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Ciclopentanoperidrofenatrene
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Vie biosintetiche degli ormoni steroidei naturali
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Cortisolo
• Il cortisolo (denominato anche idrocortisone) è sintetizzato
dalla zona fascicolata/reticolare della corticale del surrene
• La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormoneadrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a suavolta sotto il controllo dell’ipotalamo via CR(corticotropin!releasin" hormone)#
• L’ACTH• $) aumenta la traslocazione del substrato (colesterolo) nella
membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati "lienzimi biosintetici#
• %) aumenta la trascrizione "enica de"li enzimi biosintetici
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Cortisolo
La sua sintesi e secrezione è sensibile al retrocontrollonegativo esercitato dal cortisolo circolante o daiglucorticoidi di sintesi.
Le quantità basali secrete variano inrapporto ad un ritmo circadiano regolatodall’ACTH che raggiungono il massimo nelleprime ore del mattino
el plasma il cortisolo è legato alle proteineplasmatiche! per il "#$ alle globuline! il rimanente èlibero o legato in maniera labile all’albumina erappresenta la quota di ormone biologicamente attiva.
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Produzione circadiana del cortisolo edell’aldosterone
Cortisolo Aldosterone
Secrezione giornaliera 10 mg/die 0.125 mg/die
Concentrazione siero
Ore !"2# mg/100ml 0.01 mg/100 ml
Ore 22 1.5" mg/100ml 0.01 mg/100 ml
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Re"olazione della sintesi esecrezione dei corticosteroidisurrenalici
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Recettori per il cortisolo
• $ recettori per il cortisolo %&'a e &'()
sono recettori intracellulari* mem(ri della
famiglia dei recettori steroidei %simili a+uelli per mineralcorticoidi*androgeni*
estrogeni* progestinici* ,it. -* ac.
retinoico).
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Barnes, Nature, 402(S), 1999
&lucocorticoids
Anti-inflammatory
proteins
&lucocorticoid
'eceptors
GR monomer GR dimer
DNA binding
Trans-activation
Inhibition of transcription factors
NF-kb A!-" # Trans-repression
$ide-effects
%metabolic
endocrine&
Inflammatory proteins
cytokines en'ymes
adhesion
molec(les#
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Repressione della
trascrizionegenica glucocorticoide
mediata
• -opo la traslocazione nel nucleo il &'
come monomero si lega con interazioneproteina"proteina a fattori di trascrizione
di proteine pro"infiammatorie %") e
della collagenase %AP"1).
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Alcuni parametri %armacocineticidei glucocorticoidi
• ’assor(imento per ,ia orale 3 (uono.
• Alcune molecole sono somministrate anc4e per ,ia e.,. o i.m.
%anc4e in forme farmaceutic4e a cessione protratta).
• -opo l’assor(imento* i corticosteroidi si legano
%06 c.a.) a proteine plasmatic4e.
• Sono meta(olizzati nel fegato per inserzione di atomi di
ossigeno o di idrogeno e +uindi coniugati a formare deri,atiidrosolu(ili.
• ’escrezione 3 pre,alentemente renale.
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&ie di somministrazione dei "lucocorticoidi
• &ia orale (per tutte le molecole)
• 'opica inalatoria beclometasone, budesonide,flunisolide, fluticasone, triamcinolone
• 'opica eclometasone, desametasone,
idrocortisone, 'riamcinolone
• *& e I+ desametasone, idrocortisone,
metilprednisone, metilprednisolone
• Le vie di somministrazione non sistemiche sono
da pre%erire! ove possibile! in quanto causano
minori e%%etti collaterali sistemici
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Corticosteroidi7 effetti collaterali della terapia cronica
•O(esit8 e ridistri(uzione del grasso nell’organismo %9(uffalo
4ump* :moon facies9)
•'iduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficolt8
nella cicatrizzazione delle ferite;
•'iduzione delle masse muscolari e miopatie;
•Osteoporosi %repressione sintesi osteocalcina negli
osteo(lasti* diminuito assor(imento calcio ed aumento P<=*
atti,azione osteoclasti indiretta)* difetti nella mineralizzazione*osteonecrosi;
•>odificazioni dell’umore %euforia e psicosi);
•Cateratta* glaucoma;
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Corticosteroidi7 effetti collaterali della terapia cronica
%segue)•$mmunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro
le infezioni;
•'itenzione idrosalina ed ipertensione %per effetto
mineralcorticoide di alcune molecole* aumento epatico della
sintesi di angiotensinogeno e aumento delle risposte pressorie
catecolaminergic4e);
•'itardo della crescita nei (am(ini;
•-opo trattamento prolungato* ini(izione e soppressione dell’asseipotalamo"ipofisi"surrene ed atrofia surrenalica.
•?lcere peptic4e;
•$perglicemia e dia(ete mellito iatrogeno;
Gl i idi b li I di
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Gl(cocorticoidi e metabolismo IntermedioA'ioni dose-dipendente s(l metabolismo dei carboidrati proteine e lipidi
Promuovono la gluconeogenesi %fegato) e stimolano la
glicogenosintesi epatica Aumentano i livelli di glucosio circolante (iperglicemia) stimolando così la
liberazione di insulina edinibiscono l’utilizzo di glucosio nei tessuti periferici %t. adiposo* cute* fi(ro(lasti*
timociti*P>).
aumentato catabolismo delle proteine %diminuzione massemuscolari per riduzione della sintesi proteica ed aumento della degradazione proteica*
assottigliamento cute* (ilancio negati,o azoto)
e%%etto lipolitico : • induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac.
grassi li(eri*• redistri(uzione del grasso nell’organismo %sindrome di Cus4ing @9(uffalo
4ump9*:moon facies9* area sopracla,icolare e perdita di grasso alle estremit8&
&iminuiscono l’assorbimento di Ca'( a livello intestinale ed
aumentano la sua escrezione dal rene (effetto che pucausare osteo orosi
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C(shing )* . " <4e Pituitar
od and its -isorders %112)*
P4iladelp4ia.
• C(shing )* . <4e (asop4iladenomas of t4e pituitar (od
and t4eir clinical manifestations
ull. Bo4ns =opins =osp. 50* 1D"
15*12.
• Agli inizi del 100 un medico diorigine tedesca =ar,e E
Cus4ing descrisse nei la,ori
citati pazienti con un +uadro
clinico di ipersecrezione di
glucocorticoidi• $l +uadro clinico da
ipersecrezione di
glucocorticoidi 3 da allora
definita sindrome di Cus4ing
)arvey *illiam
C(shing
%"+,-"..&
American physicianand ne(ros(rgeon
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!rincipali (si terape(tici dei
Gl(cocorticoidi
a&!atologie endocrine
• <erapia sostituti,a dell’insufficienza
surrenalica acuta e cronica primaria esecondaria%’insufficienza corticosurrenale cronica 3 definita :mor(o di
Addison9)
• el 155 Thomas Addison $nglese %1D @1!0)
descrisse i sintomi dell’insufficienza corticosurrenalica
primaria do,uta a distruzione delle capsule surrenali
%mor(o di Addison).
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)rincipali usi terapeutici dei corticosteroidi
b* )atologie non endocrine
+alattie reumatiche (Lupus e# sistemico, poliartritenodosa, artrite a cellule "i"anti, osteoartrite,atrite reumatoide, sindromi vasculitiche)Asma bronchiale e ,)C-
+alattie allergiche+alattie renali (-indrome nefrosica,"lomerulonefrite membranosa e membrano!proliferativa)+alattie in%ettive (.olmonite, menin"ite, influenzae tipo)+alattie cutanee (ermatosi su base aller"ica)+alattie oculari (iriti, uveiti)Come immunodepressori (profilassi del ri"etto del
trapianto di or"ani)
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b* )atologie non endocrine su base%logistica.autoimmunitaria +alattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica,+alattia di Crohn) +alattie epatiche (*patite cronica su base autoimmune
attiva)+alattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta,
linfoma) e come antiemetici in associazione allachemioterapia
/dema cerebrale (0eoplasie, parassiti, traumi eaccidenti vascolari)Altre malattie (anemia emolitica su base autoimmune,stro1e e lesioni del m# spinale, trapianti d’or"ano, etc#)In ostetricia 0idrocortisone* per accelerare la
maturazione del polmone in caso di parto prematuro#
)rincipali usi terapeutici dei corticosteroidi
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1si clinici dei corticosteroidi in reumatologia Indicati nelle connettiviti reumatiche, nelle vasculiti, nellapolimial"ia reumatica, nel reumatismo articolare acuto 0ell’artrite reumatoide sono i farmaci di seconda scelta prescrittinei casi non controllabili con i 230- o con i farmaci antiinfiammatoriad azione lenta .ossono essere somministrati per via intraarticolare nelle formaartrosiche con componente essudativa
2celta dei corticosteroidi in reumatologia L’esperienza clinica è orientata verso cortisonici ad azioneintermedia (es il 4!metilprednisolone) che, se presi al mattino in
sin"ola dose, sono in "rado di contrastare la malattia nell’arco delle%5 h 6li steroidi ad azione breve (cortisolo) non sono in "rado dicontrastare la malattia per le %5 h 6li steroidi ad azione prolun"ata (betametasone, desametasone,
parametasone) causano pi7 facilmente il Cushin" iatro"eno
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/%%etti collaterali dei cortisonici
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/one Density01steoporosisIs There a Red(ction of /one Density
in Children *ith Asthma 2sing IC$3
Conclusion: IC$ (se is not associated
4ith a red(ction in bone density in
children 4ith asthma
eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200
$CS F in4aled corticosteroids
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/one Density01steoporosisIs There a Red(ction of /one Density in Ad(lts
*ith Asthma 2sing IC$3
Conclusion: Ad(lt asthma patients generally do
not s(stain a significant red(ction in /7D in
response to IC$ treatment altho(gh the effect
may become clinically important in patients
receiving high-dose IC$s for manyyears8
eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200
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CataractsIs There an 9levated Risk of Developing Cataracts
Associated *ith the 2se of IC$3
Conclusion: The risk of s(bcaps(lar and
n(clear cataracts associated 4ith IC$ (se is
negligible in yo(ng asthma patients ho4ever it
may be elevated in older patients8
Conclusion: The dose-effect relationshipbet4een IC$ (se and cataract formation is
poorly (nderstood
eone et al.*Chest
* "56* 22"2#0* 200
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Gla(comaIs There an 9levated Risk of Gla(coma Associated
*ith IC$ 2se3
Conclusion: The risk of gla(coma associated
4ith IC$ (se is likely to be small ho4ever
f(rther st(dy is 4arranted8
Conclusion: There is an apparent, although poorl studied, dose!effect relationship bet"een
#C$ use and glaucoma8
eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200
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Gro4th
Does IC$ Therapy Affect the Rateof Gro4th in Asthmatic Children3
Conclusion: Therapy 4ith IC$s is associated
4ith a decrease in short-term gro4th rates inchildren b(t the overall effect is small
Conclusion: The ad(lt height attained by
asthmatic children treated 4ith IC$s is notdifferent from that of nonasthmatic ad(lts8
eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200