Date post: | 26-Dec-2015 |
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Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Corso di Laurea Magistrale in Chimica e TecnolgiaTecnolgia FarmaceuticheFarmaceutiche
Universita’ degli Studi di Milano
Chimica Farmaceutica Applicata Chimica Farmaceutica Applicata -- 8 CFU8 CFU
Prof. Andrea Gazzaniga
Sistemi terapeutici transdermici (TTS)
slides Dott. A. Casiraghi
““I I cerotti transdermicicerotti transdermici sono preparazioni sono preparazioni
farmaceutiche flessibili di varie farmaceutiche flessibili di varie
dimensioni, contenenti uno o pidimensioni, contenenti uno o piùù principi principi
attivi, da applicare alla pelle integra per attivi, da applicare alla pelle integra per
rilasciare il o i principi attivi alla rilasciare il o i principi attivi alla
circolazione sistemicacircolazione sistemica, dopo aver , dopo aver
attraversato la barriera cutanea. attraversato la barriera cutanea. ……....””F.U. XII Ed.
CEROTTI TRANSDERMICI
“Gli impiastri medicati sono preparazioni
flessibili che contengono uno o più principi
attivi. Sono destinati ad essere applicati alla
pelle. Sono preparati per mantenere i
principi attivi in stretto contatto con la
pelle così che possano essere assorbiti
lentamente oppure agire come protettivi o
cheratolitici. …..” F.U.XII Ed.
IMPIASTRI MEDICATIIMPIASTRI MEDICATI
““……PrincipiPrincipi attivi ad attivi ad attivitattivitàà localelocale veicolati in veicolati in
cerotti sono tradizionalmente definiticerotti sono tradizionalmente definiti plasterplaster..””USP 26
SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA
�Razionale biofarmaceutico• Migliorare la biodisponibilità del principio attivo (es. evitare l’effetto di primo passaggio; garantire livelli ematici costanti nel tempo per periodi prolungati)
�Razionale terapeutico• Micliorare la “compliance”
• Ridurre gli effetti indesiderati
�Aspetti farmacoeconomici• Riduzione dei costi di trattamento
• Miglioramento dell’efficacia
SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICARequisiti del principio attivo
SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICARequisiti del principio attivo
� POTENTE
Dose giornaliera < 10 mg
Concentrazioni plasmatiche (pochi ng/ ml)
� BUONA PERMEABILITA’ CUTANEA
Basso peso molecolare (<1000 d, ottimale <500 d)
Basso punto di fusione (<200o C )
Moderata solubilità in olio e acqua (1<logP< 3, ottimale logP=2)
Preferenza per P. A. non ionici
� BUONA TOLLERABILITA’ E RIDOTTA METABOLIZZAZIONE
CUTANEA
Non irritante
Non sensibilizzante
Non metabolizzato
PRINCIPI ATTIVI AD ATTIVITA’ SISTEMICA IN COMMERCIO
Cardiovascolari (angina/ipertensione)� NITROGLICERINA� CLONIDINA
Terapia sostitutiva ormonale� ESTRADIOLO� TESTOSTERONE
Sostanze contro il fumo� NICOTINA
Anticinetosici� SCOPOLAMINA
Analgesici� FENTANILE� BUPRENORFINA
Contraccettivi� NOREL GESTROMINA + ETINILESTRADIOLO
Incontinenza urinaria� OXIBUTININA(non in commercio in Italia)
Antiasmatici� TOLBUTEROLO(non in commercio in Italia)
� ESTRADIOLO + LEVONORGESTREL� ESTRADIOLO + NORETISTERONE
DESIGN DEI CEROTTI TRANDERMICI
� Sistemi “reservoir”
� Sistemi a matrice polimerica
� Sistemi “microreservoir”
Membrana polimerica
Supporto
“Reservoir”
Strato adesivo
CEROTTI TRANSDERMICI
Sistemi “reservoir”Sistemi “reservoir”
CEROTTI TRANSDERMICI
Matrice polimerica autoadesiva
che controlla il rilascio del p.a.
Supporto
Supporto
Strato adesivo
Matrice polimerica che
controlla il rilascio del p.a.
Sistemi a matrice polimerica doppio stratoSistemi a matrice polimerica doppio strato
Sistemi a matrice polimerica monostratoSistemi a matrice polimerica monostrato
Supporto
Matrice adesiva
Microreservoir
Sistemi “microreservoir”Sistemi “microreservoir”
CEROTTI TRANSDERMICICEROTTI TRANSDERMICI
Foglio Protettivo
Un cerotto deve garantire
• Permeabilità cutanea del principio attivo • Proprietà adesive• Occlusione/non occlusione della pelle
Matrice adesiva
Supporto
SUPPORTO� Funzioni:
Supportare la matriceImpedire la diffusione del principio attivo verso
l’esterno
� Caratteristiche:Biocompatibilità con la pelle
Adeguata adesione alla matrice polimerica
Flessibilità-elasticità
OcclusivitOcclusivitàà/non /non occlusivitocclusivitàà
� poliuretano
� tessuto non tessuto
� poliammide
�polipropilene
�polietilene
�cloruro di polivinile
�poliestere
�Riduzione della resistenza alla permeazione
�Riduzione della resistenza alla contaminazione microbica
�Possibilità di irritazione/sensibilizzazione
L’occlusività dei cerotti comporta:
Aumento dell’acqua nello strato corneo dal 10 - 20% (condizioni normali) al 75 - 80%.Aumento dellAumento dell’’acqua nello strato corneo dal acqua nello strato corneo dal 10 10 -- 20% (condizioni normali) al 75 20% (condizioni normali) al 75 -- 80%.80%.
EFFETTO DEL SUPPORTO
deve assicuraredeve assicurare
Il rilascio del principio
attivo
MATRICE ADESIVA
Polimeri adesivi
Il contatto con la
pelle per il
periodo richiesto
Foglio Protettivo
Un cerotto deve garantire
• Permeabilità cutanea del principio attivo • Proprietà adesive• Occlusione/non occlusione della pelle
Matrice adesiva
Supporto
Pressure sensitive adhesivePrincipio attivoAltri eccipienti
Si tratta di materiali che aderiscono al
substrato dopo l’applicazione di una
leggera pressione e che possono essere
rimossi facilmente da questo senza
lasciare alcun residuo
PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE(PSA)
““TackTack””indice della velocità con cui si instaura il legame
tra il cerotto e la superficie di un altro materiale.
““ShearShear adhesionadhesion”” oo ““CreepCreep resistanceresistance””fornisce indicazioni sulle proprietà coesive della
matrice..
““PeelPeel adhesionadhesion””forza necessaria per rimuovere il cerotto da una
determinata superficie.
ADESIVITA’ del cerotto finito
Sfera d’acciaio
Scivolo
CerottoRolling ball tack test
Sonda
Cerotto
Matrice
Camera
TACK
Probe tack test
Peso (500 g)
Morsetto
Cerotto
Piastra di acciaio
SAGGIO DI RESISTENZA ALLO SCORRIMENTO
Peel adhesion 180° test
Peel adhesion 90° test
Cerotto
Piastra di acciaio
Saggio di resistenza al distacco
Resistenza al distacco: modalità di distacco
Le proprietà adesive della matrice possono essere
influenzate da più variabili formulative e di processo
E il rilascio del principio attivo?E il rilascio del principio attivo?
In conclusioneIn conclusione
Pelle
Ripartizione
DiffusioneCE
ROTTO
InterfacciaStrato corneo/matrice adesiva
Matrice
Dissoluzione del farmaconella matrice???
Diffusione del farmaconella matrice
Adesionematrice/stato corneo
Ripartizione del farmaco
Peculiarità della somministrazione transdermica mediante cerotti
Ambiente al sito di Ambiente al sito di applicazioneapplicazione
��Prevalentemente lipofiloPrevalentemente lipofilo
(acqua inferiore al 20%)(acqua inferiore al 20%)
Saggio di dissoluzione
� Controllo qualità
� Sviluppo
DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO
ATTIVO
DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO
ATTIVO
Saggio di permeabilità
cutanea ex-vivo
� Sviluppo
� Correlazione in
vitro/in vivo
SAGGI DI DISSOLUZIONE (Ph. Eur.)
� Metodo dell’apparecchio a disco
� Metodo della cella
� Metodo del cilindro rotante
Il metodo va scelto sulla base delle caratteristiche del sistema terapeutico
Saggio di dissoluzione
Metodo dell’apparecchio a discoSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione
Metodo dellMetodo dell’’apparecchio a discoapparecchio a disco
Cerotto transdermicoCerotto transdermico
DiscoDisco
AdesivoAdesivo
Saggio di dissoluzione
Metodo del cilindro rotanteSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione
Metodo del cilindro rotanteMetodo del cilindro rotante
Cerotto transdermicoCerotto transdermicoAdesivoAdesivo
DadiDadi
CoperchioCoperchio
MembranaMembrana
SupportoSupporto
PerniPerni
CerottoCerotto
Saggio di dissoluzione
Metodo della cellaSaggio di dissoluzioneSaggio di dissoluzione
Metodo della cellaMetodo della cella
Profilo di rilascio del miconazolo nitrato da tre diverse matrici polimeriche
Profilo di rilascio del miconazolo nitrato da tre diverse matrici polimeriche
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 5 10 15 20 25 30
tempo (ore)
%rila
scia
ta
Plastoid E 35 L/Eudragit RL 40 D
Plastoid E 35 L/Eudragit NE 40 D
Plastoid E 35 L
R2 = 0,9919
R2 = 0,9984
R2 = 0,9960
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
1,2 1,7 2,2 2,7 3,2√t
MIC rilasciato
Saggio di dissoluzione
� Controllo qualità
� Sviluppo
DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO
ATTIVO
DETERMINAZIONE DEL RILASCIO DEL PRINCIPIO
ATTIVO
Saggio di permeabilità
cutanea ex-vivo
� Sviluppo
� Correlazione in
vitro/in vivo
CINETICA
J=flusso (µg/cm2/s)
P=coeff. di ripartizione
D=coeff. di diffusione (cm2/s)
h=spessore della membrana (cm)
A= area (cm2)
∆C=gradiente di concentrazione (µg/cm3)
KP=coeff. di permeabilità(cm/h)
Membrane:Membrane:
Biologiche: Biologiche: pelle umanapelle umanapelle di animale (ratto, pelle di animale (ratto, coniglio, ecc.)coniglio, ecc.)colture cellularicolture cellulari
SinteticheSintetiche::
acetatoacetato\\ nitrato di cellulosanitrato di cellulosacellophanecellophanesilasticsilasticteflonteflonecc.ecc.
Scelta della membrana
Correlazione ex vivo - in vivo della cumarina da due differenti matrici caricate con la stessa quantità di meliloto estratto secco
Eur. J. Pharm. Sci.Eur. J. Pharm. Sci., 10(2): 111, 10(2): 111--117, 117, 20002000
y = 0,8193x - 2,9155
R2
= 0,9727
0
3
6
9
12
15
18
0 4 8 12 16 20 24
µg
/cm
2o
f co
um
ari
np
erm
ea
ted
in v
ivo
µ g/cm 2 of coumarin permeated ex vivo
24 h
7 h5 h
3 h1 h
y = 1,021x - 2,9605
R2= 0,9835
0
3
6
9
12
15
18
0 4 8 12 16 20
µ g/cm 2 of coumarin permeated ex vivoµ
g/c
m2
of
co
um
ari
np
erm
ea
ted
in v
ivo
24 h
7 h5 h3 h
1 h
Medicinali con le stesse prestazioni possono avere differente
� Design
� Contenuto di principio attivo (totale, per cm2)
CerottoCerotto Contenuto
(mg)
Contenuto
(mg)
Superficie
(cm2)
Superficie
(cm2)
Permeato dichiarato
(mg/24 h)
Permeato dichiarato
(mg/24 h)
DeponitDeponit 37,437,4 18,018,0 1010
MinitranMinitran 36,036,0 13,013,0 1010
TriniplasTriniplas 44,844,8 14,014,0 1010
NitrodermNitroderm 50,050,0 1010
NitrodurNitrodur 80,080,0 20,020,0 1010
20,020,0
CEROTTI IN COMMERCIO CONTENENTI NITROGLICERINA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 4 8 12 16 20 24
tempo (h)
NTG rilasciata (mg) Nitro dur
Transderm nitro
Minitran
Deponit
Prestazioni di diversi Cerotti contenenti NTGPrestazioni di diversi Cerotti contenenti NTG
0
20
40
60
80
NTG mg/ 24 h
Deponit
Transderm-nitro
Nitro-dur
Minitran
Assorbimento in vivo
Rilascio in vitro
Eur. J. Pharm. Biopharm., 41(3): 163-167, 1995