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ALLEGATO I

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL’EMEA

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CONCLUSIONI SCIENTIFICHE

Riassunto generale della valutazione scientifica su Hypnovel e denominazioni associate

- Problemi di qualità

Non sono stati rilevati problemi significativi per ciò che riguarda la qualità. Le caratteristiche farmaceutiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate,ad eccezione delle sezioni che devono essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri, quandoapplicheranno i riassunti armonizzati delle caratteristiche dei prodotti (sezione 6).

- Problemi di efficacia

In precedenza, i riassunti delle caratteristiche dei prodotti degli Stati membri dell’UE sidifferenziavano fra loro nelle seguenti sezioni:

Sezione Indicazioni.

� Sedazione a lungo termine in unità di terapia intensiva� Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia� Indicazioni pediatriche

Queste indicazioni sono state approvate in alcuni Stati membri dell’UE, ma non in tutti. Inoltre, esistevano delle divergenze in relazione alle indicazioni pediatriche, dove esistevano delledifferenze sia nelle indicazioni approvate sia nei gruppi d’età descritti, ad esempio:� Premedicazione prima di procedure terapeutiche o diagnostiche con o senza anestesia locale e

sedazione a lungo termine in unità di terapia intensiva� Induzione dell’anestesia� Mantenimento dell’anestesia� Premedicazione prima dell’anestesia� Ataralgesia (in associazione con chetamina)

A seguito della valutazione della documentazione fornita dai titolari delle autorizzazioniall’immissione in commercio e di una stima delle attuali pratiche cliniche a livello comunitario inrelazione all’uso di Hypnovel, non sono stati identificati problemi significativi a parte l’indicazione di“ataralgesia” (midazolam associato a chetamina), che è stata approvata in cinque Stati membridell’UE, ma che non è stata inclusa nel riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato.Nell’attuale pratica medica, midazolam è stato a volte somministrato per via endovenosa a bassodosaggio in associazione con chetamina per l’anestesia, principalmente per ridurre al minimo glieffetti avversi della chetamina (incubi notturni). Due recenti studi randomizzati in doppio cieco,controllati con placebo, che hanno messo a confronto la sola chetamina con l’associazione dimidazolam e.v. + chetamina 0.05 mg/kg in uno studio o midazolam e.v. 0.1 mg/kg nell’altro studio,non hanno mostrato alcun effetto del midazolam sull’agitazione alla ripresa dall’anestesia, sugli incubie sulle allucinazioni dopo ataralgesia. L’associazione i.m. di chetamina e midazolam non è mai stataanalizzata in uno studio randomizzato controllato con placebo, ma i dati provenienti dai due studirandomizzati citati, pubblicati nel 2000, contraddicono le ragioni fondamentali alla base di questaindicazione. Pertanto essa è stata tolta dal riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Il testo seguente è stato considerato come il testo armonizzato più adatto per la Sezione 4.1Indicazioni:

4.1 Indicazioni Terapeutiche

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HYPNOVEL è un farmaco ipnoinducente ad azione breve ed è indicato:

Negli adultiSEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesialocale.ANESTESIA- Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia.- Induzione dell’anestesia- Come agente di induzione o componente sedativo nell’anestesia combinata.SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA

Nei bambiniSEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche O terapeutiche con o senza anestesialocaleANESTESIA- Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia.SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA

Sezione 4.2. Posologia e modalità di somministrazione

Sono state adottate decisioni divergenti in relazione alla posologia e alla modalità disomministrazione, specialmente nei bambini e in particolare nella somministrazione per via rettale neibambini.

A seguito della valutazione della documentazione fornita dai titolari delle autorizzazioniall’immissione in commercio e di una stima delle attuali pratiche cliniche a livello comunitario inrelazione all’uso di Hypnovel, è stato approvato il testo armonizzato più adatto per la Sezione 4.2Posologia (cfr. allegato III). Nei bambini, si raccomanda la somministrazione per via rettale, in quantoè considerata meno dolorosa rispetto ad una somministrazione i.m. Per il resto, la scelta del testo nelriassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato non è così diversa dai riassunti dellecaratteristiche del prodotto attualmente approvati da cambiare le pratiche cliniche in modosignificativo.

- Problemi di sicurezza

Sezione 4.3. ControindicazioniLe seguenti controindicazioni sono state elencate nei riassunti delle caratteristiche dei prodotti dialcuni Stati Membri dell’UE, ma non tutti, o sono state considerate controindicazioni in alcuniriassunti delle caratteristiche dei prodotti, ma sono state inserite in sezioni alternative in altri riassuntidelle caratteristiche dei prodotti:

� Miastenia grave� Apnea notturna� Consumo concomitante di alcool o intossicazione da alcool� Depressione respiratoria acuta� Gravidanza e allattamento� Insufficienza epatica o renale grave

A seguito della valutazione della documentazione fornita dai titolari delle autorizzazioniall’immissione in commercio e di una valutazione delle attuali pratiche cliniche a livello comunitariorelative all’uso di Hypnovel, è stato approvato il testo armonizzato più adatto della Sezione 4.3Controindicazioni (cfr. allegato III). Il testo del riassunto armonizzato delle caratteristiche del prodottonon è così diverso da quello del riassunto delle caratteristiche del prodotto attualmente approvato dacambiare le pratiche cliniche in modo significativo.

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Sezione 4.4. Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso Importanti avvertenze e precauzioni per l’uso sono state indicate nei riassunti delle caratteristiche deiprodotti di tutti i paesi, ma l’entità delle informazioni fornite variava nei diversi Stati membri, inparticolare con riferimento a:

� uso nei bambini, negli anziani e nei pazienti ad alto rischio (con insufficienza renale, epatica orespiratoria, scompenso cardiaco);

� maggiore rischio con l’aumentare delle dosi per via endovenosa e in base alla velocitàdell’infusione;

� possibilità di sedazione residua dopo aver sospeso l’infusione per la prolungata sedazionenell’unità di terapia intensiva;

� effetto di rebound dopo la sospensione del trattamento;� attenzione prestata in pazienti con storia di abuso di alcool o di droghe.

Dopo una valutazione della documentazione fornita dai titolari delle autorizzazioni all’immissione incommercio ed una valutazione delle attuali pratiche cliniche a livello comunitario relative all’uso diHypnovel, è stato approvato il testo armonizzato più adatto della Sezione 4.4 Speciali avvertenze especiali precauzioni per l’uso (cfr. allegato XX). Il testo del riassunto armonizzato delle caratteristichedel prodotto non è così diverso da quello del riassunto delle caratteristiche del prodotto attualmenteapprovato da cambiare le pratiche cliniche in modo significativo.

Tutte le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto erano armonizzate comeconseguenza della procedura di deferimento (ad eccezione dei problemi amministrativi, vedi oltre).

- Problemi amministrativi

Le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto che non sono state armonizzate e chedevono essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri, quando applicheranno i riassuntiarmonizzati delle caratteristiche del prodotto, sono le seguenti: titolare dell’autorizzazioneall’immissione in commercio, numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio, data dellaprima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione, data di revisione del testo. Considerazioni del rapporto rischi/beneficiIn base alla documentazione inviata dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alladiscussione scientifica nell’ambito del Comitato, il CPMP ha considerato che il rapportorischi/benefici di Hypnovel sia favorevole relativamente all’impiego in anestesia e nella sedazione.

MOTIVI DELLE MODIFICHE AI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEIPRODOTTI Premesso che,

� lo scopo della procedura di deferimento era l’armonizzazione dei riassunti delle caratteristichedei prodotti

� il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle autorizzazioniall’immissione in commercio è stato stabilito in base alla documentazione inviata e alladiscussione scientifica all’interno del Comitato,

il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio, il cuiriassunto delle caratteristiche del prodotto è presentato nell’allegato III del parere, alle condizioniindicate nell’allegato IV del parere stesso. Le principali divergenze identificate all’inizio dellaprocedura di deferimento sono state risolte.

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ALLEGATO II

ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEIDOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE

AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEICONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI

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ALLEGATO III

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Hypnovel denominazioni associate

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Principio attivo: midazolam (come cloridrato).Fiale 5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml per somministrazione endovenosa, intramuscolare e rettale.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Hypnovel (denominazioni associate) è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in:

Adulti:� SEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza

anestesia locale;

� ANESTESIA- Premedicazione prima dell’induzione dell'anestesia- Induzione dell'anestesia- Come componente sedativo nell'anestesia combinata.

� SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Bambini� SEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza

anestesia locale;

� ANESTESIA- Premedicazione prima dell’induzione dell'anestesia

� SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

4.2 Posologia e modo di somministrazione

DOSAGGIO STANDARD

Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio eunasomministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere consicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età econcomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti conmalattie croniche e pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essereconsiderati i fattori di rischio per ciascun paziente.I dosaggi standard sono riportati nella tabella qui sotto riportata.Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

11

Indicazioni Adulti < 60 anni Adulti ���� 60 anni /debilitati o con malattiecroniche

Bambini

Sedazioneconscia

i.v.Dose iniziale: 2-2,5 mgDosi aggiuntive: 1 mgDose totale: 3,5-7,5 mg

i.v.Dose iniziale: 0,5-1 mgDosi aggiuntive: 0,5-1mgDose totale: <3,5 mg

i.v. in pazienti di etàcompresa fra 6 mesi e 5anniDose iniziale: 0,05-0,1mg/kgDose totale: <6 mgi.v. in pazienti di etàcompresa fra 6 e 12anniDose iniziale: 0,025-0,05mg/kgDose totale: <10 mgrettale > 6 mesi0,3-0,5 mg/kgi.m. 1-15 anni0,05-0,15 mg/kg

Premedicazionein Anestesia

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Induzionedell’anestesia

i.v.0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35senza premedicazione)

i.v.0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3senza premedicazione)

Componentesedativo inanestesiacombinata

i.v.Dosi intermittenti di0,03-0,1 mg/kg oinfusione continua di0,03-0,1 mg/kg/h

i.v.Dosi inferiori a quelleconsigliate per adulti< 60 anni

Sedazione interapia intensiva

i.v.Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mgDose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h

i.v. in neonati < 32settimane0,03 mg/kg/hi.v. in neonati > 32settimane e bambini finoa 6 mesi0,06 mg/kg/hi.v. in pazienti di età > 6mesiDose di carico: 0,05-0,2mg/kgDose di mantenimento:0,06-0,12 mg/kg/h

DOSAGGIO IN SEDAZIONE CONSCIA

Nella sedazione conscia il midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’interventodiagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata con un aggiustamento del dosaggio e nondeve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variareindividualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni del dosaggio(es. velocità di somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle necessità individuali,possono essere somministe dosi ulteriori. La sedazione inizia circa 2 minuti dopo l’iniezione. Ilmassimo effetto si ottiene dopo circa 5 - 10 minuti.

12

AdultiIl midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa ad una velocità di circa 1 mgogni 30 secondi.Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale è di circa 2-2,5 mg somministrati da 5 a 10minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 1 mg possono essere somministrate in caso dinecessità. La dose totale media è risultata essere compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Generalmente non ènecessaria una dose totale superiore ai 5 mg. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o conmalattie croniche, si consiglia di iniziare somministrando una dose di 0,5-1 mg. Successive dosi di 0,5-1mg possono essere somministrate in caso di necessità. Generalmente non è necessaria una dose totalesuperiore ai 3,5 mg.

BambiniSomministrazione endovenosa: il dosaggio del midazolam deve essere regolato lentamente fino alraggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale deve essere somministrata in 2-3minuti. Bisogna attendere 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di ripetere ladose. Se si rende necessaria un’ulteriore sedazione, continuare la regolazione del dosaggio con piccoliincrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione.Bambini di età inferiore ai 5 anni possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) di altribambini e adolescenti.

� Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sonoparticolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questomotivo, deve essere evitato l’uso nella sedazione conscia in bambini di età inferiore ai 6 mesi.

� Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età: la dose iniziale è di 0,05-0,1 mg/kg. Una dose totalefino a 0,6 mg/kg può essere necessaria per raggiungere l’effetto desiderato, ma la dose totalenon deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essereassociate con le dosi più elevate.

� Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di età: la dose iniziale è di 0,025-0,05 mg/kg. Può esserenecessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg , fino ad un massimo di 10 mg. Sedazioneprolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con le dosi più elevate.

� Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di età: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti.

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg. Lasomministrazione rettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore inplastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essereaggiunta acqua fino ad un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata una solavolta ed evitata la somministrazione rettale ripetuta.La somministrazione per via rettale in bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto idati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Somministrazione intramuscolare: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg. Una dose totalesuperiore a 10 mg non è generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essereutilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita in quanto lasomministrazione i.m. è dolorosa.

In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazionimaggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml.

DOSAGGIO IN ANESTESIA

PREMEDICAZIONE

La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di un intervento produce sedazione(induzione di sonnolenza o assopimento e diminuzione dell’apprensione) e riduzione preoperativadella memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Perquesta indicazione midazolam deve essere somministrato per via intramuscolare, nella massamuscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via

13

rettale nel bambino (vedi sopra). E’ obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo lasomministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che siverifichino sintomi da sovradosaggio.

AdultiPer la sedazione preoperativa e per diminuire la memoria della fase preoperativa, la doseraccomandata per gli adulti del ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è compresa tra0,07 e 0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzataquando midazolam è somministrato in adulti al di sopra dei 60 anni di età, debilitati o in pazienti conmalattie croniche. La dose raccomandata va da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata per viaintramuscolare. La dose usuale è 2 - 3 mg.

BambiniSomministrazione rettale: la dose totale di midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg,deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazionerettale della soluzione in fiala viene effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla finedella siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino ad unvolume totale di 10 ml.

Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via disomministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. La via rettale deve esserepreferita.Comunque un dosaggio compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per viaintramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei bambini di età compresa fra 1 e 15 anni sonorichieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo.

L’uso nei bambini di età inferiore ai 6 mesi deve essere evitata in quanto i dati disponibili in questapopolazione sono limitati.

In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazionimaggiori di 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml.

INDUZIONE

AdultiSe il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agentianestetici la risposta individuale è variabile. La dose deve essere regolata al fine di raggiungerel’effetto desiderato tenendo conto dell’età del paziente ed il suo stato clinico. Quando il midazolam èsomministrato, per l’induzione dell’anestesia, prima o in combinazione con altri farmaci somministratiper via endovenosa o inalatoria, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere significativamenteridotta. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso tappe successive. La dose di midazolamper via endovenosa per l’induzione dell’anestesia deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumentodi non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra dueincrementi successivi.

� Negli adulti di età inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg è generalmentesufficiente. Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose potrebbe essere piùelevata (da 0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Se è richiesta l’induzione completa possono esseresomministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale delpaziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casiresistenti, una dose totale fino a 0,6 mg/kg può essere somministrata per l’induzione, ma dosicosì elevate possono prolungare il tempo di risveglio.

� In adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati, la dosesomministrata per via endovenosa varia da 0,1 a 0,2 mg/kg. Negli adulti non premedicati con etàsuperiore ai 60 anni generalmente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l’induzione;una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg è raccomandata. Pazienti non premedicati con gravi

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malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore dimidazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA

AdultiMidazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata sia conpiccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) sia per infusione endovenosacontinua di midazolam (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/h) in combinazione con analgesici. La dose e gliintervalli fra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente.In adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o in pazienti cronicamente ammalati sono richieste dosidi mantenimento minori.

SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso tappe successive del dosaggio di midazolamseguito da infusione continua o boli intermittenti, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico,dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedi 4.5 Interazioni).

AdultiDose da carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumentoda 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra dueincrementi successivi aumenti. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose da caricodeve essere ridotta o evitata.Quando il midazolam viene somministrato con analgesici maggiori, questi devono esseresomministrati per primi in modo tale che l'effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezzasulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.

Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazientiipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello disedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza.In questo caso la dose può essere aumentata.

Bambini di età superiore ai 6 mesiIn pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg mg/kg per viaendovenosa deve essere somministrata lentamente per almeno 2 3 minuti per stabilire l’effetto clinicodesiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose dacarico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 �g/kg/min). Lavelocità di infusione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% dell’iniziale o dellesuccessive velocità di infusione) come richiesto, o dosi supplementari endovenose di midazolampossono essere somministrate per aumentare o mantenere l’effetto desiderato.

Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose dacarico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilitàemodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sulrespiro del midazolam e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e dellasaturazione d’ossigeno.

Neonati e bambini fino a 6 mesi di etàIl midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h(0,5 �g/kg/min) in neonati di età gestazionale fino a 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 �g/kg/min) inneonati di età superiore alle 32 settimane e bambini fino a 6 mesi.

Le dosi da carico endovenose devono essere evitate nei prematuri, neonati e bambini fino a 6 mesi,piuttosto, nelle prime ore, può essere praticata un’infusione più veloce per raggiungere i livelliplasmatici terapeutici.

15

La velocità di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, sopattutto dopo leprime 24 ore, per somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di potenzialeaccumulo del farmaco.

E’ richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.

Nei prematuri, neonati e bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam conconcentrazioni superiori ad 1 mg/ml devono essere evitate. Le concentrazioni più alte devono esserediluite a 1 mg/ml.

4.3 Controindicazioni

Somministrazione di midazolam in pazienti con conosciuta ipersensibilità alle benzodiazepine o aglialtri componenti del prodotto.

Sedazione conscia in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione acuta respiratoria.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Il midazolam deve essere somministrato solo quando sono disponibili appropriate apparecchiature dirianimazione poiché la somministrazione endovenosa di midazolam può deprimere la contrattilitàmiocardica e causare apnea. Gravi eventi avversi cardiorespiratori sono stati segnalati in rareoccasioni. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco.Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente oquando vengono somministrati alti dosaggi.Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vieaeree e all’ipoventilazione, pertanto sono essenziali piccoli incrementi del dosaggio per ottenerel’effetto clinico ed il controllo accurato della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.Quando il midazolam viene somministrato per la premedicazione, è obbligatorio un adeguato controllodel paziente dopo la somministrazione poiché la sensibilità individuale varia e possono verificarsisintomi da sovradosaggio.

Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad altorischio:

- adulti con età superiore ai 60 anni- pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali:

- pazienti con insufficienza respiratoria cronica- pazienti con insufficienza renale cronica, diminuita funzionalità epatica o con diminuita

funzionalità cardiaca- pazienti pediatrici specialmente in quelli con instabilità cardiovascolare.

Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedi 4.2 Posologia e modo disomministrazione) e devono essere continuamente controllati per riscontrare segni precoci dialterazione delle funzioni vitali.

Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcool odroga.

Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà depressiva sul CNS e/o miorilassante, particolareattenzione è necessaria quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave.

TolleranzaUna certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nellasedazione a lungo termine in terapia intensiva.

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DipendenzaQuando il midazolam è somministrato in terapia intensiva nella sedazione a lungo termine, si devericordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta conla dose e la durata del trattamento

Sintomi d’astinenzaDurante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare dipendenzafisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza.Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolore muscolare, ansietà, tensione, irrequietezza,confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni.Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, siraccomanda di diminuire il dosaggio gradualmente.

AmnesiaIl midazolam causa amnesia anterograda (frequentemente questo è un effetto particolarmentedesiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata èdirettamente proporzionale alla dose somministrata. Una prolungata amnesia può presentare probleminei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Doposomministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale odall’ambulatorio solo se accompagnati.

Reazioni paradossoSono state riportate dopo somministrazione di midazolam reazioni paradosso quali agitazione,movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività,ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazionipossono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più altaincidenza di simili reazioni è stata segnalata nei bambini e negli anziani.

Ritardata eliminazione del midazolamL’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono farmaci inibenti o inducentiil CYP3A4 (vedere 4.5 Interazioni).

L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassagettata cardiaca e nei neonati (vedere 5.2 Farmacocinetica in speciali tipi di pazienti).

Bambini prematuri e neonatiEstrema cautela è richiesta nella sedazione di bambini prematuri e bambini prematuri non sviluppati,dovuto ad un aumentato rischio di apnea. E’ richiesto un accurato controllo della frequenzarespiratoria e della saturazione d’ossigeno.L’iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale. I neonati hanno funzionalitàorganica ridotta o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti respiratori delmidazolam. Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilitàcardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromoP450 (CYP450). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportuneprecauzioni d’impiego), ma anche altre sostanze attive (vedi oltre), possono portare a interazionifarmacologiche con il midazolam.

Poichè il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazioneparenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relativeconseguenze cliniche dovrebbero essere limitate.

� Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo

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La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici(itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementano marcatamente i livelli plasmatici dimidazolam e prolungano la sua emivita di eliminazione, portando ad una maggiore alterazionedei test psico-sedativi. Le emivite di eliminazione sono aumentate approssimativamente da 3 a 8ore.Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a brevetermine, l’effetto del midazolam non è aumentato o prolungato ad un grado clinicamentesignificativo dall’itraconazolo; non è pertanto richiesta la riduzione del dosaggio. Comunque lasomministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventiitraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, es durante il trattamento in terapia intensiva, possonoprovocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressionerespiratoria; ciò richiede un aggiustamento della dose.

� Verapamil e diltiazemNon sono disponibili studi di interazione in vivo con somministrazione endovenosa dimidazolam e verapamil o diltiazem.

Comunque, come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia clinicamente inmodo significativo quando somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali delcalcio, in particolare si verifica un aumento quasi doppio dell’emivita e del picco di livelloplasmatico. Questo determina una forte riduzione nella esecuzione dei test di coordinazionedella funzione cognitiva e produzione di una profonda sedazione. Quando midazolam èsomministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio. Sebbenenon ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a brevetermine, bisogna prestare particolare attenzione per somministrazioni endovenose di midazolamin associazione a verapamil o diltiazem.

� Antibiotici macrolidiEritromicina e claritromicinaLa contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicinaaumenta significativamente di circa quattro volte l’AUC di midazolam e più del doppiol’emivita di eliminazione del midazolam a seconda dello studio. Sono state osservate marcatemodifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, sesomministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio.

Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a brevetermine, l’effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamentesignificativo dall’eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nellaclearance plasmatica.Particolare cautela deve essere prestata se il midazolam venisse somministrato per viaendovenosa contemporaneamente a eritromicina o claritromicina. Non sono state segnalateinterazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi.

� Cimetidina e ranitidinaLa contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/die) emidazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica dimidazolam allo steady-state; questo, potrebbe portare ad un ritardo del risveglio. Al contrario lacontemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto. La cimetidina e la ranitidinanon influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano chemidazolam per via endovenosa può essere somministrato utilizzando le dosi usuali di cimetidina(400 mg/die) e della ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio.

� SaquinavirLa contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di midazolam 0,05 mg/kgdopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg t.i.d.) a 12 volontari sani diminuisce laclearance del midazolam del 56% ed aumenta l’emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h. Solo gli

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effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro “effetti globali delfarmaco”) erano aumentati dal saquinavir.

Pertanto una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo può essere somministrata inassociazione con saquinavir. Tuttavia durante un’infusione prolungata di midazolam, deveessere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedi 4.4 Avvertenze speciali eopportune precauzioni d’impiego).

� Altri inibitori delle proteasi: ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavirNon sono disponibili studi in vivo di interazione fra con midazolam somministrato per viaendovenosa ed altri inibitori delle proteasi. Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitoridelle proteasi, ha la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il midazolam deve esseresistematicamente ridotto durante l’infusione prolungata quando somministrato in combinazionecon inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir.

� Depressivi sistema nervoso centraleAltri farmaci sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam. Lla classe farmacologica deidepressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (quando questi sono usati comeanalgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usatecome ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antiistaminici ed antiipertensiviagenti a livello centrale.Deve essere considerata una sedazione aggiuntiva quando il midazolam è somministrato inassociazione con altri sedativi.Inoltre un ulteriore aumento della depressione respiratoria deve essere particolarmentecontrollato in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine.L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo dialcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam.

Altre interazioni

La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima(MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l’anestesia generale.

4.6 Gravidanza ed allattamento

I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego ingravidanza.Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come peraltre benzodiazepine, fetotossicità.Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri digravidanza.La somministrazione di midazolam ad alte dosi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante iltravaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre eper il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, debolesuzione, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato) .Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase dellagravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenzadurante la fase postnatale.Conseguentemente midazolam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non siachiaramente necessario.E’ preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo.

Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione dimidazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza.

Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno.

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Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 oresuccessive alla somministrazione di midazolam.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere lacapacità di guidare o di utilizzare macchine.Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare conmacchine prima di essersi completamente ristabiliti.Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a queste attività.Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

4.8 Effetti indesiderati

Per midazolam somministrato per via iniettiva, sono stati riportati (molto raramente) i seguenti effettiindesiderati:

Disturbi della cute e degli annessi: rash cutanei, orticaria, prurito.

Disturbi psichiatrici e del Sistema Nervoso Centrale e Periferico: sonnolenza e sedazione prolungata,ridotto stato di allerta, confusione, euforia, allucinazioni, affaticamento, cefalea, senso di vertigine,atassia, sedazione postoperatoria, amnesia, anterograda la cui durata è direttamente proporzionale alladose somministrata. L’amnesia anterograda può essere ancora presente alla fine della procedura ed incasi isolati è stata evidenziata amnesia prolungata.Reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (inclusi movimenti tonico/clonici etremori muscolari), iperattività, ostilità, reazioni colleriche, aggressività, eccitazione parossistica eaggressività, sono stati evidenziati soprattutto nei bambini e negli anziani.Convulsioni sono state evidenziate più frequentemente nei bambini prematuri e nei neonati.L’uso di midazolam – anche a dosi terapeutiche – può portare allo sviluppo di dipendenza fisica doposomministrazioni i.v. prolungate, l’interruzione improvvisa può essere accompagnata da sintomid’astinenza incluse convulsioni.

Disturbi Gastrointestinali: nausea, vomito, singhiozzo, costipazione, secchezza delle fauci.

Disturbi Cardiorespiratori: eventi avversi cardiorespiratori gravi: depressione respiratoria, apnea,arresto respiratorio e/o cardiaco, ipotensione, alterazioni della frequenza cardiaca, effetti divasodilatazione, dispnea, laringospasmo.Eventi letali sono più probabili negli adulti al di sopra dei 60 anni e in pazienti con preesistenteinsufficienza respiratoria o alterata funzionalità cardiaca, in particolare quando l’iniezione è effettuatatroppo rapidamente o quando è somministrato un dosaggio elevato (vedi al punto 4.4 Avvertenzespeciali e precauzioni d’impiego).

Disturbi generali: reazioni generalizzate di ipersensibilità: reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari,broncospasmo, shock anafilattico shock.

Disturbi nel sito di applicazione: eritema e dolore alla sede d’iniezione, tromboflebite, trombosi.

4.9 Sovradosaggio

SintomiI sintomi da sovradosaggio sono rappresentati principalmente da un aumento degli effettifarmacologici; sonnolenza, confusione mentale, letargia e rilasciamento muscolare o eccitazioneparadossa. Sintomi più seri sono: areflessia, ipotensione, depressione cardiorespiratoria, apnea e coma.

TrattamentoNella maggior parte dei casi è sufficiente un attento controllo delle funzioni vitali.

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In caso di sovradosaggio bisogna prestare particolare attenzione alle funzioni respiratoria ecardiovascolare in terapia intensiva. Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, è indicato in casodi intossicazione grave accompagnata da coma o depressione respiratoria. Molta attenzione deveessere prestata nell’uso di flumazenil in caso di iperdosaggio da miscela di farmaci e in pazienti conepilessia già trattati con benzodiazepine. Flumazenil non deve essere usato in pazienti trattati conantidepressivi triciclici, farmaci epilettogeni, o pazienti con anormalità nel tracciato ECG(prolungamento del tratto QRS o QT).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria terapeutica: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08.

Midazolam è un derivato appartenente al gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è unasostanza lipofila con bassa solubilità in acqua.L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva dimidazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua.Questo consente di produrre una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata.L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta ad unrapido metabolismo. Midazolam produce un effetto sedativo e ipnotico di pronunciata intensità. E’dotato inoltre di effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante.Dopo somministrazione i.m. o i.v. si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente nonricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento dopo iniezione intramuscolareL’assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La massima concentrazioneplasmatica è raggiunta in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione i.m. è superiore al90%.

Assorbimento dopo somministrazione rettaleDopo somministrazione rettale, midazolam è assorbito rapidamente. La massima concentrazioneplasmatica è raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.

DistribuzioneQuando midazolam è somministrato per via endovenosa, la curva plasmatica concentrazione-tempomostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7-1.2l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96-98%. La frazione maggiore del legamealle proteine plasmatiche è dovuto all’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio dimidazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta ed entra nellacircolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano.

MetabolismoMidazolam è quasi interamente eliminato per biotrasformazione e la frazione di dose estratta dalfegato è stata stimata essere del 30-60%. Midazolam è idrossilato dal citocromo P4503A4 isoenzimaed il maggior metabolita urinario plasmatico è l’alfa-idrossimidazolam. Le concentrazioni plasmatichedell’alfa-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario. L’alfa-idrossimidazolam èfarmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti delmidazolam somministrato per via endovenosa.

EliminazioneNei volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5-2,5 ore. La clearanceplasmatica è compresa nel range di 300-500 ml/min. Midazolam è escreto principalmente per viarenale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno

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dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato. L’emivita di eliminazionedell’alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam è dato per infusione endovenosa,la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo.

Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti

AnzianiNegli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte

BambiniLa velocità di assorbimento per via rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma labiodisponibilità è inferiore (5-18%). L’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa erettale è inferiore nei bambini di età compresa tra i 3 e i 10 anni (1-1,5 ore) in confronto a quellanell’adulto. La differenza consiste in una aumentata clearance metabolica nei bambini.

NeonatiNei neonati l’emivita di eliminazione è in media 6-12 ore, dovuta probabilmente ad una immaturitàepatica e la clearance è ridotta (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

ObesiL’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovutoad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale pesocorporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non.

Pazienti con alterata funzionalità epaticaL’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere più lunga e la clearance più bassa inconfronto a quella nei volontari sani (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzionid’impiego).

Pazienti con alterata funzionalità renaleL’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontarisani.

Pazienti criticiL’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici.

Pazienti con insufficienza cardiacaL’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto aquella dei soggetti sani (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati inaltre sezioni dell’ RCP.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

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6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione <e per lo smaltimento>

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO