6.glucocorticoidi

7/23/2019 6.glucocorticoidi

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Ciclopentanoperidrofenatrene



Vie biosintetiche degli ormoni steroidei naturali





Cortisolo

• Il cortisolo (denominato anche idrocortisone) è sintetizzato

dalla zona fascicolata/reticolare della corticale del surrene

• La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormoneadrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a suavolta sotto il controllo dell’ipotalamo via CR(corticotropin!releasin" hormone)#

• L’ACTH• $) aumenta la traslocazione del substrato (colesterolo) nella

membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati "lienzimi biosintetici#

• %) aumenta la trascrizione "enica de"li enzimi biosintetici



Cortisolo

La sua sintesi e secrezione è sensibile al retrocontrollonegativo esercitato dal cortisolo circolante o daiglucorticoidi di sintesi.

Le quantità basali secrete variano inrapporto ad un ritmo circadiano regolatodall’ACTH che raggiungono il massimo nelleprime ore del mattino

el plasma il cortisolo è legato alle proteineplasmatiche! per il "#$ alle globuline! il rimanente èlibero o legato in maniera labile all’albumina erappresenta la quota di ormone biologicamente attiva.



Produzione circadiana del cortisolo edell’aldosterone

Cortisolo Aldosterone

Secrezione giornaliera 10 mg/die 0.125 mg/die

Concentrazione siero

Ore !"2# mg/100ml 0.01 mg/100 ml

Ore 22 1.5" mg/100ml 0.01 mg/100 ml



Re"olazione della sintesi esecrezione dei corticosteroidisurrenalici



Recettori per il cortisolo

• $ recettori per il cortisolo %&'a e &'()

sono recettori intracellulari* mem(ri della

famiglia dei recettori steroidei %simili a+uelli per mineralcorticoidi*androgeni*

estrogeni* progestinici* ,it. -* ac.

retinoico).



Barnes, Nature, 402(S), 1999

&lucocorticoids

Anti-inflammatory

proteins

&lucocorticoid

'eceptors

GR monomer GR dimer

DNA binding

Trans-activation

Inhibition of transcription factors

NF-kb A!-" # Trans-repression

$ide-effects

%metabolic

endocrine&

Inflammatory proteins

cytokines en'ymes

adhesion

molec(les#



Repressione della

trascrizionegenica glucocorticoide

mediata

• -opo la traslocazione nel nucleo il &'

come monomero si lega con interazioneproteina"proteina a fattori di trascrizione

di proteine pro"infiammatorie %") e

della collagenase %AP"1).





Alcuni parametri %armacocineticidei glucocorticoidi

• ’assor(imento per ,ia orale 3 (uono.

• Alcune molecole sono somministrate anc4e per ,ia e.,. o i.m.

%anc4e in forme farmaceutic4e a cessione protratta).

• -opo l’assor(imento* i corticosteroidi si legano

%06 c.a.) a proteine plasmatic4e.

• Sono meta(olizzati nel fegato per inserzione di atomi di

ossigeno o di idrogeno e +uindi coniugati a formare deri,atiidrosolu(ili.

• ’escrezione 3 pre,alentemente renale.



&ie di somministrazione dei "lucocorticoidi

• &ia orale (per tutte le molecole)

• 'opica inalatoria beclometasone, budesonide,flunisolide, fluticasone, triamcinolone

• 'opica eclometasone, desametasone,

idrocortisone, 'riamcinolone

• *& e I+ desametasone, idrocortisone,

metilprednisone, metilprednisolone

• Le vie di somministrazione non sistemiche sono

da pre%erire! ove possibile! in quanto causano

minori e%%etti collaterali sistemici





Corticosteroidi7 effetti collaterali della terapia cronica

•O(esit8 e ridistri(uzione del grasso nell’organismo %9(uffalo

4ump* :moon facies9)

•'iduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficolt8

nella cicatrizzazione delle ferite;

•'iduzione delle masse muscolari e miopatie;

•Osteoporosi %repressione sintesi osteocalcina negli

osteo(lasti* diminuito assor(imento calcio ed aumento P<=*

atti,azione osteoclasti indiretta)* difetti nella mineralizzazione*osteonecrosi;

•>odificazioni dell’umore %euforia e psicosi);

•Cateratta* glaucoma;



Corticosteroidi7 effetti collaterali della terapia cronica

%segue)•$mmunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro

le infezioni;

•'itenzione idrosalina ed ipertensione %per effetto

mineralcorticoide di alcune molecole* aumento epatico della

sintesi di angiotensinogeno e aumento delle risposte pressorie

catecolaminergic4e);

•'itardo della crescita nei (am(ini;

•-opo trattamento prolungato* ini(izione e soppressione dell’asseipotalamo"ipofisi"surrene ed atrofia surrenalica.

•?lcere peptic4e;

•$perglicemia e dia(ete mellito iatrogeno;

Gl i idi b li I di



Gl(cocorticoidi e metabolismo IntermedioA'ioni dose-dipendente s(l metabolismo dei carboidrati proteine e lipidi

Promuovono la gluconeogenesi %fegato) e stimolano la

glicogenosintesi epatica Aumentano i livelli di glucosio circolante (iperglicemia) stimolando così la

liberazione di insulina edinibiscono l’utilizzo di glucosio nei tessuti periferici %t. adiposo* cute* fi(ro(lasti*

timociti*P>).

aumentato catabolismo delle proteine %diminuzione massemuscolari per riduzione della sintesi proteica ed aumento della degradazione proteica*

assottigliamento cute* (ilancio negati,o azoto)

e%%etto lipolitico : • induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac.

grassi li(eri*• redistri(uzione del grasso nell’organismo %sindrome di Cus4ing @9(uffalo

4ump9*:moon facies9* area sopracla,icolare e perdita di grasso alle estremit8&

&iminuiscono l’assorbimento di Ca'( a livello intestinale ed

aumentano la sua escrezione dal rene (effetto che pucausare osteo orosi



C(shing )* . " <4e Pituitar

od and its -isorders %112)*

P4iladelp4ia.

• C(shing )* . <4e (asop4iladenomas of t4e pituitar (od

and t4eir clinical manifestations

ull. Bo4ns =opins =osp. 50* 1D"

15*12.

• Agli inizi del 100 un medico diorigine tedesca =ar,e E

Cus4ing descrisse nei la,ori

citati pazienti con un +uadro

clinico di ipersecrezione di

glucocorticoidi• $l +uadro clinico da

ipersecrezione di

glucocorticoidi 3 da allora

definita sindrome di Cus4ing

)arvey *illiam

C(shing

%"+,-"..&

American physicianand ne(ros(rgeon



!rincipali (si terape(tici dei

Gl(cocorticoidi

a&!atologie endocrine

• <erapia sostituti,a dell’insufficienza

surrenalica acuta e cronica primaria esecondaria%’insufficienza corticosurrenale cronica 3 definita :mor(o di

Addison9)

• el 155 Thomas Addison $nglese %1D @1!0)

descrisse i sintomi dell’insufficienza corticosurrenalica

primaria do,uta a distruzione delle capsule surrenali

%mor(o di Addison).



)rincipali usi terapeutici dei corticosteroidi

b* )atologie non endocrine

+alattie reumatiche (Lupus e# sistemico, poliartritenodosa, artrite a cellule "i"anti, osteoartrite,atrite reumatoide, sindromi vasculitiche)Asma bronchiale e ,)C-

+alattie allergiche+alattie renali (-indrome nefrosica,"lomerulonefrite membranosa e membrano!proliferativa)+alattie in%ettive (.olmonite, menin"ite, influenzae tipo)+alattie cutanee (ermatosi su base aller"ica)+alattie oculari (iriti, uveiti)Come immunodepressori (profilassi del ri"etto del

trapianto di or"ani)



b* )atologie non endocrine su base%logistica.autoimmunitaria +alattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica,+alattia di Crohn) +alattie epatiche (*patite cronica su base autoimmune

attiva)+alattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta,

linfoma) e come antiemetici in associazione allachemioterapia

/dema cerebrale (0eoplasie, parassiti, traumi eaccidenti vascolari)Altre malattie (anemia emolitica su base autoimmune,stro1e e lesioni del m# spinale, trapianti d’or"ano, etc#)In ostetricia 0idrocortisone* per accelerare la

maturazione del polmone in caso di parto prematuro#

)rincipali usi terapeutici dei corticosteroidi



1si clinici dei corticosteroidi in reumatologia Indicati nelle connettiviti reumatiche, nelle vasculiti, nellapolimial"ia reumatica, nel reumatismo articolare acuto 0ell’artrite reumatoide sono i farmaci di seconda scelta prescrittinei casi non controllabili con i 230- o con i farmaci antiinfiammatoriad azione lenta .ossono essere somministrati per via intraarticolare nelle formaartrosiche con componente essudativa

2celta dei corticosteroidi in reumatologia L’esperienza clinica è orientata verso cortisonici ad azioneintermedia (es il 4!metilprednisolone) che, se presi al mattino in

sin"ola dose, sono in "rado di contrastare la malattia nell’arco delle%5 h 6li steroidi ad azione breve (cortisolo) non sono in "rado dicontrastare la malattia per le %5 h 6li steroidi ad azione prolun"ata (betametasone, desametasone,

parametasone) causano pi7 facilmente il Cushin" iatro"eno





/%%etti collaterali dei cortisonici





/one Density01steoporosisIs There a Red(ction of /one Density

in Children *ith Asthma 2sing IC$3

Conclusion: IC$ (se is not associated

4ith a red(ction in bone density in

children 4ith asthma

eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200

$CS F in4aled corticosteroids



/one Density01steoporosisIs There a Red(ction of /one Density in Ad(lts

*ith Asthma 2sing IC$3

Conclusion: Ad(lt asthma patients generally do

not s(stain a significant red(ction in /7D in

response to IC$ treatment altho(gh the effect

may become clinically important in patients

receiving high-dose IC$s for manyyears8

eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200



CataractsIs There an 9levated Risk of Developing Cataracts

Associated *ith the 2se of IC$3

Conclusion: The risk of s(bcaps(lar and

n(clear cataracts associated 4ith IC$ (se is

negligible in yo(ng asthma patients ho4ever it

may be elevated in older patients8

Conclusion: The dose-effect relationshipbet4een IC$ (se and cataract formation is

poorly (nderstood

eone et al.*Chest

* "56* 22"2#0* 200



Gla(comaIs There an 9levated Risk of Gla(coma Associated

*ith IC$ 2se3

Conclusion: The risk of gla(coma associated

4ith IC$ (se is likely to be small ho4ever

f(rther st(dy is 4arranted8

Conclusion: There is an apparent, although poorl studied, dose!effect relationship bet"een

#C$ use and glaucoma8

eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200



Gro4th

Does IC$ Therapy Affect the Rateof Gro4th in Asthmatic Children3

Conclusion: Therapy 4ith IC$s is associated

4ith a decrease in short-term gro4th rates inchildren b(t the overall effect is small

Conclusion: The ad(lt height attained by

asthmatic children treated 4ith IC$s is notdifferent from that of nonasthmatic ad(lts8

eone et al.* Chest * "56* 22"2#0* 200

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