UPDATE SULLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) B. COSMI U.O. di Angiologia...

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UPDATE SULLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA

TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)

B. COSMI

U.O. di Angiologia eMalattie della Coagulazione

“Marino Golinelli”Policlinico S. Orsola-Malpighi

Università di Bologna

NOVITA’ NEL TRATTAMENTO DELLA TVP

• Linee guida ACCP 2008 Trattamento della fase acuta

Trattamento a lungo termine

• Trattamento della TVP distale

• Nuovi anticoagulanti

TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI

1 Trattamento anticoagulante iniziale

1.1.1 Nei pazienti con diagnosi strumentalmente confermata di TVP, è raccomandata la terapia iniziale a breve termine con:

• Eparina a basso peso molecolare (EBPM) per via SC (grado 1A)

• Eparina non frazionata (ENF) per EV (grado 1A)• ENF a dosi aggiustate con PTT per via SC (grado 1A)• ENF a dosi fisse per via SC (grado 1A) **• Fondaparinux per via SC (grado 1A) **

• ** non presenti nel 2004

TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE DEGLI ARTI INFERIORI

1 Trattamento anticoagulante iniziale

1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il trattamento con anticoagulanti orali inizi con EBPM, ENF o fondaparinux fin dal primo giorno piuttosto che più tardi

(grado 1A)

1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il trattamento iniziale con EBPM, ENF o fondaparinux per almeno 5 giorni e finché INR > 2.0 per almeno 48 ore.

(grado 1A)

TRATTAMENTO DELLA TVPDEGLI ARTI INFERIORI

2 Trattamento anticoagulante a lungo termine

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI

Durata della terapia anticoagulante orale:

2.1.1. Nei pazienti con TVP/EP secondaria a fattore transitorio reversibile** si consiglia terapia

anticoagulante orale per 3 mesi (grado 1A) #

(**scatenanti: chirurgia maggiore , ospedalizzazione, immobilizazione in gesso entro 1 mese;

minori favorenti: i precedenti entro 1-3 mesi, estroprogestinici,gravidanza,lunghi viaggi > 8 h)

# come nel 2004

2.1.2. Nei pazienti con TVP/EP idiopatica (senza fattore scatenante /favorente), si consiglia terapia anticoagulante orale per almeno 3 mesi (grado 1A)**

** rispetto al 2004 anticipata valutazione da 6 a 3 mesi

2.1.2. Dopo 3 mesi di terapia in tutti i pazienti con TVP/EP idiopatica deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del prolungamento del trattamento (grado 1C). *

* rispetto al 2004: durata da 6-12 mesi a indeterminato

Durata della terapia anticoagulante orale

2.1.2. Nei pazienti con un primo episodio di TVP prossimale in cui i fattori di rischio per emorragia siano assenti e nei quali sia possibile una buona sorveglianza del trattamento , si raccomanda trattamento a lungo termine (grado 1A).**

Questa raccomandazione attribuisce maggior peso alla prevenzione delle recidive e minor peso alla prosecuzione del trattamento.

** rispetto al 2004: passa da 2A a 1A

2.1.4 Nei pazienti che ricevono terapia anticoagulante a lungo termine, il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione della terapia deve essere valutato in ciascun paziente ad intervalli periodici (grado 1C).

TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE DEGLI ARTI INFERIORI

Durata della terapia anticoagulante orale

Studi clinici hanno confrontato:1- durata breve (< 3 mesi) vs. intermedia ( > 3 mesi)2- differenti durate intermedie (ad es. 3 vs 6-12 mesi)3- durata intermedia vs. indefinita

Risultati sul rischio di ricorrenza:1- durata di 4-6 settimane insufficiente in TVP (e/oEP)

idiopatica2- rischio di ricorrenza è simile se terapia anticoagulante

è sospesa dopo 6-12 mesi o dopo 3 mesi3- trattamento indefinito riduce rischio di ricorrenza del

90% ma non elimina il rischio di ricorrenza dopo sospensione del trattamento

• Impatto pratico: • Frequenza di eventi idiopatici: 26-47% delle TVP

• Non considerato rischio individuale di recidiva basato su:

• Trombofilia • D-dimero• Residuo trombotico

N Engl J Med 2006;355:1780-9.

PROBABILITA’ DI RICORRENZA NEI TRE GRUPPI

ULTRASOUND FINDINGS TO GUIDE THE DURATION OFANTICOAGULATION IN PATIENTS WITH DEEP-VEIN THROMBOSIS.

A RANDOMIZED STUDY :AESOPUS STUDY Prandoni et al S et al,Pathophys Throm Haemost, 2008

• TVP prossimale dopo 3 mesi di TAO randomizzati a

• Durata fissa (stop TAO per TVP secondaria, 3 mesi extra per TVP idiopatica) vs.

• Durata variabile (no TAO se completa ricanalizzazione, prosecuzione TAO fino a 9 mesi per TVP secondaria e 21 mesi per TVP idiopatica).

• Recidive:• 46 (17.2%) dei 267 pt con durata fissa vs• 32 (11.8%) dei 271 pt con durata flessibile• Adjusted hazard ratio di 0.62 (95% CI, 0.39 to 0.97).

• 13 eventi evitati per 65 anni di trattamento extra con 39 ecodoppler extra e 0 emorragie maggiori extra nella TVP idiopatica.

• 1 evento evitati per 36 anni di trattamento extra con 43 ecodoppler extra e 2 emorragie maggiori extra nella TVP secondaria.

Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on

Compression UltraSonography (DACUS) studySiragusa S et al, Blood. 2008;112:511-515

Kaplan-Meier curve for recurrent VTE

A1 indicates patients with RVT who continued OAT for 12 months (in total);

A2 indicates patients with RVT randomized to stop OAT after 3 months;

B indicates patients without RVT who stopped OAT after 3 months.

VTE indicates venous thromboembolism.

Intensità dell’effetto anticoagulante: ACCP ed ESCNei pazienti con TVP/EP, si raccomanda di mantenere il

target INR a 2.5 (range 2.0-3.0) per tutta la durata del trattamento (grado 1A).

Nei pazienti con TVP idiopatica (non EP per ESC), che vorrebbero controlli meno frequenti, dopo i primi 3 mesi di trattamento con INR target 2.5, si raccomanda trattamento a bassa intensità (INR range 1.5-1.9) con controlli meno frequenti rispetto al sospensione della TAO (grado 1A). ** nel 2004: sconsigliato

Si sconsiglia terapia ad alta intensità (range INR 3.1-4.0) (grado 1A).

2.1.2. Nei pazienti con un secondo episodio di TVP idiopatica (senza fattore scatenante /favorente) , si consiglia terapia anticoagulante orale a lungo termine (grado 1A).**

** nel 2004: racc. 2A

TRATTAMENTO DELLA TVP DISTALE

2 Trattamento anticoagulante a lungo termine

Nei pazienti con TVP distale idiopatica,si suggerisce terapia anticoagulante orale per 3 mesi (grado 2B) piuttosto che indefinita.

Isolated distal deep vein thrombosis: efficacy and safety of a protocol of treatment.

Treatment of Isolated Calf Thrombosis (TICT) StudyParisi R et al Int Angiol 2009;28:68-72

• Studio prospettico in aperto• 171 paz. Con TVP distale confermata con US• Trattamento con EBPM a dosi terapeutiche ogni 12 ore

per 7 gg seguita da metà della dose terapeutica per 3 settimane

• 10 paz. (5.8%) con complicanze• 5 paz (2.9%) (tutti con forme idiopatiche) con

estensione prossimale• 2 paz. Con estensione nel distretto distale• Solo 3 emorragie minori (1.7%)

Obiettivi nello sviluppo di nuovi anticoagulanti

• effetto dose risposta prevedibile

• assenza interazioni con cibo e farmaci

• possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratorio

• semplificare terapia anticoagulante a lungo termine

I nuovi farmaci

Anticoagulanti:Indiretti (AT-mediati) Fondaparinux

IdraparinuxDiretti (anti IIa) Dabigatran

(anti Xa) RivaroxabanApixaban

Nuovi anticoagulanti: potenziali vantaggi

• Fondapar. Idrapar.rapida azione; no controllono HIT1 somm./die o 1/sett

• Altri anti-Xa o anti-IIaorali; no controllo rapida azione

Nuovi anticoagulanti: potenziali svantaggi

• No antidoti (tranne che per idraparinux)

• Difficile monitorare l’effetto (se emorragia)

• Non escludibili altri negativi effetti

• Breve tempo di emivita (vantaggi/svantaggi)

• Difficile controllare la compliance

• Costi

Idraparinux versus Standard Therapyfor Venous Thromboembolic Disease

The van Gogh Investigators*N Engl J Med 2007;357:1094-104.

2.5 mg scuna volta ogni 7gg

ENF o EBPM + TAO

Extended Prophylaxis of VenousThromboembolism with Idraparinux

The van Gogh Investigators*N Engl J Med 2007;357:1105-12.

Idraparinux placebo

Factor IIFactor II(Prothrombin)(Prothrombin)

FibrinogenFibrinogen

XII VII

Direct Thrombin Inhibition

XIIaXIIa

ThrombinThrombin

VIIaVIIaXIaXIa

FibrinFibrin

IXaIXa

Tissue Tissue FactorFactor

LepirudinLepirudinBivalirudinBivalirudinArgatrobanArgatroban

Ximelagatran (oral)Ximelagatran (oral) Dabigatran (oral)Dabigatran (oral)

Struttura del Dabigatran etexilateInibitore diretto della trombina, orale

Ingelheim/Germany, 27 March 2008

Boehringer Ingelheim today announced that the European Commission has granted marketing authorisation of the novel, oral direct thrombin inhibitor,

Pradaxa® (dabigatran etexilate) in all 27 EU member states.

It is anticipated that Pradaxa® will be launched in Germany and the United Kingdom in the coming weeks

“Dabigatran etexilate”

• 110 mg ( ½ cp): 1 - 4 h dopo chirurgia

• 220 mg/die

• 10 gg dopo protesi ginocchio

• 28-35 gg dopo protesi anca

• Se età > 75 aa o IRC moderata

• 150 mg

“Dabigatran etexilate”

• Studi in fase III (non-inferiorità verso TAO)

Re-COVER: TEV acuta, 5 gg LMWH poi random. (doppio cieco) a Dab. (150 mg x 2) o TAO x 6 mesi

Re-MEDY: prev. secondaria; dopo 3-6 m. di TAO, random., cieco; Dab. (150 mg x 2) o TAO x 18 mesi

Direct Factor Xa inhibition

Tissue factor

Fibrinogen Fibrin clot

Factor II(prothrombin)

RivaroxabanApixabanDU-176b

YM150LY517717

PRT-054021

Approvazione rivaroxaban (Xarelto)

EINSTEIN-DVT/PE: Xarelto® versus enoxaparin/vitamin K antagonist in VTE treatment

EINSTEIN-Extension: Xarelto® in the long-term prevention of recurrent, symptomatic VTE

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