FARMACI CONTRO LA GASTRITE E L’ULCERA

Le principali funzioni dell’apparato digerente sono la digestione e l’assorbimento

La digestione è un’insieme coordinato di:

1. processi chimici, prevalentemente enzimatici, 2. processi meccanici

1. Attraverso i processi chimici, le sostanze alimentari, spesso in forma di grosse molecole poco solubili in acqua, sono ridotte di dimensioni e rese solubili o per lo meno miscibili in acqua; pertanto inizialmente gli alimenti sono trasformati in chimo(contenuto gastrico cremoso omogeneizzato) per azione dei succhi gastrici, prima del passaggio nell’intestino tenue dove si forma il chilo (linfa intestinale) che è progressivamente assorbito

La fase chimica della digestione è sostenuta dalla secrezione (succhi digestivi: biliare e pancreatico) delle ghiandole esocrine (fegato e pancreas) del tubo gastroenterico

2. Attraverso i processi meccanici, gli alimenti sono triturati, mescolati e spinti lungo tutto il tubo gastroenterico in senso aborale, con l’espulsione all’esterno dei materiali non utilizzati

La fase meccanica è operata dalla muscolatura, liscia e striata, presente nel tubo digerente

L’assorbimento è il passaggio di sostanze dal lume del canale alimentare al sangue o alla linfa: interessa i prodotti della digestione, e anche sostanze presenti negli alimenti, come acqua, sali minerali e vitamine, e si compie, con efficacia molto diversa, lungo tutto il tubo gastroenterico

L’attività endocrina è svolta da cellule specializzate, localizzate lungo tutto il tratto gastroenterico, che secernono gli ormoni gastrointestinali

La digestione, nel duplice aspetto secretorio e motorio, è regolata con meccanismo nervoso e/o ormonale

Stomaco: organo cavo, sacciforme, collegato all’esofago ed al duodeno, nella parte sinistra dell’addome, sotto il diaframma, capacità di 1,5-2 L

Epitelio di rivestimento: costituito da epitelio cilindrico semplice monostratificato con funzione secernente e di rivestimento. Le cellule sono dette "mucoidi“, con vita media di 3 giorni. Ha un orletto a spazzola, per i microvilli Ghiandole gastriche: nella tonaca mucosa del corpo dello stomaco. Sono costituite da 5 tipi cellulari:Cellule del collo: producono muco costituito da proteglicani acidi Cellule indifferenziate o mitogeniche: si differenziano in cellule "mucoidi" o in uno dei quattro tipi cellulari che formano la ghiandola propriamente detta Cellule principali, zimogeniche, adelomorfe, peptiche, le più numerose secernono pepsinogeno Cellule parietali, delomorfe,ossintiche, di rivestimento, hanno un esteso sistema di canalicoli di secrezione interni, al cui interno si raccoglie la secrezione "clorico-peptidica Cellule endocrine, simil-enterocromaffini (ECL) o argentaffini, producono 5HT e istamina, che stimolano la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione acida

gastrica

Lo stomaco ha una ricca rete vascolare arteriosa che penetra all’interno della parete gastrica suddividendosi in vasi sempre più piccoli.

Innervazione parasimpatica (nervo vago): contrazione

Innervazione simpatica: rilasciamento

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDO-PEPTICA

La secrezione acida dalla cellula parietale è controllata da sistemi neuronali, paracrini ed endocrini

Il SNC è importante: le benzodiazepine hanno un discreto effetto antisecretorio

Regolazione periferica attraverso l’azione di:

•nervo vago,

•cellula G, che produce gastrina,

•cellula D, che produce somatostatina,

•istaminocita (mastocita, ECL),

•cellula parietale

Le fibre postgangliari vagali liberano ACh, GRP (peptide rilasciante gastrina) e VIP che stimolano la cellula G, la cellula parietale, l’ECL (cellula enterocromaffine simile) e la D

1. La cellula G libera la gastrina

2. La gastrina stimola:

• la cellula parietale tramite R-CCKB,

• l’istaminocita (ECL) con liberazione d’istamina

• la cellula D con liberazione di somatostatina, che inibisce la liberazione di gastrina e istamina

3. l’istamina stimola la cellula parietale, che produce HCl

4. la cellula parietale ha R-H2 R-M3, R-CCKB, R-PG

5. Attivazione pompa protonica e produzione di HCl

Regolazione fisiologica della secrezione acida gastrica

Cellula parietale a riposo e stimolata

La cellula parietale contiene anidrasi carbonica che facilita la formazione di H2CO3, poi di HCO3- e H+ che è scambiato con il K+ mediante la pompa protonica

Pompa protonica della cellula parietale

La cellula epiteliale superficiale produce muco e bicarbonato che neutralizzano l’acidità gastrica sulla superficie della mucosa

GASTRITE

Risposta infiammatoria di mucosa gastrica ad agenti lesivi

Patologia molto diffusa, si classifica per agente causale, localizzazione, stadiazione. Si classifica in acuta e cronica

Cause di gastrite acuta: farmaci, alcolismo, uremia, scompenso cardiaco, sepsi, shock, reflusso biliare, caustici, interventi chirurgici, stress, infezioni, radiazioni, alimenti, intubazione protratta, ischemia, ipertensione portale

Gastrite cronica: da H.pylori. Malattia evolutiva che porta ad atrofia gastrica e raramente al cancro. Spesso localizzazione antrale, rara nel corpo gastrico

ULCERA GASTRICA E DUODENALE

Entità clinica multifattoriale che ha come elemento patogenetico lo squilibrio tra:

fattori aggressivi (acido cloridrico, pepsina, sali biliari, agenti infettivi)

e

fattori difensivi (bicarbonato, muco, Pg endogene, flusso ematico della mucosa

PATOGENESI DELLA MALATTIA PEPTICA

Aumento dei fattori aggressivi: acido cloridrico, pepsina, infezione da H.p.

Riduzione dei fattori difensivi: muco, bicarbonati, flusso ematico in sottomucosa, prostaglandine esogene

Alterazione della motilità gastrointesatinale: reflusso duodeno-gastrico, aumento del tempo di svuotamento gastrico

Fattori genetici: gruppo sanguigno 0, antigeni di istocompatibilità

Fattori ambientali: fumo di sigaretta, stress, alcol, dieta

Possibili interventi terapeutici:

• Inibitori della secrezione acido-peptica

1. Antagonisti dei recettori H2

2. Agonisti dei recettori H3

3. Inibitori della pompa protonica

4. Agonisti dei recettori delle prostaglandine

5. Antagonisti del recettore muscarinico

6. Antagonisti del recettore della gastrina

• Antiacidi

• Anti Helicobacter pylori

• Mucoprotettori

Ulcera non complicata: Inibitori pompa e anti-H2

Ulcera non complicata: terapia di mantenimento e profilassi: Eradicazione dell’H.p.

Ulcera complicata: emorragia gastrointestinale acuta: Inibitori pompa favoriscono cicatrizzazione, stimolano formazione di coagulo

Anti-H2: impiego controverso, eventualmente i.v.

Ulcera da FANS: Inibitori pompa protonica > anti H2 e misoprostolo. Usare dosi alte e terapie lunghe

Ulcera da stress: Causate dall’acido e dall’ischemia della mucosa. Ridurre acidità gastrica con qualunque antisecretorio. Somministrare i.v.

Sindrome di Zollinger-Ellison: gastrinoma causa ipersecrezione acida gastrica. Inibitori di pompa protonica

Raccomandazioni nel trattamento di ulcere gastroduodenali

Ulcera attiva:

Antagonisti dei recettori H2

Ranitidina o nizatidina 300 mg opp. Famotidina 40 mg prima di coricarsi

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo 20 mg, Lansoprazolo 30 mg, Rabeprazolo 20 mg. Prima di colazione

Terapia di mantenimento

Ranitidina o nizatidina 150 mg opp. Famotidina 20 mg prima di coricarsi

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo 20 mg, Lansoprazolo 30 mg, Rabeprazolo 20 mg. Prima di colazione

Prevenzione ulcere da FANS

Misoprostolo 200 g/3/die o inibitori di pompa

ANTIACIDI

Neutralizzano nel lume gastro-duodenale gli H+ prodotti dalle cellule parietali, senza interferire con la secrezione, ma interagendo con meccanismo chimico-fisico con il contenuto intragastrico. Si prescrivono raramente a causa della disponibilità di farmaci più efficaci

Le differenze riguardano il potere neutralizzante, la rapidità di reazione con l’HCl, gli effetti collaterali g.i. e sistemici

1. Bicarbonato di sodio, anionico o sistemico

2. Carbonato di calcio, anionico o sistemico

3. Idrossido di magnesio, cationico o non sistemico

4. Idrossido di alluminio, cationico o non sistemico

La reattività può dipendere quindi dalla porzione anionica o da quella cationica

Bicarbonato di sodio: molto solubile in acqua

NaHCO3 + HCl > NaCl + CO2 + H2O

La reazione è praticamente irreversibile per la continua perdita di CO2, poco solubile in acqua

I prodotti della reazione sono svuotati rapidamente dallo stomaco, pertanto l’effetto è molto breve

Può provocare alcalosi metabolica e ritenzione idrica

Carbonato di calcio: poco solubile in acqua, ottima capacità neutralizzante

CaCO3 + 2HCl > CaCl2 + CO2 + H2O

La reazione è spostata a destra perché si ha perdita di CO2

(eruttazione e distensione gastrica)

Una piccola quota di CaCl2 si assorbe e può provocare il rimbalzo acido, perché l’ipercalcemia provoca la liberazione di gastrina, poco usato per lunghi periodi

Idrossido di magnesio: composto poco solubile

Mg(OH)2 + 2HCl > MgCl2 + 2H2O

5-10% di Mg++ può essere assorbito e escreto per via renale, non usare in insufficienza renale per rischio di ipermagnesiemia

Ha la tendenza a dare diarrea, perciò si associa a costipanti come Al(OH)3 (magaldrato che si dissocia nei 2 idrossidi)

Idrossido di alluminio:

Al(OH)3 + 3HCl > AlCl3 + 3H2O

Si può avere un certo assorbimento di Al3+ a livello intestinale, ma ciò può preoccupare solo in insufficienza renale

Gli ioni alluminio tendono a coniugarsi con i sali biliari, che non possono esercitare la loro azione diarreogena, da ciò l’effetto costipante dell’idrossido di alluminio

Regola generale:

Quanto maggiore è la permanenza di un antiacido nello stomaco e più duraturo è l’effetto

Perciò Al(OH)3 e Mg(OH)2 sono meno solubili e permangono di più dello stomaco rispetto al NaHCO3

Interazione con il cibo: in genere la presenza di cibo allunga la durata dell’azione

Somministrati 1h dopo il pasto abbassano la concentrazione idrogenionica per le successive 2h

Scopo dell’impiego:

•alzare il pH intraluminale

•diminuire la conversione del pepsinogeno in pepsina (pH>5 pepsina inattivata irreversibilmente)

•formare un film protettivo su mucosa lesa

Impieghi:

Reflusso gastro-esofageo, utilità controversa, conveniente l’associazione con acido alginico che forma uno strato galleggiante sul succo gastrico protettivo per la mucosa esofagea

Dispepsia funzionale, in attesa di diagnosi, si usano ampiamente come sintomatici

Ulcera peptica, la principale indicazione, anche per la sintomatologia dolorosa cronica dell’ulcera duodenale, e per la terapia di mantenimento dell’ulcera duodenale

Lesioni gastro-duodenali da FANS, dati contrastanti sull’efficacia nella prevenzione

Vantaggi:

Terapia poco costosa, possibilità di autoprescrizione

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2

Classe che ha rappresentato una vera rivoluzione nella terapia della malattie acido-correlate

L’H promuove la secrezione acida anche in assenza di gastrina e di acetilcolina

L’ipergastrinemia e l’ipertono vagale stimolano l’istaminocita e quindi la produzione di H, perciò sono utili anche nell’ipersecrezione da ipergastrinemia o da stimolo colinergico

Numerosi composti, in commercio in Italia cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina, niperotina

Sopprimono la secrezione basale (secrezione notturna) e non quella stimolata, il che favorisce la cicatrizzazione

Si distinguono non per l’efficacia ma per la potenza (posologie giornaliere differenti), le interazioni con altri farmaci e gli effetti collaterali

Antagonisti reversibili e competitivi

FARMACOCINETICA

Buono e rapido assorbimento po

Si possono somministrare anche iv (bolo o infusione continua) o im

Buona biodisponibilità orale (43-72%), picco plasmatico dopo 1-3h, scarso legame a proteine plasmatiche

Metabolismo epatico (10-35%), escrezione renale

Effetti collaterali

Cimetidina: stimolazione di istamina-metil-transferasi, liberazione di H, effetto scavenger

Ranitidina: liberazione di H, azione colinomimetica, effetto scavenger, aumento della differenza di potenziale transmucoso, inibizione di istamina-metil-transferasi

Famotidina: inibizione della sintesi di LTB4, effetto scavenger, secrezione di bicarbonati, aumento differenza del potenziale transmucoso

Nizatidina: azione colinomimetica

Roxatidina: stimolazione della proliferazione delle cellulemucosali gastriche

Niperotidina: azione antimuscarinica

Tutti inibiscono CYP450 e metabolismo epatico di altri farmaci

IMPIEGO CLINICO

R-H2 localizzati prevalentemente a livello gastrico, quindi il loro blocco fa sentire effetti soprattutto in tale sede

Gli effetti colinomimetici di alcuni possono indurre bradicardia, quindi non somministrare i.v. in soggetti già trattati con antiaritmici o -bloccanti

In terapia cronica provocano up-regulation dei recettori H2, il che spiega un certo grado di tolleranza ed il rimbalzo alla sospensione

Assicurano se terapia adeguata per dosi e durata buona cicatrizzazione ulcera duodenale nell’80-85% dei casi

Percentuali di guarigione più basse in ulcera gastrica, reflusso gastro-esofageo, sindrome Zollinger-Ellison, utile alzare la dose

In gravidanza usare solo in caso di assoluta necessità

Effetti collaterali (soprattutto cimetidina)

•Diarrea, nausea, vomito

•Confusione mentale, sonnolenza e vertigini in nefro- ed epatopatici

•Idiosincrasia a livello del sistema emopoietico (piastrinopenia, agranulocitosi e depressione midollare), del rene (nefrite interstiziale), del cuore (bradicardia), del fegato (aumento transaminasi)

•Ginecomastia e impotenza

•Interferenza con sistema microsomiale epatico e quindi interferenza con il metabolismo di altri farmaci

•Diminuzione della produzione del fattore intrinseco?

•Aumento del pH gastrico e rischio di colonizzazione da miceti

•Rallentamento della digestione, gonfiore, pesantezza

AGONISTI DEI RECETTORI DELLE PROSTAGLANDINE

Prostaglandine e prostacicline naturali hanno buon effetto:

• antisecretorio

• a dosi più basse citoprotettore (stimolazione secrezione muco e bicarbonato, miglioramento flusso sanguigno mucoso)

Il recettore EP3 di cellule parietali provoca riduzione della secrezione acida per inibizione dell’adenilato ciclasi

Tali sostanze hanno brevissima emivita quindi non utili in terapia, sintetizzati composti a emivita più lunga, sebbene sia sempre necessario somministrarle 4 volte/die

Misoprostolo: analogo sintetico della PGE1, per aumento di efficacia e di durata d’azione

Misoprostolo valido sussidio per prevenire lesioni mucose da terapia cronica con FANS (0,2 g/2-4 volte/die)

Rapido assorbimento p.o. e metabolismo I passaggio con formazione di metabolita attivo (m.acido)

Inizio effetto dopo 30’, picco dopo 60’-90’, durata 3h

Il cibo e gli antiacidi diminuiscono l’assorbimento

Effetti collaterali

Diarrea dose-dipendente, dopo 2 settimane di terapia, con o senza crampi addominali nel 30% dei pazienti. Si può risolvere spontaneamente dopo 1 settimana

Riacutizzazioni cliniche di malattie infiammatorie intestinali

Controindicato in gravidanza perché può indurre aborto per aumento della contrattilità uterina

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

I composti + efficaci, bloccano la H+/K+ ATPasi gastrica

Omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo

Profarmaci attivati in ambiente acido

Raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo basi deboli si accumulano nei canalicoli secretori dove sono attivati da processo catalitico mediato dai protoni

Il composto attivo ha affinità per gruppi SH dell’enzima, forma ponti disolfuro e vi si lega covalentemenre

A dosi sufficienti inibiscono del 95% la secrezione acida giornaliera, che riprende quando nuove molecole di enzima si inseriscono nella membrana luminale

Inibiscono anche l’anidrasi carbonica della mucosa gastrica, il che contribuisce alle proprietà acido-soppressive

Farmacocinetica

Acido-labili, formulazioni gastro-protette si sciolgono in ambiente alcalino

Rapido assorbimento, legame abbondante a proteine plasmatiche, metabolizzati dal CYP2C19 e CYP3A4 epatici, ridurre dosaggio in epatopatici

Se necessario, iv l’effetto può durare fino a 21h

Per la necessità di attivazione in cellule parietali in ambiente acido, somministrare durante o prima pasti

Non associare con farmaci acido-soppressivi perché diminuisce l’efficacia

Per un’inibizione costante necessari 2-5 giorni di terapia

Effetti collaterali e interazioni farmacologiche

Inibitori enzimatici, pertanto ridotta clearance di benzodiazepine, walfarin, fenitoina ed altri

Scarsi effetti avversi: nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza, diarrea, miopatia subacuta, artralgia, cefalea, ridotto assorbimento vit.B12

Aumento secrezione di gastrina, fattore trofico per cellule epiteliali, il che può aumentare rischio di tumore g.i.

Cautela in gravidanza

Indicazioni terapeutiche

Cicatrizzazione ulcere peptiche, trattamento reflusso gastro-esofageo, sindrome di Zollinger-Ellison

SUCRALFATO

In presenza di danno acido-correlato l’idrolisi delle proteine mucose prodotta dalla pepsina contribuisce a sviluppo di erosioni e ulcere

Questo processo è inibito dai polisaccaridi solfatati

Sucralfato = saccarosio octasolfato complessato con idrossido di alluminio

In ambiente acido sviluppa legami crociati e si polimerizza con produzione di gel viscoso che aderisce a cellule epiteliali e a crateri ulcerosi per 6h

Inoltre stimola la produzione locale di PG

Si lega ai sali biliari, quindi utile in pazienti con esofagite da reflusso biliare

Somministrare a stomaco vuoto, 1h prima dei pasti.

Non usare antiacidi entro 30’ dal sucralfato

Effetti collaterali

Stipsi

Possibile sovraccarico di alluminio in insufficienza renale

Inibizione assorbimento di altri farmaci a causa della formazione di uno strato viscoso

FARMACI BLOCCANTI I RECETTORI MUSCARINICI

Vecchi atropinici abbandonati per effetti collaterali del blocco dei r-M extragastrici

L’identificazione di r-M1 intragangliari e la ricchezza di gangli nel plesso mienterico hanno suggerito l’uso di antagonisti M1-selettivi (pirenzepina e telenzepina), per evitare effetti collaterali di vecchi antiM

Risultati scarsi: a basse dosi effetti scarsi, ad alte dosi effetti atropino-simili

Bassa percentuale di cicatrizzazione

Helicobacter pylori: un pò di storia

Anni ’80: B.J. Marshall e J.R. Warren sviluppano l’ipotesi sulla causa batterica dell’ulcera peptica e del tumore gastrico

2005: B.J. Marshall e J.R. Warren ricevono il premio Nobel per la medicina. Motivazione: “Per avere scoperto il batterio Helicobacter pylori e il suo ruolo nella gastrite e nell'ulcera peptica”

Oggi: Helicobacter pylori è considerato il maggior fattore di rischio per lo sviluppo delle patologie gastro-intestinali

DIFFUSIONE DELL’INFEZIONE NEL MONDO

Alta incidenza nei Paesi in via

di sviluppoVIE DI TRASMISSIONE

-oro-fecale (ingestione di acqua o cibo contaminato)

-attraverso materiali sanitari

-zoonosi

Helicobacter pylori

Batterio Gram-, spiraliforme, flagellato

Caratteristiche e funzioni dei principali fattori di patogenicità

DIAGNOSI DELL’INFEZIONE

TEST SIEROLOGICI: ricerca di anticorpi igG diretti contro H. pylori

TEST DEL RESPIRO: basato sulla capacità del microbo di metabolizzare l'urea somministrata per bocca, fino a ottenere NH3 e CO2.

ENDOSCOPIA: prelievo di biopsie della mucosa e successiva analisi

Indicazioni terapeutiche per l’eradicazione dell’Hp

Amoxicillina: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione. Sensibile alle penicillinasi

Claritromicina: macrolide ad ampio spettro d’azione, ha parecchi effetti collaterali

Tetracicline: ad ampio spettro, hanno parecchi effetti collaterali

Metronidazolo: attivo su protozoi e batteri anaerobi

Sali di bismuto: citoprotettori. Si intercalano alle proteine esposte nella lesione ulcerosa e formano una barriera protettiva contro la diffusione di HCl e la digestione peptica: Avrebbero anche un effetto antibatterico contro Hp

Si sono già manifestati numerosi casi di resistenza batterica

Importanza di una terapia combinata

TERAPIA

SCHEMA PPI +

CLARITROMICINA +AMOXICILLINA (o METRONIDAZOLO)

PPI +BISMUTO SUBCITRATO +

METRONIDAZOLO +TETRACICLINA

DOSE standard b.i.d. + standard b.i.d. +

500 mg b.i.d. + 120 mg q.i.d. +

1000 mg b.i.d. (o 500 mg b.i.d.) 500 mg t.i.d. +

500 mg q.i.d.

DURATA 1 settimana 1 settimana

PPI: inibitore della pompa protonica; b.i.d. = 2 volte/die; t.i.d. =3 volte/die; q.i.d.= 4 volte al giorno

Linee guida del Gruppo di Studio Europeo dell'Helicobacter pylori (Maastricht 2-2000 Consensus Report)

VANTAGGI: PERCENTUALI DI ERADICAZIONE: 70-95%

SVANTAGGI:

BASSA COMPLIANCE

ALTI COSTI

SVILUPPO DI RESISTENZA