ANEMIE EMOLITICHE. 1% della massa eritrocitaria distrutta ogni giorno negli organi emocateretici 1%...

ANEMIE EMOLITICHE

1% della massa eritrocitaria distrutta 1% della massa eritrocitaria distrutta ogni giorno negli organi emocatereticiogni giorno negli organi emocateretici

Sopravvivenza normale degli eritrociti Sopravvivenza normale degli eritrociti in circolo circa 120 giorniin circolo circa 120 giorni

Anemia può mancare se iperemolisi è Anemia può mancare se iperemolisi è compensata dal midollo osseocompensata dal midollo osseo

L’ittero può mancare se il fegato L’ittero può mancare se il fegato elabora la quantità di bilirubina elabora la quantità di bilirubina indiretta prodotta in eccessoindiretta prodotta in eccesso

Le Anemie EmoliticheLe Anemie Emolitiche

AnemieAnemie caratterizzate dallacaratterizzate dalla

distruzione distruzione

e quindi riduzione della vita e quindi riduzione della vita media dei globuli rossi media dei globuli rossi

Definizione di anemia Definizione di anemia emoliticaemolitica

Anemia dovuta alla diminuzioneAnemia dovuta alla diminuzione

della durata di vita del globulo della durata di vita del globulo rossorosso

non adeguatamente compensatanon adeguatamente compensata

dall’aumento di produzione dall’aumento di produzione midollare.midollare.

Anemie emoliticheAnemie emolitiche

SEGNI DI IPERFUNZIONE COMPENSATORIA SEGNI DI IPERFUNZIONE COMPENSATORIA ERITRONEERITRONE

ReticolocitosiReticolocitosi

Iperplasia eritroblasticaIperplasia eritroblastica

Aumento del turnover del Aumento del turnover del ferro plasmaticoferro plasmatico

Anemie emoliticheAnemie emolitiche

SEGNI DI EMOLISISEGNI DI EMOLISIAumento della bilirubina Aumento della bilirubina indirettaindiretta

Aumento urobilinuria e Aumento urobilinuria e bilinogeno fecalebilinogeno fecale

Riduzione vita media emazieRiduzione vita media emazie

(Emoglobinemia,emoglobinuria)(Emoglobinemia,emoglobinuria)

Caratteri anemie emoliticheCaratteri anemie emolitiche

Emoglobina diminuita(Hb)Emoglobina diminuita(Hb)

Reticolociti aumentati Reticolociti aumentati

Aptoglobina diminuita o assente Aptoglobina diminuita o assente

LDH aumenataLDH aumenata

Bilirubina aumentataBilirubina aumentata

Iperplasia eritroide midollare +/- associata Iperplasia eritroide midollare +/- associata ad aumento % dei linfocitiad aumento % dei linfociti

Anemia normocromica normocitica.Anemia normocromica normocitica.O macrociticaO macrocitica

Reticolocitosi.Reticolocitosi.

Iperbilirubinemia indiretta,Iperbilirubinemia indiretta, aumento dell’LDH.aumento dell’LDH.

Riduzione dell’aptoglobina.Riduzione dell’aptoglobina.

Diagnosi di anemia emoliticaDiagnosi di anemia emolitica

Età, sesso, familiarità, luogo di nascita.Precedenti trasfusionali.Tempo di comparsa, durata, tipo di sintomi.Precedenti di ittero, subittero e/o calcolosi biliare.Esposizione a farmaci, tossici.Presenza di altre patologie.Precedenti crisi dolorose o vaso-occlusive.

AnamnesiAnamnesi

Indagini di I livelloIndagini di I livelloEsame emocromocitometrico.Esame emocromocitometrico.Conta reticolocitaria.Conta reticolocitaria.Esame microscopico dello striscio di sangue periferico.Esame microscopico dello striscio di sangue periferico.Bilirubina totale e frazionata.Bilirubina totale e frazionata.LDH.LDH.Sideremia e ferritina sierica, sTfR.Sideremia e ferritina sierica, sTfR.Funzionalità renale.Funzionalità renale.Esame urine: urobilinuria, emoglobinuria, emosiderinuria.Esame urine: urobilinuria, emoglobinuria, emosiderinuria.Studio coagulazione.Studio coagulazione.Aptoglobina.Aptoglobina.

Diagnosi di anemia emoliticaDiagnosi di anemia emolitica

Indagini di II livello per anemia emolitica Indagini di II livello per anemia emolitica (diagnosi differenziale)(diagnosi differenziale)

•Elettroforesi dell’emoglobina.Elettroforesi dell’emoglobina.•Resistenza osmotica eritrocitaria, test Resistenza osmotica eritrocitaria, test autoemolisiautoemolisi•Indagini immunoematologiche.Indagini immunoematologiche.•Test di Ham e citofluorimetria a flussoTest di Ham e citofluorimetria a flusso•Dosaggio degli enzimi eritrocitari.Dosaggio degli enzimi eritrocitari.•Biologia molecolare.Biologia molecolare.

Anemia EmoliticaAnemia Emolitica 1)1) EMOLISIEMOLISI IntravascolareIntravascolare ExtravascolareExtravascolare

2)2) PRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA AcutaAcuta CronicaCronica

3) CAUSE3) CAUSE

IntraglobulariIntraglobulari ExtraglobulariExtraglobulari MisteMiste

ANEMIA EMOLITICAANEMIA EMOLITICA

Anemia da aumentata Anemia da aumentata distruzionedistruzione

EmolisiEmolisi

Intraglobulare Intraglobulare

ExtraglobulareExtraglobulare

Meccanismi Meccanismi dell’Emocateresidell’Emocateresi

EmolisiEmolisi

Extravascolare ( SRE: milza, fegato…)

Intravascolare Hb libera in circolo

ComplessiHb+Apt

Eme+albumina

Filtrato glomerulare

Riassorbimentotubulare

Fegato

Rene

EmolisiEmolisi

ExtraglobulareExtraglobulare

Fegato, MilzaFegato, Milza

Urine ipercromoche Urine ipercromoche (iperurobilinuria)(iperurobilinuria)

Feci scureFeci scure(aumento bilinogeno (aumento bilinogeno

fecale)fecale)

IntraglobulareIntraglobulare

Nel sistema Nel sistema circolatoriocircolatorio

EmoglobinemiaEmoglobinemia

EmoglobinuriaEmoglobinuria

Le Anemie Emolitiche CLINICALe Anemie Emolitiche CLINICA

FORME ACUTE•pallore ingravescente

•sudorazione fredda

•Febbre elevata,•brivido,

•Cefalea•dolori lombari•subittero

FORME CRONICHE•pallore modico,• ittero di gravità variabile

•splenomegalia/epato- megalia variabili

• colelitiasi(calcoli di biliru- binato)

•disturbi trofici:ulcere agli arti inferiori

Le Anemie Emolitiche CLINICALe Anemie Emolitiche CLINICA

FORME ACUTE

Emolisi prevalentemente intravascolare:Saturazione dell’aptoglobinaEmoglobinemia (siero laccato)Emoglobinuria(urine rosso scuro o nere)

Talora extravacolare (deficit G-6-PDH)

FORME CRONICHE

Emolisi prevalentementeextravascolare(macrofagi, SRE)

Talora intravascolare(protesi valvolari meccaniche, EPN)

Anemie emoliticheAnemie emoliticheclinicaclinica

Crisi iperemolitiche acuteCrisi iperemolitiche acute

Crisi aplasticheCrisi aplastiche

CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE

A. EMOLITICHECONGENITE

A. EMOLITICHEACQUISITE

DA DIFETTO DI MEMBRANA

DA DIFETTO ENZIMATICO

ANEMIE EMOLITICHE ANTICORPO

MEDIATE (caldi, freddi,

bifasici)EMOLISI

MECCANICA

- Sferocitosi ereditaria- Ellissocitosi ereditaria

- Deficit G6PD- Deficit PK

- S. di Moschowitz- S. uremicoemolit.- Protesi Meccanica

- MEN- AEA- Farmaci

EPN

Le Anemie EmoliticheLe Anemie Emolitiche

Forme Forme congenitecongenite

difetto di difetto di membranamembrana

enzimopeniaenzimopenia emoglobinopatiaemoglobinopatia

Forme acquisiteForme acquisite

immuni ( autoimmuni, immuni ( autoimmuni, isoimmuni, da farmaci)isoimmuni, da farmaci)

microangiopatichemicroangiopatiche da ipersplenismoda ipersplenismo Secondarie a malattie Secondarie a malattie

epatiche o renaliepatiche o renali Varie:infezioni, Varie:infezioni,

sostanze chimiche, sostanze chimiche, tossichetossiche

EPNEPN

Le Anemie EmoliticheLe Anemie EmoliticheCause Cause Cause Cause Cause Cause

Intrinseche Miste EstrinsecheIntrinseche Miste Estrinseche

--Sferocitosi -EPN -MalattieSferocitosi -EPN -Malattie

-Ellissocitosi emotiche-Ellissocitosi emotiche

-Deficit piruvato -Carenza di G-6-PD -Microangio--Deficit piruvato -Carenza di G-6-PD -Microangio-

kinasi patiekinasi patie

-Hb instabili -Cause -Hb instabili -Cause mec-mec-

Hb S, C canicheHb S, C caniche

- Farmaci- Farmaci

MECCANISMO EMOLISIMECCANISMO EMOLISI

INTRAGLOBULAREINTRAGLOBULARE

SferocitosiSferocitosi

G6PDG6PD

PKPK

EXTRAGLOBULAREEXTRAGLOBULARE

Cause Cause meccanichemeccaniche

AutoimmnunitàAutoimmnunità

ANEMIE EMOLITICHE INTRAGLOBULARI

Anemie emolitiche Anemie emolitiche intraglobulariintraglobulari

Le anemie emolitiche intraglobulari comprendono sia Le anemie emolitiche intraglobulari comprendono sia forme congenite sia forme acquisiteforme congenite sia forme acquisiteLe forme congenite sonoLe forme congenite sono : :

Sferocitosi ereditaria (HS)Sferocitosi ereditaria (HS) Ellissocitosi ereditaria (HE)Ellissocitosi ereditaria (HE) il deficit della glucosio 6 fosfato deidrogenasiil deficit della glucosio 6 fosfato deidrogenasi il deficit di piruvato chinasi (PK)il deficit di piruvato chinasi (PK)

La forma acquisita è la :La forma acquisita è la : emoglobinuria parossistica notturna (EPN)emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

SFEROCITOSI

Sferositosi EreditariaSferositosi Ereditaria

Malattia Malattia CONGENITACONGENITA a trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE , più a trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE , più

raramente recessiva, raramente recessiva,

dovuta a dovuta a

DIFETTO DELLA MEMBRANA DIFETTO DELLA MEMBRANA ERITROCITARIAERITROCITARIA

E’ l’anemia emolitica PIU’ E’ l’anemia emolitica PIU’ FREQUENTE nel Nord Europa ( 1 FREQUENTE nel Nord Europa ( 1 soggetto ogni 5000)soggetto ogni 5000)

Sferocitosi ereditaria (HS)Sferocitosi ereditaria (HS)

Anemia emolitica congenita a trasmissione autosomica, Anemia emolitica congenita a trasmissione autosomica, prevalentemente, dominante a penetranza variabile.prevalentemente, dominante a penetranza variabile.L’alterazione coinvolge una proteina della membrana L’alterazione coinvolge una proteina della membrana eritrocitaria,per deficit di sintesi o di struttura, eritrocitaria,per deficit di sintesi o di struttura, prevalentemente, della prevalentemente, della αα--spectrina e/o dell’ anchirina o spectrina e/o dell’ anchirina o della proteina della banda 3.della proteina della banda 3.Tali deficit producono una instabilità delle membrane Tali deficit producono una instabilità delle membrane lipidiche dello strato esterno eritrocitario, con lipidiche dello strato esterno eritrocitario, con conseguente formazione di microvescicole. Queste conseguente formazione di microvescicole. Queste cellule sono osmoticamente fragili e sono sequestrate a cellule sono osmoticamente fragili e sono sequestrate a livello splenico. livello splenico. La La αα-spectrina è generalmente sintetizzata in -spectrina è generalmente sintetizzata in eccesso rispetto alla eccesso rispetto alla ß-spectrina, pertanto i ß-spectrina, pertanto i soggetti con un solo allele inattivo sono soggetti con un solo allele inattivo sono asintomatici.asintomatici.

Struttura della membrana eritrocitariaStruttura della membrana eritrocitaria

Sferositosi EreditariaSferositosi Ereditaria

PATOGENESIPATOGENESI

presenti difetti primitivi presenti difetti primitivi

dei componenti del citoscheletro:dei componenti del citoscheletro:

((carenza di SPECTRINAcarenza di SPECTRINA

primitiva o secondaria a difetto di primitiva o secondaria a difetto di anchirinaanchirina,,

banda 3, banda 3, proteina 4.2)proteina 4.2)

con conseguente alterata coesione tra con conseguente alterata coesione tra citoscheletro e strato lipidicocitoscheletro e strato lipidico

riduzione della superficie riduzione della superficie eritrocitariaeritrocitariamicrosferocitosi microsferocitosi ed ed alterazione del trasporto cationico alterazione del trasporto cationico ((pompa del sodiopompa del sodio))accumulo di accumulo di sodiosodioimbibizione.imbibizione.

GLI SFEROCITI ,GLI SFEROCITI , SCARSAMENTE DEFORMABILI ,SCARSAMENTE DEFORMABILI , SONO TRATTENUTI E DANNEGGIATI SONO TRATTENUTI E DANNEGGIATI DALLA MILZA.DALLA MILZA.

H S : clinicaH S : clinica

Il quadro clinico è molto vario, essendo collegato al Il quadro clinico è molto vario, essendo collegato al difetto molecolare, ed oscilla tra condizioni asintomatiche difetto molecolare, ed oscilla tra condizioni asintomatiche e condizioni di gravi anemie trasfusione dipendente. e condizioni di gravi anemie trasfusione dipendente.

FORMA NEONATALE FORMA ADULTAFORMA NEONATALE FORMA ADULTA

Il quadro clinico è caratterizzatoIl quadro clinico è caratterizzato:: da anemia più o meno compensatada anemia più o meno compensata da ittero o subittero da ittero o subittero splenomegaliasplenomegalia litiasi biliarelitiasi biliare

H S : dati strumentaliH S : dati strumentaliSferocitiSferociti nello striscio di sangue periferico nello striscio di sangue periferico colorato con May-Grunwald/Giemsa.colorato con May-Grunwald/Giemsa.MCHC >36 MCHC >36 Reticolocitosi Reticolocitosi Test di resistenza osmotica globulareTest di resistenza osmotica globulare che mostra la completa emolisi delle che mostra la completa emolisi delle emazie a concentrazioni di 0.5-0.6 % di emazie a concentrazioni di 0.5-0.6 % di NaCl.NaCl.Analisi delle proteine della membranaAnalisi delle proteine della membrana eritrocitariaeritrocitaria con elettroforesi in gel di con elettroforesi in gel di poliacrylamide in presenza di sodio poliacrylamide in presenza di sodio dodecyl solfato (SDS-PAGE)dodecyl solfato (SDS-PAGE)

Sferocitosi EreditariaSferocitosi EreditariaCLINICACLINICA

Penetranza ed espressività variabili; si presenta spesso Penetranza ed espressività variabili; si presenta spesso nell’infanzia o nell’adolescenzza; esistono classi di nell’infanzia o nell’adolescenzza; esistono classi di gravità diverse (forme gravi, intermedie, silenti).gravità diverse (forme gravi, intermedie, silenti).

ANEMIA EMOLITICA CRONICAANEMIA EMOLITICA CRONICA

ittero(+/-grave)ittero(+/-grave)

splenomegaliasplenomegalia

calcolosi biliarecalcolosi biliare

possono comparire ulcere malleolaripossono comparire ulcere malleolari

possono essere presenti alterazioni scheletrichepossono essere presenti alterazioni scheletriche

(turricefalia, polidattilia, isodontiasi)(turricefalia, polidattilia, isodontiasi)

CRISI DI DEGLOBULIZZAZIONECRISI DI DEGLOBULIZZAZIONE

emolitiche o crisi aplastiche(deficit di folati, emolitiche o crisi aplastiche(deficit di folati, infezioni virali es. parvovirus B19)infezioni virali es. parvovirus B19)

Sferocitosi EreditariaSferocitosi Ereditaria

SVP SVP

HbHb con MCV normale (sferocitosi) con MCV normale (sferocitosi)

ReticolocitosiReticolocitosi (eccetto nelle crisi di (eccetto nelle crisi di deglobulizzazione)deglobulizzazione)

StriscioStriscio: globuli rossi tutti colorati senza : globuli rossi tutti colorati senza alone chiaro centrale (sferociti)alone chiaro centrale (sferociti)

Resistenze globulari ridotteResistenze globulari ridotte (positività del test dell’autoemolisi corretto (positività del test dell’autoemolisi corretto

da aggiunta di glucosio o test di Simmel)da aggiunta di glucosio o test di Simmel)

MO MO

Iperplasia eritroblasticaIperplasia eritroblastica

Sferocitosi EreditariaSferocitosi Ereditaria

DIAGNOSIDIAGNOSI

FamiliaritàFamiliarità

Caratteristiche emolitiche dell’anemiaCaratteristiche emolitiche dell’anemia

Negatività del test di CoombsNegatività del test di Coombs

Tipica morfologia allo striscio SVPTipica morfologia allo striscio SVP

Test di fragilità osmotica +/- studio delle proteine di Test di fragilità osmotica +/- studio delle proteine di membrana (E.F.)membrana (E.F.)

PROGNOSIPROGNOSI

Più severa nella prima infanzia (forme gravi)Più severa nella prima infanzia (forme gravi)

H S : terapiaH S : terapia

La La splenectomiasplenectomia è la terapia elettiva. è la terapia elettiva.La splenectomia è indicata nei casi di HS caratterizzati La splenectomia è indicata nei casi di HS caratterizzati da anemia di grado elevato, da emolisi significativa da anemia di grado elevato, da emolisi significativa (reticolocitosi > 5%) con conseguente ipersplenismo ed (reticolocitosi > 5%) con conseguente ipersplenismo ed espansione del tessuto midollare a livello anche delle espansione del tessuto midollare a livello anche delle ossa piatteossa piatte..

In età pediatrica va eseguita tra i 5- 9 di età. In età pediatrica va eseguita tra i 5- 9 di età. La splenectomia va presa in considerazione nei soggetti La splenectomia va presa in considerazione nei soggetti adulti che si sottopongono a colecistectomia per adulti che si sottopongono a colecistectomia per calcolosi biliare. calcolosi biliare.

La splenectomia deve essere preceduta da vaccinazione La splenectomia deve essere preceduta da vaccinazione per meningococco, pneumococco, hemophilus influenza.per meningococco, pneumococco, hemophilus influenza.

ELLISSOCITOSI

Ellissocitosi Ereditaria ( HE)Ellissocitosi Ereditaria ( HE)

Anemia emolitica autosomica dominante a Anemia emolitica autosomica dominante a penetranza completa dovuta ad un difetto della penetranza completa dovuta ad un difetto della αα--spectrina, incapace di associarsi per formare spectrina, incapace di associarsi per formare le strutture tetrameriche, per cui le emazie le strutture tetrameriche, per cui le emazie sono incapaci di mantenere forma biconcava sono incapaci di mantenere forma biconcava dopo diversi passaggi nei capillari.dopo diversi passaggi nei capillari.Diffusa nei soggetti di origine africanaDiffusa nei soggetti di origine africanaIl quadro clinico è eterogeneo: nell’ambito di Il quadro clinico è eterogeneo: nell’ambito di una stessa famiglia si osservano soggetti una stessa famiglia si osservano soggetti con forme silenti ben compensate e soggetti con forme silenti ben compensate e soggetti con forme moderate o gravi di anemie con forme moderate o gravi di anemie emolitiche.emolitiche.

Ellissocitosi Ereditaria ( HE)Ellissocitosi Ereditaria ( HE)

Diagnosi :Diagnosi :

presenza nello striscio di sangue presenza nello striscio di sangue periferico di emazie a forma ellittica periferico di emazie a forma ellittica (ellissociti) o ovalare superiore al 10%.(ellissociti) o ovalare superiore al 10%.

ReticolocitosiReticolocitosi

SplenomegaliaSplenomegalia

Terapia :Terapia : Splenectomia con le stesse Splenectomia con le stesse indicazioni della HSindicazioni della HS

ANEMIE EMOLITICHEDA DIFETTO ENZIMATICO

Anemie Emolitiche Anemie Emolitiche EnzimopenicheEnzimopenicheL’energia necessaria per un eritrocita maturo è fornita solamente dal L’energia necessaria per un eritrocita maturo è fornita solamente dal

METABOLISMO DEL GLUCOSIO attraverso due vieMETABOLISMO DEL GLUCOSIO attraverso due vie

• La via anaerobica (Embden Meyerhof)La via anaerobica (Embden Meyerhof)• La via dei pentosi (shunt dell’esosomonofosfato)La via dei pentosi (shunt dell’esosomonofosfato)

Il fabbisogno energetico è necessario perIl fabbisogno energetico è necessario per La pompa ionica (ATP)La pompa ionica (ATP) Il sistema riduttivo della metaemoglobina, che mantiene il Fe bivalente Il sistema riduttivo della metaemoglobina, che mantiene il Fe bivalente

(NADH)(NADH) Il sistema della glutatione reduttasi necessario per proteggre i gruppi tiolici Il sistema della glutatione reduttasi necessario per proteggre i gruppi tiolici

dell’Hbdell’Hb La produzione di 2,3-difosfoglicerato che funzione da modulatore dell’affinità La produzione di 2,3-difosfoglicerato che funzione da modulatore dell’affinità

dell’Hb per l’O2dell’Hb per l’O2 La sintesi del NAD da acido nicotinico, glutamina,glucosio e fosfati La sintesi del NAD da acido nicotinico, glutamina,glucosio e fosfati

inorganici.inorganici.

Con l’invecchiamento degli eritrociti si ha una riduzione dell’attività dei vari Con l’invecchiamento degli eritrociti si ha una riduzione dell’attività dei vari enzimi, conenzimi, con

aumento del Na, riduzione del K, aumento della meta-Hb, aumentata aumento del Na, riduzione del K, aumento della meta-Hb, aumentata suscettibilità agli agenti ossidanti, emolisisuscettibilità agli agenti ossidanti, emolisi

Anemia emolitica da difetto Anemia emolitica da difetto enzimaticoenzimatico

Anemie congenite Anemie congenite

dovute a difetto di enzimi eritrocitari,dovute a difetto di enzimi eritrocitari,

implicati nelle principali vie metaboliche deputate alla produzione di implicati nelle principali vie metaboliche deputate alla produzione di energia per il mantenimento della stabilità dell’emoglobina energia per il mantenimento della stabilità dell’emoglobina

e delle proteine di membranae delle proteine di membrana..

Enzimi dello shunt dei pentoso-fosfatiEnzimi dello shunt dei pentoso-fosfati : :

glucoso-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD).glucoso-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD).

Enzimi della glicolisi anaerobia :Enzimi della glicolisi anaerobia :

piruvato-kinasi (PK)piruvato-kinasi (PK)

Difetti Congeniti Del Metabolismo Difetti Congeniti Del Metabolismo EnergeticoEnergetico

Sono conosciute molte mutanti del metabolismo dei globuli Sono conosciute molte mutanti del metabolismo dei globuli rossi: rossi:

il 95% è costituito dalle CARENZE DELLA G-6-PDil 95% è costituito dalle CARENZE DELLA G-6-PD Clinicamente la carenza di G-6-PD è la più frequenteClinicamente la carenza di G-6-PD è la più frequente

FARMACI FARMACI sulfamidici, cloramfenicolo, primachina, sulfamidici, cloramfenicolo, primachina, chinina, chinidinachinina, chinidina

acido acetilsalicilico, antipirina, fenacetina, acido acetilsalicilico, antipirina, fenacetina, acetanilide,acetanilide,

vitamina Kvitamina K

AGENTI VARI AGENTI VARI fave, polline di fave, pisellifave, polline di fave, piselli

INFEZIONIINFEZIONI virali e batterichevirali e batteriche

UREMIA, CHETOACIDOSI DIABETICAUREMIA, CHETOACIDOSI DIABETICA

Carenza di Glucosio-6-Fosfato Carenza di Glucosio-6-Fosfato DeidrogenasiDeidrogenasi

Anemia primachina sensibile e FavismoAnemia primachina sensibile e Favismo

Condizione EMOLITICA EREDITARIACondizione EMOLITICA EREDITARIA

clinicamente e geneticamente clinicamente e geneticamente

ETEROGENEAETEROGENEA

determinata da ridotta capacità delle determinata da ridotta capacità delle emazieemazie

di resistere al danno ossidativo di resistere al danno ossidativo

con accorciamento della vita mediacon accorciamento della vita media



Sono conosciute più di 300 mutanti ( G-6-PD-A, G-6-PD-Sono conosciute più di 300 mutanti ( G-6-PD-A, G-6-PD-B)B)

Modalità di trasmissione DIAGINICA (per lo più maschi Modalità di trasmissione DIAGINICA (per lo più maschi malati)malati)

Rara la vera carenza ( delezioni);Rara la vera carenza ( delezioni);

più frequenti le VARIANTI più frequenti le VARIANTI

CON ALTERATTA MOBILITA’ CON ALTERATTA MOBILITA’ ELETTROFORETICA ELETTROFORETICA

(mutazioni(mutazioni puntiformi)puntiformi)


Anemia primachina sensibile e Anemia primachina sensibile e FavismoFavismo

FISIOPATOLOGIA (1)FISIOPATOLOGIA (1)

Gli eritrociti presentanoGli eritrociti presentano

un deficit di G-6-PD (deficit un deficit di G-6-PD (deficit enzimatico intraglobulare), enzimatico intraglobulare),

ma vanno incontro a EMOLISI ma vanno incontro a EMOLISI SOLO SE SOLO SE

esposti allo STRESS OSSIDATIVO esposti allo STRESS OSSIDATIVO di alcuni farmaci (sulfamidici, di alcuni farmaci (sulfamidici, primachina…) o dei componenti primachina…) o dei componenti delle fave.delle fave.


Anemia primachina sensibile e Anemia primachina sensibile e FavismoFavismo FISIOPATOLOGIA (2) FISIOPATOLOGIA (2)

L’aumentata ossidazione dell’Hb dipende L’aumentata ossidazione dell’Hb dipende da :invecchiamento dei globuli rossi (G-6-da :invecchiamento dei globuli rossi (G-6-PD)PD)

variante genetica della G-6-PD (variante variante genetica della G-6-PD (variante mediterraneamediterraneaforma graveforma gravefavismo)favismo)

dose o concentrazione della noxa dose o concentrazione della noxa ossidanteossidante

Come conseguenza dell’ossidazione l’Hb Come conseguenza dell’ossidazione l’Hb tende a precipitare (corpi di Heinz)tende a precipitare (corpi di Heinz) emolisi per lo più SPLENICAemolisi per lo più SPLENICA



CLINICACLINICA

Forma congenita a esordio precoce: Forma congenita a esordio precoce: ittero neonatale grave simulante la ittero neonatale grave simulante la MENMEN

Forma congenita a esordio giovanile: Forma congenita a esordio giovanile: emolisi cronica con acutizzazioni in emolisi cronica con acutizzazioni in caso di assunzione di agenti caso di assunzione di agenti ossidanti.ossidanti.



CLINICACLINICA

Trattasi generalmente di crisi Trattasi generalmente di crisi emolitiche acute , caratterizzate daemolitiche acute , caratterizzate da

Pallore, ittero ingravescente, febbre, Pallore, ittero ingravescente, febbre, dolori lombari, vomito, dolori dolori lombari, vomito, dolori addominali intensi , più raramente addominali intensi , più raramente insufficienza renale, che si insufficienza renale, che si presentano dopo l’ingestione di presentano dopo l’ingestione di farmaci o fave.farmaci o fave.



LABORATORIOLABORATORIO

Anemia severa normocitica, Anemia severa normocitica, normocromicanormocromica

Reticolocitosi elevata, della Reticolocitosi elevata, della bilirubina indirettabilirubina indiretta

Striscio SVP: numerosi corpi di Striscio SVP: numerosi corpi di Heinz intraeritrocitariHeinz intraeritrocitari

Carenza della G-6-PD eritrocitaria Carenza della G-6-PD eritrocitaria (determinazione (determinazione spettrofotometrica)spettrofotometrica)


Anemia primachina sensibile e FavismoAnemia primachina sensibile e Favismo DIAGNOSIDIAGNOSI

Anamnesi (N.B. familiarità, trasmissione diaginica)Anamnesi (N.B. familiarità, trasmissione diaginica) Anemia CRONICA con crisi emolitiche scatenate da Anemia CRONICA con crisi emolitiche scatenate da

farmaci/fave; a volte non identificabile l’agente farmaci/fave; a volte non identificabile l’agente scatenantescatenante

Reticolocitosi,aumento della bilirubina indiretta-Corpi Reticolocitosi,aumento della bilirubina indiretta-Corpi di Heinz intraeritrocitaridi Heinz intraeritrocitari

Livelli di G-6-PD ridotti (dosaggio enzima)Livelli di G-6-PD ridotti (dosaggio enzima)

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE Emolisi acuta a diversa patogenesiEmolisi acuta a diversa patogenesi


Anemia primachina sensibile e FavismoAnemia primachina sensibile e Favismo DIAGNOSIDIAGNOSI

Anamnesi (N.B. familiarità, trasmissione diaginica)Anamnesi (N.B. familiarità, trasmissione diaginica) Anemia CRONICA con crisi emolitiche scatenate da Anemia CRONICA con crisi emolitiche scatenate da

farmaci/fave; a volte non identificabile l’agente farmaci/fave; a volte non identificabile l’agente scatenantescatenante

Reticolocitosi,aumento della bilirubina indiretta-Corpi Reticolocitosi,aumento della bilirubina indiretta-Corpi di Heinz intraeritrocitaridi Heinz intraeritrocitari

Livelli di G-6-PD ridotti (dosaggio enzima)Livelli di G-6-PD ridotti (dosaggio enzima)

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE Emolisi acuta a diversa patogenesiEmolisi acuta a diversa patogenesi


Anemia primachina sensibile e FavismoAnemia primachina sensibile e FavismoDECORSO E PROGNOSIDECORSO E PROGNOSI

5-10% dei pazienti in caso di crisi emolitica 5-10% dei pazienti in caso di crisi emolitica da fave va incontro a insufficienza renale da fave va incontro a insufficienza renale acuta. Meno grave il quadro dopo l’ingestione acuta. Meno grave il quadro dopo l’ingestione di farmaci.di farmaci.

TERAPIATERAPIAProfilattica. Evitare l’assunzione di farmaci ossidanti Profilattica. Evitare l’assunzione di farmaci ossidanti e di favee di fave

Supporto durante le crisi emolitiche: promuovere Supporto durante le crisi emolitiche: promuovere abbondante diuresiabbondante diuresi

TrasfusioniTrasfusioni

Agenti che possono causare Agenti che possono causare emolisi nel deficit di G-6-PDemolisi nel deficit di G-6-PD

Fave, piselliFave, piselli FarmaciFarmaci

Sulfamidici Sulfamidici sulfoni (cotrimoxazolo, salazopirina, sulfoni (cotrimoxazolo, salazopirina, sulfacetamide, sulfanilamide,sulfapiridina,…)sulfacetamide, sulfanilamide,sulfapiridina,…)

AntibattericiAntibatterici (cloramfenicolo, nitrofurantoina, (cloramfenicolo, nitrofurantoina, acido peraminosalicilico…)acido peraminosalicilico…)

Antimalarici Antimalarici (primachina, clorochina)(primachina, clorochina)

AnalgesiciAnalgesici (acido acetilsalicilico, (acido acetilsalicilico, acetofenacetina, piramidone..)acetofenacetina, piramidone..)

AltriAltri ( vit.K, blu di metilene, probenecid, acido ( vit.K, blu di metilene, probenecid, acido nalidixico, niridazolo…)nalidixico, niridazolo…)

Infezioni virali e batteriche, chetoacidosiInfezioni virali e batteriche, chetoacidosi

Anemia da deficit G6PDAnemia da deficit G6PDAnemia emolitica congenita X-linked, per cui sono colpiti i maschi. E’ rara la Anemia emolitica congenita X-linked, per cui sono colpiti i maschi. E’ rara la condizione di omozigosi femminile, mentre le donne eterozigoti avranno una condizione di omozigosi femminile, mentre le donne eterozigoti avranno una doppia popolazione eritrocitaria.doppia popolazione eritrocitaria.La mutazione del gene codificante per la G6PD sembra sia un vantaggio La mutazione del gene codificante per la G6PD sembra sia un vantaggio selettivo: la crescita dei parassiti malarici è inibita nelle emazie prive selettivo: la crescita dei parassiti malarici è inibita nelle emazie prive dell’enzima.dell’enzima.Tale mutazione si associa nelle popolazioni negre alla mutazione puntiforme Tale mutazione si associa nelle popolazioni negre alla mutazione puntiforme (6) del gene globinico del cromosoma 11 per l’effetto positivo sullo sviluppo (6) del gene globinico del cromosoma 11 per l’effetto positivo sullo sviluppo della malattia falcemica. della malattia falcemica. La riduzione dell’attività enzimatica varia dal 5% al 50%La riduzione dell’attività enzimatica varia dal 5% al 50%Il deficit di G6PD causa una ridotta formazione di NADPH con conseguente Il deficit di G6PD causa una ridotta formazione di NADPH con conseguente riduzione delle reduttasi e superossido-dismutasi NADPH dipendenti.riduzione delle reduttasi e superossido-dismutasi NADPH dipendenti.L’emivita eritrocitaria si riduce per il prevalere dei processi ossidativi sia a L’emivita eritrocitaria si riduce per il prevalere dei processi ossidativi sia a livello della membrana sia a livello dell’emoglobina, soprattutto in presenza livello della membrana sia a livello dell’emoglobina, soprattutto in presenza di agenti chimici ossidanti.di agenti chimici ossidanti.L’emoglobina ossidata forma i corpi di Heinz; le emazie con i corpi di Heinz L’emoglobina ossidata forma i corpi di Heinz; le emazie con i corpi di Heinz sono sequestrate a livello splenico. sono sequestrate a livello splenico.

Cause di crisi emolitiche in Cause di crisi emolitiche in presenza di deficit di G6PDpresenza di deficit di G6PD

InfezioniInfezioniIngestione di fave o piselliIngestione di fave o piselliFarmaci : blu di metilene, salicilati, Farmaci : blu di metilene, salicilati, cloramfenicolo, primachina, acido cloramfenicolo, primachina, acido nalidixico, sulfametoxazolo, sulfanilamide, nalidixico, sulfametoxazolo, sulfanilamide, isosorbide dinitrato, fenacetina, isosorbide dinitrato, fenacetina, doxorubicina.doxorubicina.Sostanze chimiche: naftalina, nitrati e Sostanze chimiche: naftalina, nitrati e nitriti, fenilidralazina, trinitrotoluene. nitriti, fenilidralazina, trinitrotoluene.

Diagnosi di deficit di G6PDDiagnosi di deficit di G6PD

FamiliaritàFamiliarità

Dosaggio attività enzimatica della G6PD Dosaggio attività enzimatica della G6PD mediante test di riduzione del NADP+ a mediante test di riduzione del NADP+ a NAPDH (<30%).NAPDH (<30%).

Test di riduzione della metemoglobina Test di riduzione della metemoglobina dopo esposizione dell’eritrocita al blu di dopo esposizione dell’eritrocita al blu di metilene.metilene.

Forme cliniche da deficit di G6PDForme cliniche da deficit di G6PD

Forma congenita a esordio precoce che Forma congenita a esordio precoce che mima malattia emolitica neonatale (MEN)mima malattia emolitica neonatale (MEN)Forma congenita a esordio giovanile : la Forma congenita a esordio giovanile : la crisi emolitica insorge in seguito ad crisi emolitica insorge in seguito ad assunzione di sostanze ossidanti.assunzione di sostanze ossidanti.Favismo : crisi emolitica acuta in seguito Favismo : crisi emolitica acuta in seguito ad assunzione, raramente ad esposizione, ad assunzione, raramente ad esposizione, di fave di fave

Anemia emolitica da deficit di Anemia emolitica da deficit di Piruvato Kinasi (PK)Piruvato Kinasi (PK)

Anemia congenita autosomica recessiva con Anemia congenita autosomica recessiva con manifestazioni cliniche solo nei soggetti omozigoti.manifestazioni cliniche solo nei soggetti omozigoti.La mutazione del gene PK-LR, situato sul cromosoma 1, La mutazione del gene PK-LR, situato sul cromosoma 1, causa il difetto dell’enzima piruvato kinasi essenziale causa il difetto dell’enzima piruvato kinasi essenziale nella glicolisi anaerobica per la sintesi di ATP. Il nella glicolisi anaerobica per la sintesi di ATP. Il conseguente deficit energetico è responsabile della conseguente deficit energetico è responsabile della ridotta attività della pompa Na/K e della conservazione ridotta attività della pompa Na/K e della conservazione dell’integrità della membrana eritrocitaria. dell’integrità della membrana eritrocitaria. Il blocco della via glicolitica anaerobica causa un Il blocco della via glicolitica anaerobica causa un accumulo di 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) con accumulo di 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) con conseguente spostamento a destra della curva di conseguente spostamento a destra della curva di dissociazione dell’emoglobinadissociazione dell’emoglobinaI soggetti omozigoti presentano anemia subittero e I soggetti omozigoti presentano anemia subittero e splenomegalia. splenomegalia.

Carenza di Piruvato Kinasi (PK) e Carenza di Piruvato Kinasi (PK) e di altri Enzimidi altri Enzimi

Condizione EMOLITICA CRONICA EREDITARIA , da Condizione EMOLITICA CRONICA EREDITARIA , da ridotta disponibilità di ATP, con conseguente ridotta ridotta disponibilità di ATP, con conseguente ridotta sopravvivenza eritrocitariasopravvivenza eritrocitaria

Forme rareForme rare La PK costituisce il 95% delle forme non da di G-6-PDLa PK costituisce il 95% delle forme non da di G-6-PD Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVATrasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA La PK è necessaria per produrre ATP, che è necessario a La PK è necessaria per produrre ATP, che è necessario a

sua volta per la pompa del sodiosua volta per la pompa del sodio I globuli rossi giovani ed i reticolociti soffrono meno la I globuli rossi giovani ed i reticolociti soffrono meno la

carenza carenza Gli OMOZIGOTI manifestano anemia e ittero dall’ infanzia , Gli OMOZIGOTI manifestano anemia e ittero dall’ infanzia ,

quadro clinico e di labotatorio tipico dell’emolisi cronica. I quadro clinico e di labotatorio tipico dell’emolisi cronica. I farmaci non sono implicati.farmaci non sono implicati.

Possibili crisi di deglobulizzazionePossibili crisi di deglobulizzazione

Carenza di Piruvato Kinasi (PK)Carenza di Piruvato Kinasi (PK)

DIAGNOSIDIAGNOSI

Anemia cronicaAnemia cronica

Reticolocitosi, iperbilirubinemia Reticolocitosi, iperbilirubinemia indirettaindiretta

SplenomegaliaSplenomegalia

Dosaggio PKDosaggio PK


TERAPIATERAPIA

1)1) SplenectomiaSplenectomia dopo i 5-10 anni, in caso dopo i 5-10 anni, in caso di anemia sintomatica; di anemia sintomatica; si assiste a: marcato si assiste a: marcato incremento dei reticolociti ( fino ad incremento dei reticolociti ( fino ad oltre il 50%)oltre il 50%)

e ad un miglioramento del quadro e ad un miglioramento del quadro clinico e laboratoristicoclinico e laboratoristico..

2)2) FolatiFolati per os.per os.

3) Trasfusioni3) Trasfusioni di emazie concentrate nei di emazie concentrate nei casi con anemia grave (Hb < 8 g/dl).casi con anemia grave (Hb < 8 g/dl).


Condizione EMOLITICA CRONICA EREDITARIA , da ridotta Condizione EMOLITICA CRONICA EREDITARIA , da ridotta disponibilità di ATP, con conseguente ridotta sopravvivenza disponibilità di ATP, con conseguente ridotta sopravvivenza eritrocitariaeritrocitaria

Forme rareForme rare La PK costituisce il 95% delle forme non da di G-6-PDLa PK costituisce il 95% delle forme non da di G-6-PD Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVATrasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA La PK è necessaria per produrre ATP, che è necessario a sua volta per La PK è necessaria per produrre ATP, che è necessario a sua volta per

la pompa del sodiola pompa del sodio I globuli rossi giovani ed i reticolociti soffrono meno la carenza I globuli rossi giovani ed i reticolociti soffrono meno la carenza Gli OMOZIGOTI manifestano anemia e ittero dall’ infanzia , quadro Gli OMOZIGOTI manifestano anemia e ittero dall’ infanzia , quadro

clinico e di labotatorio tipico dell’emolisi cronica. I farmaci non sono clinico e di labotatorio tipico dell’emolisi cronica. I farmaci non sono implicati.implicati.

Possibili crisi di deglobulizzazionePossibili crisi di deglobulizzazione Striscio SVP: Emazie crenate, modesta anisopoichilocitosi, acantocitiStriscio SVP: Emazie crenate, modesta anisopoichilocitosi, acantociti Diagnosi: dosaggio dell’attività enzimaticaDiagnosi: dosaggio dell’attività enzimatica Terapia: supporto trasfusionale associato a terapia chelante ove Terapia: supporto trasfusionale associato a terapia chelante ove

necessarionecessario

Splenectomia nei casi con emolisi grave Splenectomia nei casi con emolisi grave

Terapia anemie emolitiche Terapia anemie emolitiche congenitecongenite

Prevenzione delle crisi conl’astensione di Prevenzione delle crisi conl’astensione di farmaci ossidanti, fave e piselli.farmaci ossidanti, fave e piselli.

Terapia trasfusionale e/o ferro-chelante Terapia trasfusionale e/o ferro-chelante nei casi di crisi emolitiche di notevole nei casi di crisi emolitiche di notevole entità associata ad iperidratazione.entità associata ad iperidratazione.

Splenectomia nei casi di gravi e ripetute Splenectomia nei casi di gravi e ripetute crisi emolitichecrisi emolitiche

ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE

Anemia emolitica autoimmune Anemia emolitica autoimmune (AEA)(AEA)

Emolisi da anticorpi anti-eritrocitiEmolisi da anticorpi anti-eritrociti AEA è una malattia con incidenza di 10 casi per milione AEA è una malattia con incidenza di 10 casi per milione ed è più frequente nelle donne che negli uominied è più frequente nelle donne che negli uomini

Le AEA si possono distinguere per:Le AEA si possono distinguere per: - eziologia: primitiva/secondaria- eziologia: primitiva/secondaria - età del paziente- età del paziente - carattere anticorpi: - carattere anticorpi: (autoanticorpi / isoanticorpi )(autoanticorpi / isoanticorpi ) - isotipo anticorpi:- isotipo anticorpi: (Ig G / Ig M)(Ig G / Ig M) -temperatura attività anticorpale:-temperatura attività anticorpale: (caldi, freddi e bifasici)(caldi, freddi e bifasici) -sede dell’emolisi:-sede dell’emolisi: (intravascolare / extravascolare)(intravascolare / extravascolare)

AEA: eziologiaAEA: eziologia

Fattori fisici: ustioni, traumi da corsa o Fattori fisici: ustioni, traumi da corsa o marcia, protesi valvolari.marcia, protesi valvolari.Fattori chimici: prodotti arsenicali e Fattori chimici: prodotti arsenicali e metilicimetiliciAgenti infettivi: diplococco pneumoniae, Agenti infettivi: diplococco pneumoniae, mycoplasma, CMV, EBV,HIV, ecc.mycoplasma, CMV, EBV,HIV, ecc.Farmaci: metildopa-levodopaFarmaci: metildopa-levodopaPatologie: linfoproliferative, Patologie: linfoproliferative, neoplastiche, connettivalineoplastiche, connettivaliIncompatibilità ABOIncompatibilità ABOIncompatibilità Rh Incompatibilità Rh

A E A : etàA E A : età

Bambini Bambini : : forme secondarie ad forme secondarie ad insorgenza acuta, spesso con insorgenza acuta, spesso con risoluzione completa risoluzione completa

Adulti Adulti : : forme primitive, spesso con forme primitive, spesso con andamento cronico per risposte andamento cronico per risposte terapeutiche parzialiterapeutiche parziali..

Anemie Emolitiche Anemie Emolitiche AutoimmuniAutoimmuni

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

In rapporto alla presenza o assenzaIn rapporto alla presenza o assenza di una malattia di basedi una malattia di base : :

Primitive (idiopatiche) (50%)Primitive (idiopatiche) (50%)

SecondarieSecondarie --malattie linfoproliferative croniche malattie linfoproliferative croniche -neoplasie solide -neoplasie solide -infezioni -infezioni -connettiviti -connettiviti -malattie infiammatorie -malattie infiammatorie croniche -croniche -epatopatie croniche epatopatie croniche -farmaci ( alfa metil dopa) -farmaci ( alfa metil dopa)


Anemia dovuta a distruzione Anemia dovuta a distruzione eritrocitaria da autoanticorpieritrocitaria da autoanticorpi

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE In rapporto alle caratteristiche In rapporto alle caratteristiche

sierologichesierologiche

AEA da anticorpi caldi (80-90%) AEA da anticorpi caldi (80-90%)

AEA da anticorpi freddi AEA da anticorpi freddi (10-20%)(10-20%)


Anemia dovuta a Anemia dovuta a

distruzione eritrocitaria da distruzione eritrocitaria da autoanticorpiautoanticorpi

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE In rapporto alle caratteristiche In rapporto alle caratteristiche

sierologichesierologiche

AEA da anticorpi caldi (80-90%) AEA da anticorpi caldi (80-90%)

AEA da anticorpi freddi AEA da anticorpi freddi (10-20%)(10-20%)

Immunologia AEAImmunologia AEAGli anticorpi anti-eritrocitari possono essere:Gli anticorpi anti-eritrocitari possono essere:

IgG vs antigeni gruppo specifici (Rh, P, M, N…)IgG vs antigeni gruppo specifici (Rh, P, M, N…)

IgM vs antigeni comuni ( I, i )IgM vs antigeni comuni ( I, i )

Anticorpi caldi ( >IgG) 34-37 º CAnticorpi caldi ( >IgG) 34-37 º C

Anticorpi freddi (>IgM) 0-27 ° CAnticorpi freddi (>IgM) 0-27 ° C

Anticorpi Bi-fasici (emolisina di Donald Landsteiner)Anticorpi Bi-fasici (emolisina di Donald Landsteiner)

IgG anti P 4-27 º C fissazione 34-IgG anti P 4-27 º C fissazione 34-37° C emolisi 37° C emolisi

Anticorpi completi (>IgM) agglutinazione con emazie in Anticorpi completi (>IgM) agglutinazione con emazie in soluzione fisiologicasoluzione fisiologica

Anticorpi incompleti (>IgG) agglutinazione con emazie in Anticorpi incompleti (>IgG) agglutinazione con emazie in mezzo albuminoideomezzo albuminoideo

Agglutinine agglutinazione in vitro senza emolisi in vivoAgglutinine agglutinazione in vitro senza emolisi in vivo

Emolisine emolisi in vitro o in vivo per attivazione del Emolisine emolisi in vitro o in vivo per attivazione del complementocomplemento

Eziologia e PatogenesiEziologia e Patogenesi

Gli anticorpi sono rivolti spesso contro un antigene Gli anticorpi sono rivolti spesso contro un antigene identificabileidentificabile

Esiste un rapporto inverso tra quantità di anticorpi sulle Esiste un rapporto inverso tra quantità di anticorpi sulle emazie e sopravvivenza eritrocitariaemazie e sopravvivenza eritrocitaria

AEA da anticorpi caldiAEA da anticorpi caldi Si ha ridotta sopravvivenza eritrocitaria in rapporto all’azione Si ha ridotta sopravvivenza eritrocitaria in rapporto all’azione

macrofagica( cordoni di Billroth e cellule di Kuppfer)macrofagica( cordoni di Billroth e cellule di Kuppfer) Azione del sistema macrofagico: sferocitosi e successiva Azione del sistema macrofagico: sferocitosi e successiva

frammentazione delle emazie; frammentazione delle emazie;

sulla membrana eritrocitaria, con le IgG si possono avere sulla membrana eritrocitaria, con le IgG si possono avere frazioni del complemento (C3) favorenti l’ opsonizzazionefrazioni del complemento (C3) favorenti l’ opsonizzazione

Prima si ha interazione fra macrofagi ed emazie sensibilizzate Prima si ha interazione fra macrofagi ed emazie sensibilizzate dal legame fra Fc di IgG e suo recettore. Segue fagocitosi con dal legame fra Fc di IgG e suo recettore. Segue fagocitosi con perdita di estese parti della membrana eritrocitariaperdita di estese parti della membrana eritrocitaria

il grado di sferocitosi correla con l’entità dell’emolisiil grado di sferocitosi correla con l’entità dell’emolisi Rara è l’emolisi intra-vascolareRara è l’emolisi intra-vascolare


AEA da anticorpi freddiAEA da anticorpi freddi

La distruzione eritrocitaria è dovuta ad anticorpi di tipo IgMLa distruzione eritrocitaria è dovuta ad anticorpi di tipo IgM L’emolisi è in rapporto alla capacità di attivazione completa L’emolisi è in rapporto alla capacità di attivazione completa

della sequenza del complemento (C1-C9) sulla superficie della sequenza del complemento (C1-C9) sulla superficie eritrocitariaeritrocitaria

Ampiezza termica degli anticorpi da 20 a 25° C: emolisiAmpiezza termica degli anticorpi da 20 a 25° C: emolisi

a temperature inferiori: a temperature inferiori: agglutinazioneagglutinazione

Si ha sensibilizzazione eritrocitaria nel microcircolo con lisi Si ha sensibilizzazione eritrocitaria nel microcircolo con lisi intravascolare o sequestro e lisi nella milza e nel fegatointravascolare o sequestro e lisi nella milza e nel fegato

La lisi eritrocitaria è diretta o per opsonizzazione macrofagicaLa lisi eritrocitaria è diretta o per opsonizzazione macrofagica Si ha il fenomeno della acrocianosi (aggregazione eritrocitaria Si ha il fenomeno della acrocianosi (aggregazione eritrocitaria

nel microcircolo) in rapporto alla temperatura esternanel microcircolo) in rapporto alla temperatura esterna


Fino agli anni ’30 difficoltà a differenziare le anemie Fino agli anni ’30 difficoltà a differenziare le anemie emolitiche congenite da quelle acquisiteemolitiche congenite da quelle acquisite

L’introduzione del test di COOMBS (1945) basato sull’uso del L’introduzione del test di COOMBS (1945) basato sull’uso del siero di coniglio anti-IgG umane e/o frazioni del C , ha reso siero di coniglio anti-IgG umane e/o frazioni del C , ha reso possibile la suddetta distinzione.possibile la suddetta distinzione.

Lo studio della SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA ha Lo studio della SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA ha introdotto il concetto di:introdotto il concetto di:

-anemia emolitica da difetto intracorpuscolare -anemia emolitica da difetto intracorpuscolare

i GR hanno una sopravvivenza ridotta sia nei pazienti con i GR hanno una sopravvivenza ridotta sia nei pazienti con AEA che nei soggetti normali, AEA che nei soggetti normali,

una volta trasfusi.una volta trasfusi.

-anemia emolitica da difetto extracorpuscolare-anemia emolitica da difetto extracorpuscolare

i GR sopravvivono più a lungo se infusi nei soggetti normalii GR sopravvivono più a lungo se infusi nei soggetti normali

Emolisi intravascolareEmolisi intravascolare

L’emolisi avviene in presenza di elevati titoli di L’emolisi avviene in presenza di elevati titoli di anticorpi freddi o bi - fasici, che attivano il anticorpi freddi o bi - fasici, che attivano il complemento.complemento.

Le frazioni C5-C9 del complemento inducono Le frazioni C5-C9 del complemento inducono soluzione di continuo della membrana degli eritrociti soluzione di continuo della membrana degli eritrociti con ingresso di acqua.con ingresso di acqua.

La perfrigerazione è essenziale per il legame La perfrigerazione è essenziale per il legame anticorpo-emazia.anticorpo-emazia.

L’emoglobina liberata si fissa all’aptoglobina.L’emoglobina liberata si fissa all’aptoglobina.

Emoglobinuria insorge se l’aptoglobina disponibile è Emoglobinuria insorge se l’aptoglobina disponibile è totalmente saturata dall’ Hb liberata dagli eritrociti totalmente saturata dall’ Hb liberata dagli eritrociti lisati. lisati.

Emolisi extravascolareEmolisi extravascolareL’ emolisi eritrocitaria è sostenuta da L’ emolisi eritrocitaria è sostenuta da anticorpi completi agglutinanti o da anticorpi anticorpi completi agglutinanti o da anticorpi incompleti incapaci di attivare il incompleti incapaci di attivare il complemento.complemento.

In presenza di anticorpi agglutinanti, il In presenza di anticorpi agglutinanti, il sequestro del complesso eritrocita- anticorpo sequestro del complesso eritrocita- anticorpo è a livello prevalentemente epatico.è a livello prevalentemente epatico.

In presenza di anticorpi incompleti, le emazie In presenza di anticorpi incompleti, le emazie legate con le IgG1 sono sequestrate a livello legate con le IgG1 sono sequestrate a livello splenico, dove i macrofagi posseggono i splenico, dove i macrofagi posseggono i recettori per il frammento Fc delle IgG. recettori per il frammento Fc delle IgG.

Test di CoombsTest di Coombs

Diretto:Diretto: positivo per presenza di positivo per presenza di anticorpi (Ab) completi, IgM, anticorpi (Ab) completi, IgM, capaci di agglutinarecapaci di agglutinare..

IndirettoIndiretto: : positivo per presenza positivo per presenza di anticorpi incompleti IgG. di anticorpi incompleti IgG.

Caratteristiche anticorpi Caratteristiche anticorpi caldicaldi

Autoanticorpi (Ig G)Autoanticorpi (Ig G)

Sottoclasse Ig G1Sottoclasse Ig G1

Optimum termico 37°C ( range 0°- Optimum termico 37°C ( range 0°- 40°)40°)

Diretti antigene “e” del sistema RhDiretti antigene “e” del sistema Rh

Incapaci di attivare il complementoIncapaci di attivare il complemento

Incompleti perché non agglutinano Incompleti perché non agglutinano emazieemazie

Emolisi extravascolareEmolisi extravascolare

AEA da anticorpi caldiAEA da anticorpi caldi

CLINICACLINICA

Esordio Esordio

LENTOLENTO ed insidioso con prevalenza dei sintomi dell’anemia ed insidioso con prevalenza dei sintomi dell’anemia

ACUTOACUTO, con pallore marcato, subittero, febbre, , con pallore marcato, subittero, febbre, epatosplenomegalia.epatosplenomegalia.

Nelle forme gravi :polipnea, tachicardiaNelle forme gravi :polipnea, tachicardia

Forme Forme SECONDARIE:SECONDARIE: spesso prevalenti i sintomi della spesso prevalenti i sintomi della malattia di base (malattie linfoproliferative, connettiviti);malattia di base (malattie linfoproliferative, connettiviti);

possibili epatosplenomegalia e/o adenomegalie marcate possibili epatosplenomegalia e/o adenomegalie marcate

IDIOPATICHEIDIOPATICHE esame obiettivo negativo a parte i segni esame obiettivo negativo a parte i segni dell’anemia, epato-splenomegalia possibile nelle forme dell’anemia, epato-splenomegalia possibile nelle forme gravi. gravi.


LABORATORIOLABORATORIO- - anemia di grado variabileanemia di grado variabile

- sferocitosi, macrocitosi, policromasia- sferocitosi, macrocitosi, policromasia

- reticolocitosi, eritroblasti circolanti- reticolocitosi, eritroblasti circolanti

- LDH e bilirubina indiretta- LDH e bilirubina indiretta

- M.O.:- M.O.:

(iperplasia eritroblastica +/- marcata con (iperplasia eritroblastica +/- marcata con prevalenza delle forme mature)prevalenza delle forme mature)


DIAGNOSIDIAGNOSI

TEST DI COOMBS DIRETTOTEST DI COOMBS DIRETTO

Dimostrazione di Ig e/o C sulle emazie con sieri anti-Dimostrazione di Ig e/o C sulle emazie con sieri anti-globuline sempre più selettiviglobuline sempre più selettivi

(globale,gamma e non-gamma, monospecifici per le (globale,gamma e non-gamma, monospecifici per le classi di IgG ed il C3 e C4)classi di IgG ed il C3 e C4)

E’ possibile riscontrareE’ possibile riscontrare

-solo IgG-solo IgG

-IgG+C3/C4-IgG+C3/C4

-solo C3/C4-solo C3/C4

-IgA o IgM+IgG+C3/C4-IgA o IgM+IgG+C3/C4


DIAGNOSIDIAGNOSI

TEST DI COOMBS INDIRETTOTEST DI COOMBS INDIRETTO

Gli anticorpi possono essere dimostrati anche o solo Gli anticorpi possono essere dimostrati anche o solo nel sieronel siero

-Il test di Coombs diretto è essenziale-Il test di Coombs diretto è essenziale

-Il test di Coombs indiretto(presenza di Ab solo nel -Il test di Coombs indiretto(presenza di Ab solo nel siero) può indicare sensibilizzazione passiva siero) può indicare sensibilizzazione passiva (trasfusionale o materna)(trasfusionale o materna)

-E’ possibile determinare quantitativamente le moli di -E’ possibile determinare quantitativamente le moli di Ig adese alle emazie ( utile per le forme più lievi)Ig adese alle emazie ( utile per le forme più lievi)

AEA da anticorpi caldiAEA da anticorpi caldi TERAPIA (2)TERAPIA (2) SPLENECTOMIASPLENECTOMIA

Nei pz recidivati dopo terapia CCS o durante dosi di Nei pz recidivati dopo terapia CCS o durante dosi di mantenimento elevate. Remissione completa o parziale 2/3 dei mantenimento elevate. Remissione completa o parziale 2/3 dei casi.casi.

IMMUNOSOPPRESSORIMMUNOSOPPRESSORII Nei pz non rispondenti ai CCS e/o alla splenectomia (azatioprina)Nei pz non rispondenti ai CCS e/o alla splenectomia (azatioprina)

AEA da anticorpi caldiAEA da anticorpi caldiTERAPIA (1) CORTICOSTEROIDITERAPIA (1) CORTICOSTEROIDI

La terapia più efficace ( riducono o aboliscono La terapia più efficace ( riducono o aboliscono l’emolisi nei 2/3 dei pazienti)l’emolisi nei 2/3 dei pazienti)

Efficacia dose-dipendente, maggiore nelle Efficacia dose-dipendente, maggiore nelle connettiviti. (10% dei pz non risponde)connettiviti. (10% dei pz non risponde)

Dosaggio elevato PDN 1-3 mg/Kg/die per 20-30 Dosaggio elevato PDN 1-3 mg/Kg/die per 20-30 giorni, poi ridurre e proseguire per 3-4 mesi. La giorni, poi ridurre e proseguire per 3-4 mesi. La recidiva è frequenterecidiva è frequente..

TRASFUSIONITRASFUSIONILimitate ai pz con rischio cardiologico elevato e/o in Limitate ai pz con rischio cardiologico elevato e/o in pericolo di vita per la gravissima anemia (Hb< 4 pericolo di vita per la gravissima anemia (Hb< 4 g/dl) (difficoltà di ottenere prove crociate libere, g/dl) (difficoltà di ottenere prove crociate libere, ridotta emivita delle emazie trasfuse).ridotta emivita delle emazie trasfuse).

E’ raro trovare donatori compatibili; la trasfusione, E’ raro trovare donatori compatibili; la trasfusione, se necessaria, può essere eseguita con emazie se necessaria, può essere eseguita con emazie parzialmente compatibili ed effettuata molto parzialmente compatibili ed effettuata molto lentamentelentamente..


DECORSO E SOPRAVVIVENZADECORSO E SOPRAVVIVENZA

--Decorso variabile (lunghe remissioni o Decorso variabile (lunghe remissioni o frequenti recidive)frequenti recidive)

-Mortalità bassa con sopravvivenza a 10 anni -Mortalità bassa con sopravvivenza a 10 anni >75%>75%

-Nelle forme secondarie la prognosi e la -Nelle forme secondarie la prognosi e la sopravvivenza dipendono dalla malattia di sopravvivenza dipendono dalla malattia di basebase

-Nei bambini la prognosi è migliore (AEA -Nei bambini la prognosi è migliore (AEA spesso correlata ad infezioni virali)spesso correlata ad infezioni virali)

Caratteristiche anticorpi freddiCaratteristiche anticorpi freddi Ig M in genere monoclonali ristretti per catene Ig M in genere monoclonali ristretti per catene K K

Diretti contro antigene “I”Diretti contro antigene “I”

Completi con attività agglutinanteCompleti con attività agglutinante

Optimum termico 0° - 4° COptimum termico 0° - 4° C

Fissano eritrociti a temperature >15° e <32° CFissano eritrociti a temperature >15° e <32° C

Attivano complementoAttivano complemento

Fissano frazione C3 e C4 del complementoFissano frazione C3 e C4 del complemento

Emolisi intravasaleEmolisi intravasale


Malattie emolitiche autoimmuni da anticorpi che agiscono a Malattie emolitiche autoimmuni da anticorpi che agiscono a temperatura < 37º C (usualmente inf. a 31º C)temperatura < 37º C (usualmente inf. a 31º C)

Forme rare, sintomatologia acuta o più raramente cronicaForme rare, sintomatologia acuta o più raramente cronica

Lesione eritrocitaria mediata da attivazione del C sulla Lesione eritrocitaria mediata da attivazione del C sulla superficie delle emaziesuperficie delle emazie

-1905: agglutinine fredde descritte da Donald e Landstainer-1905: agglutinine fredde descritte da Donald e Landstainer

-1918: descritta la sindrome emolitica in corso di polmonite-1918: descritta la sindrome emolitica in corso di polmonite

-1925: descritta l’associazione fra crioagglutinine e -1925: descritta l’associazione fra crioagglutinine e sindrome acrocianotica, tipo Raynaudsindrome acrocianotica, tipo Raynaud


EZIOLOGIAEZIOLOGIA

IDIOPATICHEIDIOPATICHEPicco di incidenza età >60 anni; in alcuni casi si Picco di incidenza età >60 anni; in alcuni casi si tratta di forme simili alla macroglobulinemia di tratta di forme simili alla macroglobulinemia di Waldenstrom (crioagglutininemie)Waldenstrom (crioagglutininemie)

SECONDARIESECONDARIELe più frequenti sono caratterizzate da processo Le più frequenti sono caratterizzate da processo emolitico acuto, self- limited, in corso di:emolitico acuto, self- limited, in corso di:

-polmonite atipica da Mycoplasma pneumoniae (PAP)-polmonite atipica da Mycoplasma pneumoniae (PAP)

-mononucleosi in adolescenti o giovani adulti (virus -mononucleosi in adolescenti o giovani adulti (virus Epstein-Barr).Epstein-Barr).


PATOGENESIPATOGENESISviluppo di crioagglutinine con specificità o reattività crociata Sviluppo di crioagglutinine con specificità o reattività crociata per antigeni eritrocitari (es.I/i)per antigeni eritrocitari (es.I/i)

PRIMARIO (monoclonale)PRIMARIO (monoclonale)

SECONDARIO Disturbi SECONDARIO Disturbi anticorpopoiesi(monoclonale)anticorpopoiesi(monoclonale)

(es. Malattie (es. Malattie linfoprolifertive)linfoprolifertive)

Microrganismi Microrganismi (policlonale)(policlonale)

(es. Mycoplasma, EBV)(es. Mycoplasma, EBV)

Le crioagglutinine (>IgM) legano ed attivano il C a basse Le crioagglutinine (>IgM) legano ed attivano il C a basse temperaturetemperature


INCIDENZA, CLNICA E LABORATORIOINCIDENZA, CLNICA E LABORATORIO

Sono forme rare(10-20% delle AEA), più frequenti nel sesso Sono forme rare(10-20% delle AEA), più frequenti nel sesso femminilefemminile

Nella maggioranza dei pz con polmonite atipica primaria (PAP) e Nella maggioranza dei pz con polmonite atipica primaria (PAP) e mononucleosi (60%) si possono riscontrare anticorpi freddi ; mononucleosi (60%) si possono riscontrare anticorpi freddi ; tuttavia la comparsa di un processo emolitico è rara (<5%).tuttavia la comparsa di un processo emolitico è rara (<5%).

Si possono distinguere:Si possono distinguere:

-forme ad andamento cronico +/- ittero-forme ad andamento cronico +/- ittero

-forme acute causate da perfrigerazione-forme acute causate da perfrigerazione

-forme recidivanti-forme recidivanti


CARATTERISTICI:CARATTERISTICI:-forme da M.pneumoniae (PAP)-forme da M.pneumoniae (PAP)

emolisi acuta in fase di guarigione da polmoniteemolisi acuta in fase di guarigione da polmonite

-forme da EBV(mononucleosi)-forme da EBV(mononucleosi)

Durante l’infezione (esordio e successivamente) , entro la 3° Durante l’infezione (esordio e successivamente) , entro la 3° settimanasettimana

-forme secondarie a patologie autoimmuni o -forme secondarie a patologie autoimmuni o linfoproliferativelinfoproliferative

Sintomi della malattia primariaSintomi della malattia primaria

-fenomeni di acrocianosi-fenomeni di acrocianosi

Dita mani e piedi, naso e orecchieDita mani e piedi, naso e orecchie

-rare manifestazioni ulcerative e necrotiche-rare manifestazioni ulcerative e necrotiche

AEA da anticorpi freddiAEA da anticorpi freddi LABORATORIOLABORATORIO Anemia: raramente grave (Hb>5-6g/dl), sferocitosi, Anemia: raramente grave (Hb>5-6g/dl), sferocitosi,

schistocitosi, policromasia, reticolocitosischistocitosi, policromasia, reticolocitosi

Agglutinazione GR in provetta o sullo striscio SVP ( a basse Agglutinazione GR in provetta o sullo striscio SVP ( a basse temp., 4° C)temp., 4° C)

emocromo a caldo (37° C)emocromo a caldo (37° C)

Aptoglobina ridottaAptoglobina ridotta

Emosiderinuria + (se emolisi intravascolare)Emosiderinuria + (se emolisi intravascolare)

Crioagglutinine: IgM (rare IgA o IgG)Crioagglutinine: IgM (rare IgA o IgG)

Coombs diretto positivo con sieri anti-C (abs eliminati dai Coombs diretto positivo con sieri anti-C (abs eliminati dai lavaggi)lavaggi)

Anticorpi per lo più anti I/iAnticorpi per lo più anti I/i


TERAPIATERAPIA

Poco efficacePoco efficace

Evitare l’esposizione al freddoEvitare l’esposizione al freddo

Trasfusione (emazie lavate) solo Trasfusione (emazie lavate) solo se pericolo di vitase pericolo di vita

Nelle crioagglutininemie gravi: Nelle crioagglutininemie gravi: plasmaferesi+ciclofosfamideplasmaferesi+ciclofosfamide

Caratteristiche anticorpi Caratteristiche anticorpi bifasicibifasici

Anticorpi IgGAnticorpi IgG

Diretti antigene “P” Diretti antigene “P”

Fissano le emazie a 0°- 20°CFissano le emazie a 0°- 20°C

Attivano complemento a 37°C Attivano complemento a 37°C

EMOGLOBINURIA EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA DA FREDDOPAROSSISTICA DA FREDDO

Rara forma di AEA da anticorpi freddi con emolisi massiva da esposizione al Rara forma di AEA da anticorpi freddi con emolisi massiva da esposizione al freddofreddo

Incidenza bassa (2-5% di tutti i casi di AEA)Incidenza bassa (2-5% di tutti i casi di AEA) In passato la EP da freddo era associata alla sifilideIn passato la EP da freddo era associata alla sifilide

MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

Dopo min o ore dall’esposizione al freddo, dolori lombari, crampi alle gambe, Dopo min o ore dall’esposizione al freddo, dolori lombari, crampi alle gambe, all’addome, febbre, emoglobinuriaall’addome, febbre, emoglobinuria

Durata della crisi: alcune ore, possono associarsi fenomeni tipo Raynaud e Durata della crisi: alcune ore, possono associarsi fenomeni tipo Raynaud e orticaria, l’ittero compare successivamenteorticaria, l’ittero compare successivamente

LABORATORIOLABORATORIO Coombs diretto + per il C solo durante l’attaccoCoombs diretto + per il C solo durante l’attacco L’anticorpo di Donald Landsteiner NON E’ AGGLUTINANTE, si lega ai GR alle L’anticorpo di Donald Landsteiner NON E’ AGGLUTINANTE, si lega ai GR alle

basse temperature nel microcircolo, AGISCE ALLE TEMPERATURE più ALTEbasse temperature nel microcircolo, AGISCE ALLE TEMPERATURE più ALTE Ab diretto contro ag sistema PAb diretto contro ag sistema P

TERAPIATERAPIA

Evitare l’esposizione al freddoEvitare l’esposizione al freddo

CCS e azatioprinaCCS e azatioprina

A E A : terapiaA E A : terapia

Arrestare emolisiArrestare emolisi

Rallentare formazione anticorpiRallentare formazione anticorpi

Ripristinare livelli Hb idoneiRipristinare livelli Hb idonei

A E A : terapiaA E A : terapia

. . Steroidi: prednisone 1/2 mg/Kg/die per 4 Steroidi: prednisone 1/2 mg/Kg/die per 4 sett.; la dose va scalata nei rispondenti fino sett.; la dose va scalata nei rispondenti fino alla dose minima, capace di controllare alla dose minima, capace di controllare l’emolisi.l’emolisi.

Nei soggetti non rispondenti agli steroidi è Nei soggetti non rispondenti agli steroidi è utile:utile:

- aziatioprina: 50/100 mg/die- aziatioprina: 50/100 mg/die - ciclofosfamide: 50/100 mg/die.- ciclofosfamide: 50/100 mg/die.

La splenectomia va riservata ai pazienti con La splenectomia va riservata ai pazienti con AEA non rispondenti né agli steroidi né agli AEA non rispondenti né agli steroidi né agli immunosoppresori. immunosoppresori.

Date post:	02-May-2015
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ANEMIE EMOLITICHE. 1% della massa eritrocitaria distrutta ogni giorno negli organi emocateretici 1%...

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