son posti giacenti nel letto, ma colle spalle, e capo molto elevato, e quivi son legati per le braccia, gambe, e spalle per mezzo di fascie di panno di bambagia raddoppiato.. Ve ne vogliono ordinariamente quattro per Maniaco..”

Contenimento fisico

Agitation: A Major Clinical ChallengeMechanical Restraint

8.5% of all psychiatric emergency patients require mechanical restraints for agitation (Currier 2000);

Mean duration of restraint is 6 hours (Currier 2000);

111 fatalities over 10 years in New York facilities due to restraints (Sundram 1994);

Estimates of 50 - 150 deaths per year nationwide due to restraints (Allen 2000)

• l’unica fonte normativa che espressamente regola la materia è, ad oggi, rimasto l’art. 60 del R.D. 16 agosto 1909, n. 615

Contenimento fisico

Modalità che va ristretta all’uso previsto dallo stato di necessità.

viene messa a repentaglio l’integrità fisica del paziente o delle persone che gli stanno vicino.

Contenzione fisica

In ambito psichiatrico va usata quando:

Gli altri metodi sono falliti. La condotta aggressiva deriva da una

condizione medica o psichiatrica. Il paziente ha urgente bisogno di aiuto

medico o psichiatrico. Il comportamento del paziente rappresenta

un rischio per la sua salute e per quella delle persone che gli sono vicino.

Termini legislativi

Articolo 54: stato di necessità

<< Non è punibile chi ha commesso il fatto per esservi stato costretto dalla necessità di salvare sé od altri dal pericolo attuale di un danno grave alla persona, pericolo da lui non volontariamente causato, né altrimenti evitabile, sempre che il fatto sia proporzionato al pericolo. Questa disposizione non si applica a chi ha un particolare dovere giuridico di esporsi al pericolo […]. >>.

Termini legislativi

Articolo 40: rapporto di causalità

<< Nessuno può essere punito per un fatto preveduto dalla legge come reato, se l'evento dannoso o pericoloso, da cui dipende la esistenza del reato, non è conseguenza della sua azione od omissione. Non impedire un evento, che si ha l'obbligo giuridico di impedire, equivale a cagionarlo >>

Diminuire la contenzione fisica

Prevenzione delle crisi attraverso l’identificazione dei sintomi prodromici

Atteggiamento contenitivo e sicuro da parte dell’equipe terapeutica

Ascolto e semplici rassicurazioni

Proposta di terapia per os

Attiva ricerca della collaborazione dei familiari del paziente

Come si fa la contenzione fisica

Il leader della squadra indica i ruoli di ciascuno prima di avvicinare il paziente.

Prima di avvicinare il paziente la sicurezza personale di ciascun elemento della squadra è garantita.

Tenere i farmaci sedativi pronti per essere utilizzati, così come il flumazenil e strumenti per la rianimazione.

Il paziente va bloccato velocemente da almeno cinque persone, una per ciascun braccio e due per ciascuna gamba, il paziente è in posizione supina.

Il farmaco va somministrato per via im.

Se la sedazione non interviene in tempo si può rendere necessario il contenimento meccanico.

A sedazione avvenuta vanno controllati:

Saturazione O2 Stato di coscienza Frequenza cardiaca Frequenza respiratoria Pressione sanguigna

Per almeno i primi 15 minuti ogni minuto, e poi a intervalli regolari (10 min) per almeno un’ora.

Importante

Durante il contenimento le condizioni mediche e psichiatriche del soggetto vanno valutate periodicamente per sospendere il contenimento non appena sia possibile.

Somministrare Clexane 4000UI/die Al paziente va spiegato quello che sta

succedendo Il contenimento fisico è stressante per chi

lo attua. Una sessione al termine del trattamento dovrebbe essere tenuta.

Uso degli anticoagulanti nel paziente allettato

Tromboembolia trombosi delle vene profonde embolia polmonare

CLEXANE (ENOXAPARINA SODICA) 6SIR 4000UI 0,4ML.

INR = (PT paziente / PT media controlli)ISI= 0.8 – 1.2

Rischio di sanguinamento (1.5-2=basso; 2-2.5=medio; > 2.5=alto)

Anticoagulanti

•UFH pazienti con severa insufficienza renale (clearence creatinina < 30 ml/min)•La dose del farmaco va tarata sul INR e non sul BMI del paziente.•Un regime di tempo di 7 – 10 giorni è sufficiente per prevenire TVP

Fattori di rischio

Effetti degli anticoagulanti

Direttiva DSM 28/10/2009

Le pratiche di contenzione fisica devono essere limitate ai casi di estrema necessità

II paziente contenuto va in ogni caso considerato come un paziente che necessita di alta intensità assistenziale.

La contenzione non è un atto sanitario, ma un provvedimento d'urgenza finalizzato a prevenire seri rischi.

In SPDC deve esservi apposito registro con pagine numerate e timbrate dalla Direzione Sanitaria nel quale devono essere annotati i seguenti elementi relativi ad ogni atto di contenzione:

nome e cognome della persona sottoposta a contenzione problema per il quale viene determinata la contenzione valutazione medica inclusiva dell'esame delle opzioni tecniche ed

organizzative alternative ora di inizio misure assistenziali richieste, con indicazione dell'operatore

incaricato di effettuarle ed orari di effettuazione misure mediche adottate per la profilassi delle complicanze ora di cessazione della contenzione

Le stesse informazioni devono essere anche segnate in cartella (diario clinico),

Tutte le contenzioni che si prolungano oltre le 24 ore:

devono essere segnalate alla Direzione Sanitaria di Presidio o Aziendale ed alla UO Gestione del Rischio.

Va attivata possibilmente entro 12 ore, e comunque non oltre le 48 ore se la contenzione ricade in giorni prefestivi o festivi, una riunione di audit clinico con personale della UO Gestione del rischio e del DSM-DP non appartenente al SPDC, al fine di esaminare tutte le opzioni alternative;

Tutte le contenzioni devono essere riesaminate ogni sei mesi in una riunione apposita, da parte del gruppo di lavoro che ha redatto e mantiene le procedure, con il contributo di personale dei DSM-DP esterno al SPDC, della Direzione Sanitaria e della UO Gestione del Rischio;

Minori sottoposti a contenzione fisica. Nel caso ipotetico in cui ciò si rendesse necessario, è opportuno coinvolgere sempre nella decisione un medico della UO NPIA e darne comunicazione al

Giudice Tutelare

Le Aziende devono inviare annualmente un rapporto al Servizio Salute Mentale, Dipendenze Patologiche e Salute nelle Carceri della Regione, indicando:

numero totale delle contenzioni effettuate numero delle contenzioni prolungatesi oltre le 24 ore date delle riunioni di verifica semestrale eventi indesiderati occorsi durante la contenzione ogni altro elemento utile al monitoraggio del fenomeno.

Argomenti

La responsabilità professionale dello psichiatra fra malpratice e posizione di garanzia

Malpractice“errore per colpa”

Posizione di garanzia

Responsabilità dello psichiatra

Cass.Pen. sez. IV, 1.12.04/11.3.05 n. 9739

I professionisti sanitari sono tutti ex lege portatori di una posizione di garanzia, espressione dell'obbligo di solidarietà costituzionalmente imposto dagli articoli 2 e 32 della Costituzione nei confronti dei pazienti, la cui salute essi devono tutelare contro qualsivoglia pericolo che ne minacci l’integrità

Art.2: La Repubblica riconosce e garantisce i diritti inviolabili dell'uomo, sia come singolo, sia nelle formazioni sociali ove si svolge la sua personalità, e richiede l'adempimento dei doveri inderogabili di solidarietà politica, economica e sociale.

Art.32:La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti.

La posizione di garanziaLa posizione di garanzia

“art.40 c.p.: nessuno può essere punito per un fatto preveduto dalla legge come reato, se l’evento dannoso o pericoloso, da cui dipende l’esistenza del reato, non è conseguenza della sua azione o omissione”.

II° cpv: “non impedire un evento che si ha l’obbligo giuridico non impedire un evento che si ha l’obbligo giuridico di impedire equivale a cagionarlodi impedire equivale a cagionarlo”

Obbligo per lo psichiatra di salvaguardare l’integrità fisica e psichica del paziente

Lo psichiatra, al pari di qualsiasi altro medico, è in posizione di garanzia per le possibili conseguenze dell’evoluzione delle patologie per le quali il paziente è in cura

In base a che ”…chi è tenuto ad evitare un danno è responsabile anche in caso di inazione o di azione insufficiente (art.40 c.p.)…(ergo) anche lo psichiatra può incorrere in censure quando il proprio paziente subisce danni per sé o, in conseguenza della propria malattia, commette reati contro gli altri”.

Posizione di garanzia…

Finalizzata alla protezione del bene salute del malato (dato certo)

Finalizzata alla neutralizzazione del malato di mente come soggetto pericoloso (? punto di criticità)

Mandato sociale ambivalente, che da un lato richiede promozione di salute e dei diritti del malato, sviluppo di autonomia e contestualmente richiede garanzie di sicurezza sociale ed obblighi di custodia

Responsabilità Responsabilità per fatti commessi dal proprio pazienteper fatti commessi dal proprio paziente

Se è indubbia la funzione terapeutica del lavoro dello psichiatra non bisogna però dimenticare che la salute tutelata è quella di tutti indistintamente i consociati e che tale riconoscimento è dato dalla Costituzione dall’art. 32 non solo come “fondamentale diritto dell’individuo” ma anche come “interesse della collettività”.

Deve dunque concludersi che, nella lettura del II capoverso dell’art.40 II capoverso dell’art.40 c.p., lo psichiatra è tenuto a realizzare non solo tutti gli interventi terapeutici necessari in vista della funzione primaria, che è quella del miglioramento delle condizioni di salute mentale del paziente, ma non è venuta meno la sua responsabilità limitatamente ad eventi dannosi commessi in conseguenza della omessa prevenzione che la specifica funzione terapeutica richiedeva.

Bilancetti, 2005

Custodire e contenereCustodire e contenereCustodire e contenereCustodire e contenere

Esiste la posizione di garanzia a carico dei medici della struttura (SPDC), in quanto l'art. 34, co. 4, della legge 833/78 stabilisce le condizioni in presenza delle quali è consentito il trattamento sanitario obbligatorio per malattia mentale….. …in tali casi, dunque…. è consentita la limitazione della libertà personale è consentita la limitazione della libertà personale a tutela del paziente stesso (a tutela del paziente stesso (ed in via riflessa, ed in via riflessa, eventualmente, dei terzieventualmente, dei terzi), e tale tutela, a fronte di una situazione di gravità estrema e di mancata collaborazione del soggetto che non aderisca ad un trattamento volontario, non può non effettuarsi che attraverso la custodia del soggetto e, se custodia del soggetto e, se del caso, attraverso la contenzionedel caso, attraverso la contenzione.

Cass.Pen. Sez.IV, 12.1.2005

. Non negare il ruolo “accessorio” di controllo sociale, o la propria “competenza” rispetto ad alcune espressioni di violenza del paziente psichiatrico, auto o etero-dirette,

Non prioritario o confliggente rispetto agli obiettivi di tutela della salute, di promozione dell’autonomia, a pena di stravolgere del tutto ruolo dello psichiatra, modalità ed obiettivi di cura.

Non negare il ruolo “accessorio” di controllo sociale, o la propria “competenza” rispetto ad alcune espressioni di violenza del paziente psichiatrico, auto o etero-dirette,

Non prioritario o confliggente rispetto agli obiettivi di tutela della salute, di promozione dell’autonomia, a pena di stravolgere del tutto ruolo dello psichiatra, modalità ed obiettivi di cura.

Conclusione

Trattamento farmacologico dell’aggressività

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