1

UNITA' OPERATIVAANATOMIA PATOLOGICA

Direttore: Dott. F. Romeo

87100 Cosenza - Via F. Migliori - Tel. Segreteria 0984/681380

5 aprile 2008 - Hotel Belvedere – Belvedere M.mo (CS)“Il Carcinoma Tiroideo”

Anatomia Funzionale del Nodulo TiroideoDr. Francesco Romeo

R. Koch

2

Classificazione Lesioni Nodulari TiroideeDerivati dall’epitelio follicolare

Tumori benigni: Adenoma tiroideo macrofollicolare microfollicolare a cellule di Hurtle

Tumori maligni

Forme differenziate o scarsamente differenziate

• Papillare• Follicolare (a cell. di Hurtle e

insulare)• Carcinoma misto papillare-

follicolare

Forme indifferenziate- Carcinoma anaplastico

• Derivati dalle cellule C parafollicolari

Carcinoma midollare

• Non-epiteliali Linfomi Sarcomi Teratomi

• Secondari

3

Il nodulo tiroideoCaratteri macroscopici

nodulo

singolo multipli

Adenoma tiroideo

Gozzo multinodular

eA seconda del contenuto di cellule, colloide e di fenomeni regressivi, i noduli si presentano in diversi modi:

cistico colloidale

solido biancastro

Poche cellule, molta colloide

Molte cellule, poca colloide

Per la presenza/assenza di capsula

Noduli capsulati/non capsulati/margini stellati

4

La citologia tiroidea

Nasce negli anni 50 a Stoccolma

Scopo principale è di differenziare i noduli maligni o potenzialmente tali (terapia chirurgica), da quelli benigni (follow-up)

È diagnostica per il carcinoma papillare, l’anaplastico, per il midollare e per le patologie infiammatori. Procedura di screening per le neoplasie follicolari.

Devono essere sottoposti ad agoaspirazione tutti i noduli palpabili soprattutto se singoli, o noduli non palpabili dimostrabili ecograficamente (Tambouret R. et al, “Ultrasound-guided fine needle aspiration

biopsy of the thyroid” Cancer cytophatol, 87, 299-305; 1999)

5

La citologia tiroidea

Vari tipi di metaplasia

Metaplasia ossifila (o a cellule di Hurtle): •notevole aumento del citoplasma eosinofilo (per l’aumento del contenuto dei mitocondri).

•il nucleo più grande con evidente nucleolo.

Metaplasia a cellule chiare: •abbondante citoplasma chiaro (per dilatazione dei mitocondri o

accumulo di glicogeno mucina e lipidi).

Cellula follicolare

nucleo rotondo e scurodi piccole dimensioni,membrana nucleare regolarecromatina finemente dispersaassenza di nucleolicitoplasma scarso

6

La citologia tiroideaIl fondo degli strisci è costituito da sangue, colloide, rare cellule infiammatorie e macrofagi

Colloide

In linea generale,

Tanta colloide e poche cellule, buon numero di macrofagi (nodulo macrofollicolare)

Poca colloide e molti tireociti(nodulo microfollicolare)

ad acciottolato, a formaggio svizzero, con “fratture” da coartazione

7

La citologia tiroideaNoduli iperplastici e cistici

Si presentano come:

•lamine “monostrato” di cellule follicolari tipiche che assumono aspetto “a favo d’ape” o a “sferula” (macrofollicoli).

•Possibile il reperimento di cellule follicolari organizzate intorno ad una piccola masserella di colloide (microfollicoli)

Il fondo è dominato dalla colloide e, se sono presenti fenomeni regressivi, anche macrofagi schiumosi, tralci di stroma, cristalli e fibrosi.

8

La citologia tiroideaNeoplasie FollicolariAdenomi normo-macrofollicolari:

Lamine e sferule (o rosette) di cellule follicolari tipiche, frammenti di stroma e colloide ben rappresentata (del tutto sovrapponibile al gozzo iperplastico).

Adenomi microfollicolari

Formazione di microfollicoli con scarsa colloide; la cellula follicolare può essere più grande o polimorfa.

Se le cellule follicolari si aggregano in strutture senza formazione di lume ben definito

Sferula o rosetta

Se le cellule follicolari si aggregano in strutture con formazione di lume ben definito contenete o meno colloide.

Microfollicolo

9

Lamine e sferule

microfollicoli

10

La citologia tiroideaNeoplasie FollicolariLa citologia dei carcinomi follicolari differenziati è del

tutto sovrapponibile a quella degli adenomi microfollicolari

Vero problema diagnostico in citologia

Per cui tutti i noduli con architettura microfollicolare, soprattutto se singoli, richiedono la chirurgia.(Gardner HA, et al, ”Predictive value of fine-needle aspiration of the thyroid in the classification of follicular lesions”. Cancer. 1993 Apr 15;71(8):2598-603.)

invasione capsulare

invasione vascolare

Parametri istologici

11

La citologia tiroideaNeoplasie Follicolari a Cellule Ossifile

Diversi quadri citologici:

MicrofollicoliNormo-macrofollicoliSinciziCellule disperse e singoleStrutture papillari

Le cellule hanno: ampio citoplasma con margini netti grosso nucleo a volte pleomorfo evidente nucleolo eosinofilo. Sebbene alcuni autori (1) hanno suggerito criteri per distinguere l’adenoma dal cancro, anche in questo caso la diagnosi di natura è estremamente difficile.(1) Nayar R, Frost AR. “Thyroid aspiration cytology: a "cell pattern" approach to interpretation.” Semin Diagn Pathol. 2001 May;18(2):81-98. Review

12

La citologia tiroideaCarcinoma PapillareMalgrado il nome, le modalità di crescita di questo

carcinoma sono innumerevoli, ma tutte sono accomunate dalle caratteristiche nucleari delle cellule.

è la cellula che definisce il carcinoma papillare e non l’architettura.

Ma allora come è ‘sta

cellula?

13

La citologia tiroideaCarcinoma Papillare

La cellula del carcinoma papillare:Ha nucleo ovale con membrana irregolareChiarificazione nucleare (“aspetto a vetro smerigliato”)Pseudo-inclusi nucleariProfonde incisure nucleari (Grooves)Il nucleolo è singolo, spesso piccolo, e localizzato alla periferia nuclare.Oertel YC, et al,“Diagnosis of malignant epithelial thyroid lesions: fine needle aspiration and histopathologic correlation”.Ann

Diagn Pathol. 1998 Dec;2(6):377-400. Review

Il preparato è, di solito, molto cellulato e le cellule neoplastiche si dispongono a formare microfollicoli, macro-normofollicoli, lamine monostratificate ramificate e le classiche papille (ammassi digitiformi tridimensionali)

Faser CR et al, . ”Papillary tissue fragments as a diagnostic pitfall in fine-needle aspirations of thyroid nodules.”

Diagn Cytopathol. 1997 May;16(5):454-9.

14

La citologia tiroideaCarcinoma PapillareCaratteristiche ancillari:

• l’aspetto curvilineo dei margini dei lembi neoplastici

• Cellule giganti multinucleate con citoplasma denso, talvolta schiumoso.

•Corpi psammomatosi (calcificazioni di aspetto lamellare “a bulbo di cipolla”).

La colloide, quando presente, assume una particolare densità che gli conferisce l’aspetto “a gomma da masticare”

15

La citologia tiroideaCarcinoma Papillare e Neoplasie Follicolari

Per riassumere brevemente le diversità citologiche del carcinoma papillare e dei noduli microfollicolari si può ricorrere ad un semplice esempio:

16

La citologia tiroideaCarcinoma MidollareStrisci molto cellulati con gruppi cellulari lassi o cellule

isolate o immersi in una matrice di materiale amorfo acellulare di aspetto fibrillare (amiloide)

Le cellule neoplastiche possono essere:

•Piccole, rotonde od ovalari, con nucleo eccentrico

•Fusate con nucleo centrali

•Poligonali con grandi nuclei (con ampio citoplasma con granuli rossastri)

La cromatina è grossolanamente granulare con nucleoli incospicui (tipica dei tumori neuroendocrini) e sono frequenti multinucleazioni e pseudo-inclusi nucleari.(Papaparaskeva K. Et al, “Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland” Diagn. Cytopathol., 22, 351-357, 2000)

17

La citologia tiroideaCarcinoma Poco Differenziato & AnaplasticoAbbastanza semplici da diagnosticare

Le cellule sono:

•Marcatamente pleomorfe con variazioni di dimensioni da piccole, a giganti, ad aspetto sarcomatoso.

•Frequenti le multinucleazioni, le aberrazioni nucleari, le mitosi ed i fenomeni di “cannibalismo cellulare”

Possono trovarsi isolate o organizzate in lembi tridimensionali (con marcata sovrapposizione nucleare) immerse in un fondo di ematico, necrotico ed infiammato (diatesi tumorale).

18

Istologia del nodulo

19

Istologia del Nodulo TiroideoAdenoma

TiroideoProliferazione di cellule tiroidee delimitata da una sottile capsula completa

Diversi pattern di crescita

Normofollicolare

Macrofollicolare (colloidale)

Microfollicolare (fetale)

Trabecolare/solido (embrionale)

Mitosi rare o assenti

Possibili fenomeni degenerativi (emorragie, calcificazioni, fibrosi, degenerazione cistica).

20

Istologia del Nodulo TiroideoAdenoma

TiroideoDiagnosi differenziale

Negli adenomi con iperplasia pronunciata:

Possibili formazioni papillari

Chiarificazione nucleare

Diagnosi differenziale con carcinoma papillare

Pattern solido

Nuclei bizzarri

Diagnosi differenziale con carcinoma follicolare

21

Istologia del Nodulo TiroideoAdenoma Tiroideo a cellule

ossifileCaratterizzato da una proliferazione di cellule ossifile (o di Hurthle):

ampio citoplasma con margini netti

grosso nucleo a volte pleomorfo

evidente nucleolo eosinofilo

Possibili bizzarrie nucleari piuttosto marcate

Diversi pattern di crescita:

Microfollicolare

Trabecolare/solido

Papillare

22

• Più comune dei tumori maligni tiroidei (80-85% dei casi) con sopravvivenza altissima (a parte alcune varianti): oltre 95% a 10 anni (DeGroot LJ, et a.l “Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinom”. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Aug;71(2):414-24)

• Capsulato (variante follicolare) o non capsulato (variante papillare classica); la capsula è quasi sempre molto spessa.

• Costituito da cellule particolari con nuclei chiari e irregolari, con pseudo-inclusioni e solchi, nucleoli poco evidenti: questi aspetti sono SUFFICIENTI PER LA DIAGNOSI.

• Variabile presenza di corpi psammomatosi.

Istologia del Nodulo TiroideoCARCINOMA PAPILLARECARCINOMA PAPILLARE

23

• Variante Classica

• Variante Follicolare (e capsulata)

• Variante Ossifila

• Variante Warthin-like

• Variante a Cellule chiare

• Variante Sclerosante Diffusa

• Variante a Cellule alte (Tall-Cells)

Istologia del Nodulo TiroideoCARCINOMA PAPILLARECARCINOMA PAPILLARE

Tutte accomunate dal tipo cellulare

Curiosità: il nome deriva dal primo tumore di questo tipo studiato che presentava pattern di crescita papillare

Prognosi peggiore

Macro-follicolareCistica

Solida

24

Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA CARCINOMA

FOLLICOLAREFOLLICOLARETumore maligno la cui cellularità è sovrapponibile alle cellule follicolari normali (10% dei tumori maligni tiroidei)

Pattern di crescita

Follicoli ben differenziati

Solido

Possibile formazione di aree trabecolari e cribriformi

Ha tendenza all’infiltrazione vascolare, capsulare e del parenchima tiroideo adiacente

Secondo WHO il carcinoma a cellule ossifile (di Hurtle) è una variante del carcinoma follicolare

25

Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA CARCINOMA

FOLLICOLAREFOLLICOLAREInvasione vascolareDefinita come presenza/protrusione, nei vasi adiacenti al tumore, di masse cellulari follicolari rivestite da endotelio (endotelizzate)

Invasione capsulareDefinita come interruzione completa della capsula che circonda la neoplasia che deve essere sempre dimostrata. (Heffess CS, Thompson LD. ”Minimally invasive follicular thyroid carcinoma. Endocr Pathol. 2001 Winter;12(4):417-22)

Dopo la “rottura” capsulare, il tumore protrude nel parenchima o all’esterno formando il classico “fungo neoplastico”

26

Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA CARCINOMA

FOLLICOLAREFOLLICOLARESulla base di questi due parametri:

Carcinoma follicolare minimamente invasivo

Carcinoma follicolare invasivo

•Presenza solo di invasione capsulare (prognosi simile all’adenoma).

•Presenza solo di invasione vascolare (angioinvasivo)

•Presenza di entrambi.(Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. “Follicular thyroid carcinoma: the role of histology and staging systems in predicting survival.” Ann Surg. 2005 Nov;242(5):708-15)

(Baloch Zw, LiVolsi VA. “Pathology of the tryroid gland” in LiVolsi VA a ASA SL eds Endocrine Pathology. New York: Churchill Livingstone, 2002 61-88)

Tumori, in genere, non capsulati.

Ampie aree di infiltrazione capsulare nei tessuti circostanti ed ampia invasione vascolare

Quando i tumori capsulati hanno infiltrazione vascolare estesa (maggiore di 4 vasi) hanno prognosi simile al carcinoma invasivo (Rosai J “ Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology” Mosby eds, 2004: 515-594)

•Tumori capsulati

27

• Neoplasia derivata dalle cellule C parafollicolari che si può presentare in forma familiare o sporadica.

• La forma familiare è legata ad una mutazione genica dell’oncogene RET ed ha una trasmissione autosomica dominante.

• Fa parte della sindrome MEN (multiple endocrine neoplasia) tipo 2 con il feocromocitoma surrenalico e l’iperplasia delle paratiroidi

• E’ una forma piuttosto aggressiva che si presenta con metastasi linfonodali, anche mediastiniche, all’esordio.

• Una mortalità del 50% a 10 anni, lievemente superiore nelle forme familiari ed ereditarie

Istologia del Nodulo TiroideoCARCINOMA MIDOLLARECARCINOMA MIDOLLARE

28

• Definito “grande simulatore” per la molteplicità dei suoi quadri istologici (carcinoid-like, paraganglioma-like, trabecolare, ghiandolare, pseudopapillare).

• È una proliferazione solida di cellule rotonde o poligonali relativamente monomorfe, intersperse in una sostanza fibrillare chiamata amiloide, stroma altamente vascolarizzato e ialinizzato. Possibili sono le forme plasmocitoidi e allungate (bifasicità)

• Dal momento che le cellule producono calcitonina, l’evidenziazione immunoistochimica di questa sostanza consente la diagnosi di certezza

Istologia del Nodulo TiroideoCARCINOMA MIDOLLARECARCINOMA MIDOLLARE

29

Positività alla calcitonina

30

CARCINOMA ANAPLASTICOCARCINOMA ANAPLASTICOEstremamente con una sopravvivenza a 1 anno inferiore al

10% dei casiSpesso già inoperabile al momento della diagnosi

Presenta cellule grandi rotonde o fusate, spiccato pleomorfismo nucleare, abbondanti mitosi, ampie aree di necrosi, spiccata tendenza all’invasione vascolare.

Istologia del Nodulo TiroideoCARCINOMA INSULARECARCINOMA INSULARE

E’ caratterizzato da una struttura a “nidi” (insulare) e da tireociti piccoli e scuri (con molte mitosie aree di necrosi)

E’ aggressivo, con sopravvivenza a 10 anni inferiore al 50%

Si presenta spesso con invasione vascolare e con metastasi già al momento della diagnosi

31

Diagnosi intraoperatoria nella chirurgia tiroideaIl ruolo della diagnosi intraoperatoria è controverso e

tuttora oggetto di dibattito per il ruolo sempre più determinate che ha la citologia tiroidea.

La sua utilità è limitata alla distinzione tra:

•Adenoma follicolare

•Carcinoma minimamente invasivo

•Variante follicolare del carcinoma papillare.

E solo quando la citologia ha esito sospetto per malignità.

32

Tuttavia:

•Invasione vascolare e capsulare non sono sempre riscontrabili in estemporanea

•Spesso il congelamento altera la citologia in modo tale da offuscare i caratteri del carcinoma papillare

•Il lobo risparmiato spesso presenta reciva di noduli a distanza di tempo.

Diagnosi intraoperatoria nella chirurgia tiroidea

Leteurtre E et al, “Why do frozen sections have limited value in encapsulated or minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid? Am J Clin Pathol. 2001 Mar;115(3):370-4.

Inoltre il valore predittivo delle due tecniche (FNA e FS) è sovrapponibile (Chao TC et al, Surgical treatment of solitary thyroid nodules via fine-needle aspiration

biopsy and frozen-section analysis. Ann Surg Oncol. 2007 Feb;14(2):712-8)

Quindi…ne vale la pena?????

33

Grazie per

l’attenzio

ne!!

!

R. Virchow