Post on 15-Oct-2019
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Tumore gastrointestinale
stromale
Giulio Metro
S.C. Oncologia Medica – Ospedale Santa Maria della
Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia
“Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico”
22 Marzo 2016, Perugia
I tumori gastrointestinali
stromali (GIST) costituiscono
un gruppo di sarcomi che
insorgono nel tratto gastro-
enterico. Caratterizzati da
una morfologia a cellule
fusate, epitelioidi o miste,
esprimono c-kit (CD117) o
PDGFRA in ca. il 95% dei
casi.c-kit +
Origine
Si ritiene che il GIST origini dalle cellule interstiziali di Cajal; esse costituiscono un network
eterogeneo di cellule fibroblasto o muscolo-simili all’interno della parete muscolare
dell’intestino le quali servono da pacemaker favorente la peristalsi. Esprimono il c-kit.
I GIST possono originare
in qualsiasi zona del tubo
gastro-enterico, sebbene
lo stomaco sia la sede
più frequente.
I GIST rappresentano < 1% di tutte le neoplasie maligne ma sono i
sarcomi più comuni del tratto gastro-enterico
L’incidenza del GIST è di 1,2-1,5/100.000/anno (in Italia ca. 1.000-
1.200 nuovi casi l’anno)
Dopo chirurgia per malattia localizzata, la sopravvivenza libera da
malattia è <50%
Nel GIST metastatico la sopravvivenza mediana prima degli
inibitori tirosin-chinasici (TKIs) era di 12-19 mesi
I GIST sono resistenti alla chemioterapia convenzionale ed alla
radioterapia
L’introduzione dell’imatinib ha rivoluzionato il trattamento e la
prognosi dei pazienti con GIST
Nilsson et al. Cancer 2006; Gold et al Ann Surg Oncol 2007; Kawanowa et al. Hum Pathol.2006; Agaimy et al Am J Surg
Pathol 2007
Considerazioni generali
Il CD117 o c-kit, è una
proteina recettoriale di
membrana ad attività
tirosin-chinasica
intrinseca evidenziabile
in quasi tutti i GIST
(circa 90-95%)
CD117/c-kit (1)
L’attività del c-kit è controllata dal
KIT proto-oncogene, localizzato
nel cromosoma 4 q11-q12.
Nel 75-80% dei GIST sono state
identificate mutazioni di questo
proto-oncogene che portano ad
una attivazione spontanea del
recettore, senza la presenza
di un ligando (stem cell factor),
che fornisce alla cellula uno
stimolo continuo alla
proliferazione.
CD117/KIT (2)
GIST metastatico
L’imatinib (Glivec) è un
inibitore tirosin-
chinasico che compete
con l’ATP per il legame
al sito catalitico del
recettore c-kit,
impedendo la
fosforilazione del
substrato tirosinico e
bloccando la
trasduzione dei segnali
che portano alla
replicazione cellulare
Formula: C30H35N7SO4
MW: 589.7
Imatinib Mesylato
CH3SO3H
N
N
N
NH NH
O
N
N
Inibitore selettivo delle seguenti
tirosin-chinasi:
bcr-abl
PDGF-R
c-kit
Potent (IC50
0.1M)
(STI 571: Glivec)
ATP
ADP
+
P
c-kit
Sopravvivenza
Proliferazione
Adesione
Invasione
Metastatizzazione
Angiogenesi
ATP
= punto di contatto dell’imatinib
c-kit
PET Before and after Glivec
for GIST
7/12/00 9/1/01
Terapia target: IMATINIB
Demetri NEJM 2002 Verweij The Lancet 2004
ORR = 54%
Sopravvivenza
libera da
progressione =
2,5 anni
Demetri NEJM 2002
Imatinib
superiore a
chemioterapia
Blanke J Clin Oncol 2008
Sopravvivenza
mediana = 57
mesi
(3%-6%)(75%-80%)
GIST: l’era della mutazione
GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?
• Parametro prognostico
• Fattore predittivo di risposta al
trattamento con TKI
• Parametro decisionale nel tipo di
trattamento
L’analisi mutazionale va richiesta ogni volta che è
necessario un trattamento medico con Imatinib
nei pazienti con GIST oggi l’analisi mutazionale
è MANDATORIA
Mutazione KIT
esone 11
85% risposta ad imatinib (400mg/die)
Mutazione PDGFRA
esone 14
poco sensibile ma più indolente
Mutazione KIT (557-558)
esone 11
maggiore aggressività
GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?
Parametro prognostico
Mutazione PDGFRA (D842V)
esone 12
nessuna risposta ad imatinib
Mutazione KIT
esone 11
85% risposta ad Imatinib (400mg/die)
Mutazione KIT
esone 9
45% risposta ad Imatinib (800mg/die)
Mutazione PDGFRA (D842V)
esone 12
nessuna risposta ad Imatinib
Assenza di mutazione (WT)
nessuna risposta ad Imatinib
GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?
Fattore predittivo
GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?
Parametro decisionale
Imatinib nel GIST metastatico:
concetti chiave
•NON SOSPENDERE MAI L’IMATINIB
•CHI RISPONDE MEGLIO VIVE DI PIU’
•LE STABILIZZAZIONI DI MALATTIA EQUIVALGONO ALLE RISPOSTE
RISPOSTE +
STABILITA’ = ca. 85%
Risposta = stabilità
GIST : valutazione della risposta al
trattamento
50%
30%
WHO/ECOG
RECIST
Criteri di risposta tradizionali
10%
15%
Criteri di Choi
Criteri Choi:
• Modificazione del volume del tumore > del 10%
• Modificazione della densità della lesione espressa in Hounsfiekd Unit
≥15 % dopo 2 mesi di terapia
Choi’s
RECIST
Stessa dimensione ma < densità
0 +2 sett
Risposte eclatanti e precoci
Resistenza all’Imatinib
• RESISTENZA PRIMARIA 10%→ a 6 mesi
• RESISTENZA SECONDARIA → circa a 24 mesi
Riconducibili a:
• Alterazione a livello molecolare
• Amplificazione gene KIT con iperespressione
del recettore
• Mutazione della tasca enzimatica di c-kit
(modifica del sito di legame)
GIST: RESISTENZA ALL’IMATINIB
•L’aumento di dose di IMATINIB a 800 mg/die porta un terzo dei pazienti alla
risposta
•Ulteriore progressione il trattamento di scelta è il Sunitinib
•Il Sunitinib è più efficace su pazienti con mutazione dell’esone 9 e WT
Sunitinib
VEGFR-2
VEGFR-1
VEGFR-3
PDGFR-a
KIT
FLT-3
PDGFR-b
NH
O
NH
F
H3C
CH3
NH
O
N
CH3
CH3
RET
Sunitinib
Approvato anche per il trattamento del carcinoma renale
↑ VEGF ↑ PDGF
Permeabilità
vascolare
Sopravvivenza,
proliferazione e
migrazione cellulare
Formazione, maturazione
di nuovi vasi
VEGFR PDGFRVEGF PDGF
Cellula vascolare endotelialePericita/Fibroblasto/cellulamuscolo liscio vascolare
Sunitinib
• Il regorafenib, un agente orale che blocca multiple tirosin-chinasi implicate
nell’angiogenesi tumorale, ha ridotto il rischio di progressione tumorale del 73%
in pazienti con GIST metastatico resistente ad entrambi Imatinib e Sunitinib
• La sopravvivenza libera da progressione è stata di 4.8 mesi con regorafenib,
verso 0.9 mesi con terapia di supporto esclusiva (P < .0001)
• Il controllo di malattia è stato raggiunto in 52.6% dei pazienti trattati con
regorafenib verso 9.1% dei pazienti trattati con terapia di supporto esclusiva.
Regorafenib: efficacia clinica
Demetri et al. Lancet 2013
GIST primitivo/resecabile
GIST: QUANDO LA CHIRURGIA?
Sempre nella malattia localizzata quando è possibile ottenere
la radicalità chirurgica se possibile evitare biopsia
mai nella malattia metastatica
SI
NO
raccomandazioni
evitare sanguinamenti e rotture del tumore:
in caso di rottura praticare ampio e profondo
lavaggio
I GIST sono tumori “fragili” e presentano spesso
una pseudocapsula
La rottura della pseudocapsula può determinare
sanguinamento ed effrazione tumorale
GIST: “MANEGGIARE” CON CAUTELA
GIST resecato: terapia adiuvante
GIST primitivo/resecabile
Fattori prognostici: a) dimensioni tumore b) indice
mitotico c) rottura tumore d) sede anatomica (piccolo
intestino > rischio dello stomaco)
Variabili
continue
12 vs 36 mesi di Imatinib come
terapia adiuvante in pazienti
con GIST operabile ed alto
rischio di recidiva
(SSGXVIII/AIO)
Joensuu H et al.
Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.
Eligibilità
GIST KIT-positivo all’IIC
Elevato rischio di recidiva per:
- diametro tumorale >10 cm o - conta mitotica > 10 o
- diametro > 5 cm + contamitotica > 5 per campo o
- rottura tumorale spontanea
alla chirurgia
R(1:1)
SSGXVIII: Disegno dello studio di fase III
Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.
Imatinib x 12 mesi
Follow-up
Imatinib x 36 mesi
Follow-up
Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.
Imatinib, 12 mesi
(n = 199)
Imatinib, 36 mesi
(n = 198) Hazard ratio p-value
3-year RFS 60.1% 86.6%0.46 <0.0001
5-year RFS 47.9% 65.6%
3-year OS 94.0% 96.3%0.45 0.019
5-year OS 81.7% 92.0%
RFS = recurrence-free survival; OS = overall survival* Follow-up mediano a 54 mesi
SSGXVIII: Sopravvivenza libera da
recidiva e sopravvivenza globlale*
Conclusioni
• Imatinib è stato il primo esempio di terapia a bersaglio
molecolare applicata ai tumori solidi
• Imatinib ha radicalmente cambiato la prognosi dei pazienti con
GIST metastatico (ora ca. la metà vivi a 5 anni)
• Pazienti con GIST operato in maniera radicale ed elevato
rischio di recidiva (diametro, mitosi, rottura tumorale) si
giovano di un trattamento adiuvante con Imatinib x 3 anni
• Lo stato mutazionale indirizza il trattamento (KIT esone 9
800 mg/die – PDGFRA (D842V) no Imatinib perchè
insensibile