Riassunto Premesse. Attualmente, per quello che riguardail monitoraggio dei soggetti celiaci a dieta priva di glutine(gluten free diet, GFD), le linee guida non sono esemplifica-tive ed è ancora dibattuto il ruolo che i vari test sierologiciricoprono nella valutazione dell’aderenza del paziente alladieta e il timing del monitoraggio.In questo studio abbiamo seguito nel tempo l’andamentodegli anticorpi anti-transglutaminasi (a-tTG), anti-gliadina(AGA) e anti-endomisio (EMA) in soggetti con diagnosi dimalattia celiaca (MC) sottoposti a GFD, per verificare qualitra questi siano i marcatori più idonei nel monitoraggio deipazienti celiaci a dieta.Metodi. Abbiamo selezionato 44 soggetti con MC sottopo-sti a dieta priva di glutine nei quali erano stati determinati,sia alla diagnosi (tempo 0) sia ai vari tempi di monitoraggioconsiderati (6 mesi, 1 anno e 2 anni dall’inizio del tratta-mento dietetico), a-tTG di classe IgA e IgG, AGA di classeIgA e IgG e EMA IgA.Risultati. Dopo il primo semestre di trattamento con GFDla percentuale dei pazienti con sierologia positiva risultava:54% per gli a-tTG IgA, 38% per gli a-tTG IgG, 47% per
B. Porcelli (B)Dipartimento Biotecnologie Mediche, Sezione di Biochimica,Polo Scientifico Universitario di San Miniato, Via Alcide DeGasperi 2, 53100 Siena, Italiae-mail: [email protected]
B. Porcelli · A. Sorrentino · F. Rinaldi · L. TerzuoliDipartimento Biotecnologie Mediche, Università degli Studi diSiena, Siena, Italia
F. FerrettiDipartimento Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze,Università degli Studi di Siena, Siena, Italia
B. Porcelli · C. Scapellato · L. TerzuoliUOC Laboratorio Patologia Clinica, Azienda OspedalieraUniversitaria Senese, Siena, Italia
gli EMA, 30% per gli AGA IgA, 56% per gli AGA IgG. Altempo 12 mesi risultavano positivi: per gli a-tTG IgA il 36%,per gli a-tTG IgG il 14%, per gli EMA il 9%, per gli AGAIgA il 21% e per gli AGA IgG il 23% dei soggetti. Al tempo24 mesi tutti i pazienti monitorati mostravano valori negativiper gli anticorpi EMA, AGA IgA e AGA IgG, mentre il 3%e il 5% risultavano, rispettivamente, positivi per gli a-tTGIgA e a-tTG IgG.Conclusioni. Gli effetti del trattamento dietetico sono evi-denti già nei primi 6 mesi dall’inizio della dieta priva di glu-tine, tuttavia, non tutti i marcatori analizzati hanno le stes-se “performance”. Sulla base dei risultati ottenuti suggeria-mo per il monitoraggio dei soggetti celiaci a dieta priva diglutine la sola determinazione degli anticorpi a-tTG.
Parole chiave Celiachia · Dieta priva di glutine ·Monitoraggio della dieta priva di glutine
Summary Background. Actually, the guidelines are notclear about monitoring of patients with celiac disease (CD)on gluten free-diet (GFD) and sensitivity and accuracy ofCD-specific serology as an outcome measurement tool havenot been well established and continue to be debated. Inthe present study we describe the changes of anti tissue-transglutaminase antibodies (t-TG), anti-gliadin antibodies(AGA) and endomysial antibodies (EMA) over time in diag-nosed CD patients placed on the GFD to determine whichof these markers is a valuable complement for monitoring ofGFD.Methods. We selected 44 CD patients on gluten-free diets inwhich have been assessed at the time of diagnosis, 6 months,12 months and 2 years after dietary restriction IgA and IgGa-tTG, IgA and IgG AGA and IgA EMA.Results. After 6 months GFD treatment the percentageof positive patients was: 54% for IgA a-tTG, 38% forIgG a-tTG, 47% for EMA, 30% for IgA AGA, 56% for IgG
AGA. After 12 months GFD treatment the percentage of pos-itive patients was: 36% for IgA a-tTG, 14% for IgG a-tTG,9% for EMA, 21% for IgA AGA and 23% for IgG AGA.After 24 months GFD treatment all patients were negativefor EMA, IgA AGA and IgG AGA, while 3% and 5% wererespectively positive for IgA a-tTG IgA e IgG a-tTG.Conclusions. The effect of treatment was evident as earlyas 6 months after patients started treatment, but not all CDmarkers had the same performance. On the basis of obtainedresults we suggest for monitoring of CD patients on GFD theonly determination of a-tTG.
La malattia celiaca (MC) è un’enteropatia immunomediatache si manifesta in soggetti geneticamente predisposti a se-guito dell’ingestione di glutine, componente proteica alcool-solubile presente in alcuni cereali come frumento, orzo esegale [1].
Sebbene il gold standard [2] per la diagnosi della ce-liachia sia rappresentato dalla dimostrazione, attraverso labiopsia duodenale, della presenza delle lesioni istologichetipiche che regrediscono dopo l’eliminazione del glutinedalla dieta, l’introduzione di test sierologici estremamentesensibili e specifici ha segnato una svolta decisiva nella dia-gnosi della MC, permettendo di selezionare con estrema ac-curatezza chi sottoporre a biopsia. I test sierologici rappre-sentano, quindi, il primo passo verso la diagnosi di MC siain caso di sospetto clinico sia di screening di MC. Nella dia-gnostica di laboratorio per la MC i test maggiormente utiliz-zati sono quelli relativi alla ricerca degli autoanticorpi anti-transglutaminasi tissutale (a-tTG) e anti-endomisio (EMA),che hanno come bersaglio l’antigene tTG, e degli anticorpianti-gliadina (AGA), rivolti invece contro l’antigene gliadi-na [3–9]. Di recente introduzione, con ottime prospettive peril futuro della diagnostica sierologica della MC per la loroelevata specificità, sono gli anticorpi diretti verso i peptidideamidati di gliadina (DGP) [10, 11].
Le principali linee guida [12–16] indicano in manieradettagliata quando e quali marcatori sierologici utilizzare siaper lo screening sia per l’inquadramento diagnostico dellaMC. Per quanto riguarda il monitoraggio dei soggetti celiacia dieta priva di glutine (gluten free diet, GFD), viene sugge-rito [17–19] di seguire i pazienti celiaci a intervalli regolari,in modo da verificare l’aderenza alla prescrizione dieteticae poter quindi rivelare in tempi brevi la comparsa di even-tuali complicanze. Tuttavia, al di là delle raccomandazioniampiamente accettate, per quello che riguarda il monitorag-gio dei soggetti celiaci a dieta priva di glutine le linee guida
non sono così chiare come lo sono per l’inquadramento dia-gnostico della MC, che risulta ben definito e regolato, ed èancora dibattuto il ruolo che i vari test sierologici ricopro-no nella valutazione dell’aderenza del paziente alla dieta e iltiming del monitoraggio [20, 21].
Alla luce di queste considerazioni, in questo studio ab-biamo seguito nel tempo l’andamento degli anticorpi a-tTG,AGA ed EMA in soggetti con diagnosi di MC sottoposti aGFD, in modo da verificare quali tra questi siano i marcatoripiù idonei nel monitoraggio dei pazienti celiaci a dieta.
Materiali e metodi
Abbiamo selezionato 44 soggetti con MC (22 adulti: 16 fem-mine, 6 maschi, con un’età compresa tra i 15 e i 56 anni; 22bambini: 14 femmine, 8 maschi, con un’età compresa tra i2 e i 13 anni), sottoposti a dieta priva di glutine su cui era-no stati determinati, sia alla diagnosi (tempo 0) che ai va-ri tempi di monitoraggio, i markers sierologici: a-tTG IgAe IgG, AGA IgA e IgG e EMA IgA. Abbiamo escluso daquesto studio i soggetti per i quali erano stati richiesti solomarkers sierologici isolati. La determinazione degli anticor-pi anti-DGP al momento della selezione era stata introdot-ta nel Laboratorio di Patologia Clinica dell’AOU Senese dapochi mesi per cui non è stato possibile valutare in questostudio gli anticorpi anti-DGP.
Per quello che riguarda i dati clinici dei pazienti, le uni-che informazioni che ci sono state date erano che si trattavadi soggetti con MC sottoposti a GFD, mentre non è statopossible avere informazioni né sulla loro corretta aderenzaalla dieta né sulle eventuali compliance.
I tempi di monitoraggio comuni a tutti i soggetti selezio-nati erano: 6 mesi, 1 anno e 2 anni dall’inizio del trattamentodietetico.
Tutti i test utilizzati erano della Ditta Eurospital (Trieste,Italia).
Per il dosaggio degli a-tTG di classe IgA e IgG sono sta-ti utilizzati i test Eu-tTG IgA e Eu-tTG IgG i cui valori diriferimento sono: a-tTG IgA < 9,0 UA/ml negativo; 9,0–16,0 UA/ml dubbio; ≥16,0 UA/ml positivo; a-tTG IgG <
20,0 UA/ml negativo; ≥20,0 UA/ml positivo.Per il dosaggio degli AGA IgA e IgG sono stati utiliz-
zati l test α-Gliatest S IgA e α-Gliatest S IgG, i cui valoridi riferimento sono per gli AGA IgA < 8,0 UA/ml negati-vo; 8,0–15,0 UA/ml dubbio; ≥15,0 UA/ml positivo; per gliAGA IgG < 50,0 UA/ml negativo; ≥50,0 UA/ml positivo.
Per la determinazione degli EMA IgA è stato utilizzato iltest anti-endomysium 96.
Analisi statistica
Per valutare le percentuali dei pazienti con sierologia posi-tiva e con sierologia negativa per gli anticorpi testati ai va-
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Fig. 1 Percentuali dei pazienti con sierologia positiva (grigio scuro) e negativa (grigio chiaro) per gli anticorpi determinati ai veri tempi dimonitoraggio
ri tempi del monitoraggio della GFD e stato utilizzato undiagramma a barre verticali.
I valori delle concentrazioni degli a-tTG IgA, a-tTG IgG,AGA IgA, AGA IgG ai vari tempi del follow up sono staticonfrontati mediante i principali parametri distributivi dellastatistica descrittiva (media e deviazione standard). L’evo-luzione temporale dei livelli delle suddette variabili e statarappresentata mediante un grafico a linee.
Risultati
Nella Figura 1 sono riportate le percentuali dei pazienti consierologia positiva e con sierologia negativa per gli a-tTGIgA, a-tTG IgG, EMA IgA, AGA IgA e AGA IgG al mo-mento della diagnosi (tempo 0) e dopo 6, 12, 24 mesi ditrattamento con dieta priva di glutine. Al momento della dia-gnosi la percentuale dei pazienti con sierologia positiva ri-sultava: 100% per gli a-tTG IgA, 74% per gli a-tTG IgG,72% per gli AGA IgA, 86% per gli AGA IgG, 100% pergli EMA. Rispetto al tempo 0, il tempo 6 mesi presentavauna drastica diminuzione della percentuale dei pazienti consierologia positiva soprattutto per gli a-tTG IgG, EMA IgA,AGA IgA. In particolare, dopo il primo semestre di tratta-mento con GFD la percentuale dei pazienti con sierologiapositiva risultava: 54% per gli a-tTG IgA, 38% per gli a-tTGIgG, 30% per gli AGA IgA, 56% per gli AGA IgG, 47% per
gli EMA. Il tempo 12 mesi presentava un’ulteriore diminu-zione della percentuale dei pazienti con sierologia positivaper i diversi anticorpi, anche se in misura minore rispetto alprimo semestre. In particolare, risultavano positivi: per glia-tTG IgA il 36%, per gli a-tTG IgG il 14%, per gli AGAIgA il 21%, per gli AGA IgG il 23% e per gli EMA il 9%dei soggetti. Al tempo 24 mesi tutti i pazienti monitorati mo-stravano valori negativi per gli anticorpi EMA, AGA IgA eAGA IgG, mentre il 3% e il 5% risultavano rispettivamentepositivi per gli a-tTG IgA e a-tTG IgG.
Nella Tabella 1 sono riportate la media e la deviazionestandard delle concentrazioni degli a-tTG IgA, a-tTG IgG,AGA IgA, AGA IgG ai vari tempi del monitoraggio dellaGFD.
Nella Figura 2 è riportato il decremento temporale delleconcentrazioni degli anticorpi a-tTG IgA, a-tTG IgG, AGAIgA e AGA IgG dal tempo della diagnosi (tempo 0) fino a24 mesi dall’inizio del trattamento con dieta priva di glutine.
Discussione e conclusioni
Il trattamento di elezione della MC è, a tutt’oggi, l’aderen-za a vita di una dieta strettamente priva di glutine, sebbenei recenti progressi sulle conoscenze della patogenesi dellaMC a livello cellulare e molecolare abbiano aperto stradeper sviluppare possibili terapie alternative alla dieta.
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Varie sono le motivazioni per le quali il soggetto celia-co deve osservare attentamente la dieta aglutinata. Il rischiodi complicanze aumenta, infatti, non solo nei pazienti in cuiviene ritardata la diagnosi, ma anche in quelli in cui c’è unascarsa compliance dietetica. È stato dimostrato che il linfo-ma non-Hodgkin a localizzazione intestinale è la complican-za più severa in termini prognostici [22, 23]. Comorbilità co-me la diminuzione della densità minerale ossea, altre patolo-gie autoimmuni, l’infertilità e l’isolata ipertransaminasemiasono strettamente collegate al grado di malassorbimento, alperiodo di esposizione al glutine e anche alla non correttaosservanza della dieta, dovuta ad assunzioni accidentali diglutine o a una scelta consapevole.
Per ridurre quindi il rischio di complicanze è fondamen-
Tabella 1 Media e deviazione standard delle concentrazioni deglia-tTG IgA, a-tTG IgG, AGA IgA, AGA IgG ai vari tempi del follow-up
Tempo Media(UA/ml)
Deviazionestandard
0 mesi tTG IgA 86,63 22,04
tTG IgG 37,78 28,39
AGA IgA 44,02 38,17
AGA IgG 80,25 25,86
6 mesi tTG IgA 24,48 25,88
tTG IgG 24,46 28,48
AGA IgA 8,61 11,41
AGA IgG 51,96 41,14
12 mesi tTG IgA 9,30 8,94
tTG IgG 15,88 19,79
AGA IgA 6,64 7,28
AGA IgG 32,80 31,30
24 mesi tTG IgA 4,15 2,21
tTG IgG 9,02 8,14
AGA IgA 2,70 1,58
AGA IgG 11,02 12,31
tale evitare l’esposizione al glutine e, nel caso di GFD, mo-nitorare le compliance delle restrizioni dietetiche attraversomarker validi. L’outcome clinico, i test di laboratorio, i que-stionari sulla qualità della vita, le self-reported compliancee la biopsia intestinale sono i marker utilizzati, anche se nonsempre questi hanno un’affidabilità soddisfacente e inoltrepresentano alcuni limiti. Per esempio, pur in assenza di po-sitività sierologiche dei test anticorpali, si possono ritrovareinfiltrati linfocitari a livello della mucosa intestinale [17]; lastessa affidabilità e sensibilità degli anticorpi specifici cor-relati alla MC, indicati come marcatori sierologici per l’atti-vità della malattia, è ancora discussa nella valutazione dellacompliance alla dieta [24, 25], nonostante l’ampio impiegodella sierologia nel follow-up della GFD.
In questo lavoro abbiamo seguito nel tempo l’andamentodei marker sierologici a-tTG, AGA, EMA in soggetti condiagnosi di MC sottoposti a GFD. Sfortunatamente, non èstato possibile avere nessun altro tipo di informazione se nonche i soggetti selezionati erano tutti a dieta priva di glutine;non abbiamo quindi il riscontro del dato clinico relativo allanon eventuale aderenza alla dieta, alle eventuali compliance,o alla presenza di possibili lesioni mucosali.
I risultati da noi ottenuti mostrano che per quello che ri-guarda i marker sierologici gli effetti della dieta senza gluti-ne sono già evidenti dopo 6 mesi dal suo inizio. La diminu-zione della percentuale dei pazienti positivi e la diminuzionedelle concentrazioni medie degli anticorpi nel tempo, unicirisultati a nostra disposizione, fanno pensare che nei pazien-ti selezionati il trattamento dietetico ha dei benefici che simanifestano con le diminuzioni delle percentuali descritte,ma sono necessari ulteriori studi per analizzare e confronta-re l’affidabilità e la sensibilità dei diversi strumenti utilizzatinel monitoraggio della dieta.
Per quello che riguarda i risultati da noi ottenuti, questisono in accordo con gli studi precedenti [20, 26, 27] e sugge-riscono che non tutti i test sierologici abbiano le stesse per-formance, ma esistono sostanziali differenze. Considerandole percentuali dei pazienti con sierologia positiva e sierolo-gia negativa per i diversi anticorpi, i nostri risultati mostrano
Fig. 2 Decremento deglianticorpi a-tTG IgA, a-tTG IgG,AGA IgA e AGA IgG dal tempo0 a 24 mesi dall’inizio deltrattamento con dieta priva diglutine
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che dopo 2 anni i pazienti risultano completamente negativiper gli EMA e gli AGA. I pazienti con sierologia negativaper gli a-tTG passano dal 46% del tempo 6 mesi al 97%dopo 24 mesi, percentuale più elevata di quella riportata daaltri autori [28–30]. Un aspetto particolarmente interessan-te che emerge dal nostro studio è che il monitoraggio deglia-tTG nel tempo permette di evidenziare pazienti che anchedopo 24 mesi presentano ancora sierologia positiva per glia-tTG (3% dei casi), a dimostrazione del fatto che il proces-so di negativizzazione anticorpale non ha dei tempi assolutiper tutti i soggetti.
Considerando la concentrazione degli anticorpi, si è evi-denziato che i titoli dei marcatori sierologici di classe IgAdecrescono più rapidamente rispetto a quelli di classe IgG,come riportato da Sugai et al. [20]. Gli anticorpi a-tTG IgA,che rappresentano i marker più comunemente utilizzati nellapratica clinica, hanno la più pronunciata diminuzione inizia-le dopo l’inizio del trattamento, anche se in realtà tutti i testmostrano un pattern bimodale, con un rapido declino inizialedurante i primi 6 mesi e una più lenta decrescita nei periodisuccessivi. Dopo un anno dall’inizio del trattamento i mar-catori mostrano un andamento decrescente paragonabile tradi loro.
In conclusione, i risultati da noi ottenuti indicano, inaccordo con le linee guida proposte attualmente, che nelmonitoraggio dei soggetti celiaci in dieta priva di gluti-ne è consigliabile la sola determinazione degli anticorpia-tTG di classe IgA, da eseguire come primo controllo a6 mesi dall’introduzione della dieta. Nei casi in cui alladiagnosi risulta un deficit delle IgA totali, o nei pazien-ti positivi alla diagnosi solo per gli a-tTG IgG, si consi-glia la sola determinazione degli anticorpi a-tTG di classeIgG.
Conflitto di interesse Nessuno.
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