Date post: | 16-Apr-2017 |
Category: |
Health & Medicine |
Upload: | fisiopatologia-bicocca |
View: | 374 times |
Download: | 0 times |
LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
Le lipoproteine sono strutture derivanti dalla combinazione di proteine e
lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi.
Le lipoproteine si trovano circolanti nel plasma e sono deputate al trasporto dei lipidi
dall'intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.
STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINESTRUTTURA DELLE LIPOPROTEINEStrutture sferoidali/discoidaliStrutture sferoidali/discoidali
Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.
trigliceride
fosfolipide
colesterolo
esteri del colesterolo
Spessore = 20Å
protein
Parte proteica:-mantenere i lipidi in soluzione-Attivatore/inibitore enzimi-antigeni
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
TIPI DI LIPOPROTEINETIPI DI LIPOPROTEINE
LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’
Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali).
ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINEELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE
Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione
Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi
RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRORELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO
APOLIPOPROTEINEAPOLIPOPROTEINE
• Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa)• Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER)• Se ne conoscono almeno 10• Appartengono a 5 classi diverse (A-E) • Alto contenuto -eliche anfipatiche
Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici
(catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua)
Eliche idrofile Eliche idrofobicheEliche anfipatiche
FUNZIONI DELLE APOPROTEINEFUNZIONI DELLE APOPROTEINE Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la
stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche.
Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine.
Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.
ApoB-100 e ApoB-48ApoB-100 e ApoB-48
Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.
ANALISI STRUTTURALE DELLE ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato;
2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare;
3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulteriore
ridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare.
FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINEFUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE
Tessuti periferici
METABOLISMO DELLEMETABOLISMO DELLE
LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
In un soggetto umano a digiuno si riconoscono 4 classi di lipoproteine plasmatiche
Nel periodo immediatamente dopo un pasto si ritrovano ANCHE i chilomicroni
CHILOMICRONICHILOMICRONI
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato
I chilomicroni trasportano principalmente lipidi che derivano
dalla dieta
CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)
Apolipoproteina: Apo B-48
Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RER-REL-GOLGI), la sua porzione N-terminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni
I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue
Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto
CHILOMICRONI - catabolismoCHILOMICRONI - catabolismo
LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)
- Sulla superficie cellulare (t.adiposo)
sono ancorate, tramite catene di
proteoglicani, le lipoproteine lipasi.
- I chilomicroni legano le lipasi mediante
apoC-II.
- Le lipasi idrolizzano i TG
ApoC-II
ProteoglicaniLPL
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
VLDLVLDL
IDLIDL
LDLLDL
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
Le VLDL trasportano principalmente lipidi (TG + Chol) di
origine endogena
Le VLDL più dense rispetto ai chilomicroni, cioè contengono meno
TG
Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni
In ciascuna VLDL è
presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)
VLDL – sintesi - FEGATOVLDL – sintesi - FEGATO
ApoB-100
VLDL - catabolismoVLDL - catabolismo
VLDL
IDL
LDL
fegato Tessuti periferici(rilascio di TG)
Ulteriore rilascio di TG
50%
50%60%
40%
Rilascio di colesterolo ai tessuti
Le LDL trasportano principalmente colesterolo ai tessuti periferici
Colesterolo ‘CATTIVO’Colesterolo ‘CATTIVO’
Gli acidi grassi rilasciatida chilomicroni e VLDL vengono
captati dalle cellule dei tessuti periferici:
Ossidati a CO2 e acqua per
produrre energia
Depositati nel t.adiposo
sottoforma di TG
TG
glycerol
FAChilomicroni
VLDLLPL
Catabolismo delle LDLRiconosce:ApoEApoB-100
Ipercolesterolemia Familiare Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli
sono espressi in un soggetto eterozigote).
E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo.
Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19.
La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui.
La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)
Soggetto normale
Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
DOSAGGIO ApoB: 35-100 mg/100 mL
HDLHDL
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
Le HDL posso essere sintetizzate con
numerosi meccanismi
HDL - sintesiHDL - sintesi
1
2
2
1
3
1. Da fegato e intestino2. Dai residui di chilomicroni e VLDL3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo
derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari
CHILOMICRONI → HDLCHILOMICRONI → HDL
2
Nella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenza delle altre lipoproteine), e colesterolo libero. Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I e apoC-II.
HDL - sintesiHDL - sintesi
La lecitina:colesterolo aciltransferasi
(LCAT) è una glicoproteina di 416
aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta
nel plasma, dove circola per la maggior
parte associata alle HDL.
La concentrazione plasmatica di LCAT
nell’uomo (circa 5 mg/L).
Lecitina:colesterolo aciltransferasi Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT)(LCAT)
Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico.
Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT
Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL2 e poi in HDL3
HDL - sintesiHDL - sintesi
L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata
Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato)
HDL - sintesiHDL - sintesi
Colesterolo ‘BUONO’Colesterolo ‘BUONO’
HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDLe acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
endotelio
cellule muscolari lisce
fibroblasti macrofagi
extravasazione
captazione di colesterolo libero
degradazione del colesterolo a livello
epatico
fegatointestino
Trasporto(col. Esterificato)
HDL
HDL trasportano colesterolo al fegato
HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL
RiassuntoRiassunto
ENZIMI DELLE LIPOPROTEINEENZIMI DELLE LIPOPROTEINE
RECETTORI DELLE RECETTORI DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembrana
Recettori per le LDL Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E. Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato). Sono regolati dai livelli intracellulari di colesteroloRecettori per i residui dei chilomicroni Legano solo Apo E. Sono presenti nel fegato.Recettori per le HDL Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1. Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi
epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo
Dominio legante le lipoproteine
Dominio intermedio di glicosilazione
Dominio transmembrana
Dominio di internalizzazione
Schema RiassuntivoSchema Riassuntivo
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
Deposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi
aorta
vasi del circolo cerebrale e degli arti
inferiori
coronarie
VASI MAGGIORMENTE COLPITIVASI MAGGIORMENTE COLPITI
Tra le prime cause della malattia:
alimentazione ricca di grassi animali
ipercolesterolemia.
CAUSECAUSE
COS’E’COS’E’
E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti
Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da:
- cellule muscolari lisce in proliferazione- tessuto connettivo e glicosaminoglicani- depositi di calcio- cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)
Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio.
I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi
I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).
La principale fonte di questi lipidi sembrano essere le
LDLox, chimicamente modificate per perossidazione
dei lipidi e della Apo B-100.
Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per
il “recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i
recettori spazzino dei macrofagi.
Limone del Garda
RAPPORTO Apo A1/ApoB:Basso valore = alto rischi c.v.