Prof. Fabrizio Conti
Insegnamento di Reumatologia,
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche
Anno Accademico 2013-2014
CCL-C
Corso Patologia Integrata IV
Classificazione delle Malattie
Reumatiche (SIR) 1.
Reumatismi Infiammatori
Artriti da agenti Infettivi
Connettiviti
Artropatie da alterazioni metaboliche
Osteoartrosi e altre forme degenerative
Sindromi neurologiche e neurovascolari
Classificazione delle Malattie
Reumatiche (SIR) 2.
Reumatismi extrarticolari
Malattie dell’osso
Neoplasie e Sindromi Paraneoplastiche Manifestazioni reumatiche in corso di altre malattie
App. respiratorio App. cardiocircolatorio
Cute e mucose App. urinario
App. emolinfopoietico App. endocrino
App. digerente Nervose e mentali
Forme Cliniche dell’Autoimmunità
Malattie Malattie
organo-specifiche non organo-specifihe
Tiroidite LES
Endocrinopatie autoimmuni Malattie Reumatiche
autoimmuni
caratteri comuni
Età, sesso, familiarità, associazioni, risposte terapeutiche
Classificazione delle Malattie
Reumatiche (SIR) 1.
Reumatismi Infiammatori (artriti)
* Artrite Reumatoide
* Spondiloartriti sieronegative
Numero di articolazioni colpite Monoartrite: un’unica articolazione coinvolta Oligoartrite: da 2 a 4 articolazioni coinvolte Poliartrite: 5 o più articolazioni coinvolte
Acuta o cronica Acuta: insorgenza da ore o giorni Cronica: comparsa da settimane (≥6)
Aggiuntiva o migrante Aggiuntiva: le articolazioni colpite si aggiungono progressivamente Migrante: il processo infiammatorio migra da una giuntura ad un’altra
Persistente o ricorrente Persistente: una volta comparsa l'artrite persiste nel tempo Ricorrente: crisi o episodi di artrite con sintomi separati da intervalli liberi
CARATTRISTICHE DELLE ARTRITI
Prevalentemente prossimale o prevalentemente distale Prossimale: artrite coinvolge soprattutto le grandi articolazioni, cioè, prossimale al polso o alla caviglia Distale: l'artrite coinvolge soprattutto le piccole articolazioni delle mani e dei piedi, con o senza polso e caviglia
Simmetrica o asimmetrica Simmetrica: interessa circa le stesse articolazioni di ogni lato del corpo Asimmetrica: non vi è alcuna relazione tra le articolazioni interessate su entrambi i lati del corpo
Con o senza rachialgia infiammatoria
Con o senza manifestazioni sistemiche
CARATTRISTICHE DELLE ARTRITI
INFIAMMATORIO:
• NOTTURNO;
• RIGIDITA’ MATTUTINA;
• ATTENUAZIONE CON
L’ATTIVITA’ FISICA
LEGGERA;
• INTERESSAMENTO DEI
TESSUTI PERIARTICOLARI;
• PRESENZA DEI SEGNI DI
FLOGOSI:
– TUMOR;
– RUBOR;
– CALOR;
– SEGNI DI LABORATORIO.
MECCANICO:
• DIURNO;
• AGGRAVATO DAL CARICO;
• MODICA RIGIDITA’;
• CONTRATTURE MUSCOLARI;
• ASSENZA O MODICA
PRESENZA DEI SEGNI DI
FLOGOSI.
CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DOLORE
IN REUMATOLOGIA
Classificazione delle articolazioni
Tipo più comune
Articolazioni mobili
Poiché tali articolazioni hanno una membrana sinoviale e
contengono liquido sinoviale, esse vengono definite
articolazioni sinoviali
Diartrosi
Gabbia toracica, sinfisi pubica, articolazioni sacroiliache,
dischi intervertebrali
I capi articolari sono uniti da tessuto fibrocartilagineo
flessibile
Anfiartrosi
Ossa del cranio
I capi articolari sono uniti da sottile tessuto fibroso
Sinartrosi
The normal human synovial membrane is a
highly specialized, multifunctional organ.
The intimal layer is composed of two
distinct cell phenotypes with characteristics
of macrophage and fibroblast lineages.
Synovial macrophages express the MHC
class II molecule, and play a central role in
phagocytosis and in antigen-mediated
immune responses.
Synovial intimal fibroblasts possess
synthetic capacity and produce the essential
joint lubricants HA and lubricin. They also
synthesize normal matrix components,
including fibronectin, laminin, collagens,
proteoglycans. They have the capacity to
produce large amounts of metalloproteinases,
metalloproteinase inhibitors, prostaglandins,
and cytokines.
The subintimal layer is composed of a loose
connective tissue matrix and contains
branching blood and lymphatic vessels; a
nerve supply; and a variety of resident cell
populations, including infiltrating
macrophages and fibroblasts. The lymphatic
vessels allow egress of metabolic breakdown
products from the synovium and synovial
fluid.
Synovial membrane Hyaline articular cartilage
synovial membrane
Le funzioni della membrana sinoviale sono essenziali per il
normale movimento articolare:
1. formazione del liquido sinoviale,
2. nutrizione dei condrociti,
3. protezione della cartilagine.
Tre caratteristiche della sinovia sono essenziali per il movimento
articolare - deformabilità, non-aderenza e la lubrificazione
della cartilagine. La sinovia è una struttura altamente
deformabile che facilita i movimenti tra le altre strutture non
deformabili all'interno dell'articolazione.
Funzioni della sinovia
In condizioni normali, un piccolo volume di
liquido sinoviale è presente in ogni diartrosi,
formando una sottile interfaccia tra le superfici
delle cartilagini articolari, permettendo una
modalità di movimento senza attrito di queste
superfici.
In un’articolazione di grandi dimensioni, come il
ginocchio, il volume del liquido sinoviale è
stimato essere inferiore a 5 ml. La pressione
intra-articolare è tipicamente subatmosferica.
Il liquido sinoviale normale è un ultrafiltrato
del plasma a cui proteine e proteoglicani sono
aggiunti dai sinoviociti fibroblasto-simili.
Liquido sinoviale
L’artrite reumatoide (AR) è una
malattia infiammatoria cronica
sistemica a patogenesi
autoimmune e ad eziologia
sconosciuta che colpisce
elettivamente le articolazioni
diartrodiali (articolazioni mobili),
così denominata da Sir Alfred
Baring Garrod nel 1859.
ARTRITE REUMATOIDE
Alfred Baring Garrod (1819–1907) rejected
the terms chronic rheumatism of Heberden
and rheumatic gout of Fuller and chose the
name ‘rheumatoid arthritis’ for the disease.
L’AR colpisce principalmente le piccole e medie articolazioni. Inoltre,
possono essere coinvolte le articolazioni più grandi e diversi organi
come i polmoni, vasi e sistema ematopoietico.
A livello locale, le cellule infiammatorie invadono la sinovia altrimenti
relativamente acellulare portando a iperplasia e formazione del panno
sinoviale che provoca la distruzione della cartilagine, erosione dell'osso
adiacente ed infine perdita di funzione dell'articolazione colpita.
L’infiammazione sistemica ha un impatto a lungo termine sui vari organi,
aumentando notevolmente il rischio di aterosclerosi. Non trattata, l’AR
ha un importante impatto socio-economico e provoca una riduzione
dell’aspettativa di vita in media di 7 anni.
ARTRITE REUMATOIDE
È la forma più comune di poliartrite cronica con una prevalenza, nella
popolazione caucasica adulta, pari allo 0,5-1%. Assente in alcune
aree dell’Africa, nativi americani 5%.
Incidenza: 16.5 cases (per 105) nel sud Europa, 29 casi nel nord
Europa e 38 casi in nord America per anno.
L’AR predilige il sesso femminile (rapporto F:M = 2-4:1) con un picco
d’incidenza compreso tra la quarta e la quinta decade di vita. Il
rapporto F:M si riduce con l’età.
ARTRITE REUMATOIDE
Rheumatoid arthritis is characterized by:
autoantibody production (rheumatoid factor and anti–
citrullinated protein antibody [ACPA]),
synovial inflammation and hyperplasia (“swelling”),
cartilage and bone destruction (“deformity”),
systemic features, including cardiovascular, pulmonary,
psychological, and skeletal disorders.
ARTRITE REUMATOIDE
RA is considered an autoimmune disease, implying breakdown of
immunological tolerance towards self.
The trigger initiating this breakdown is so far unknown.
Presence of autoantibodies several years before onset of clinical
symptoms.
Variations between ethnic groups in susceptibility to RA,
heterogeneity of disease course and variations in clinical,
radiological and laboratory findings within groups strongly suggest
that multiple factors, both environmental and genetic, influence
onset and progression of RA.
PATHOGENESIS
Il fattore Reumatoide (FR):
IgM che riconosce il frammento Fc di una IgG, ma rilevabile anche
come IgG e IgA. Formazione di immunocomplessi con attivazione del
complemento a livello articolare, aumento della permeabilità vascolare,
rilascio di fattori chemiotattici e reclutamento di cellule effettrici immuni. La
sola presenza di FR, tuttavia, non è sufficiente per lo sviluppo dell’AR: il
FR si ritrova anche in malattie infettive, malattie autoimmuni diverse
dall’AR e nel 15% di individui sani, per lo più anziani. Così, la sensibilità
e la specificità di RF sono, a seconda della popolazione studiata, 60-70%
e 50-90%, rispettivamente.
AUTOANTICORPI - FR
Anticorpi anti-proteine/peptidi citrullinati (ACPA), specificità superiore a
quella del FR, sensibilità sovrapponibile.
Riconoscono proteine che abbiano subito il processo di citrullinazione,
modificazione post-traduzionale: residui di arginina vengono convertiti in
un aminoacido atipico, la citrullina, in presenza di un enzima chiamato
PAD (peptidyl arginine deiminase). La citrullinazione è un processo
fisiologico, che si ritiene essere importante per la degradazione delle
proteine intracellulari durante l'apoptosi.
Nel 1998 è stato dimostrato che due anticorpi presenti nei sieri di AR
descritti già anni prima (i fattori antiperinucleari scoperti nel 1964 e gli anti-
cheratina, descritti nel 1979) riconoscevano un antigene comune: la
fillagrina citrullinata.
Da allora sono state identificate reattività contro una serie di
proteine citrullinate (fibrinogeno, vimentina, α-enolasi). Con nuovi test che
utilizzano peptidi sintetici citrullinati ciclici (CCP) come antigeni, gli anticorpi
anti-CCP si trovano nel 60-70% dei pazienti, ma difficilmente in altre
malattie o soggetti sani.
AUTOANTICORPI – ACPA
ACPA rilevati nei sieri diversi anni prima della
manifestazione clinica di AR. La loro presenza è
associata con un decorso più grave della malattia.
Proteine citrullinate sono rilevate nella sinovia di
AR, mentre sono assenti nei sani.
Gli ACPA compaiono preferibilmente nei pazienti che
esprimono una o due copie degli alleli del cosiddetto
shared epitope (SE), una sequenza aminoacidica
condivisa da alcune molecole HLA-DRB1 a livello
della terza regione ipervariabile della catena β1 in
posizione 70-74.
La formazione degli ACPA non è influenzata soltanto
dalla presenza dello SE, ma anche dall’abitudine al
fumo di sigaretta. Il fumo si configura infatti come un
importante fattore di rischio ambientale per
l’insorgenza dell’AR solo nei pazienti positivi per
ACPA.
AUTOANTICORPI – ACPA
PATHOGENESIS
Disease induction in RA requires genetic predisposition.
Mechanisms of disease induction are most likely different
from mechanisms driving chronic inflammation, as disease
induction conceivably takes place much earlier than the
onset of symptoms.
At least 2 pathogenetically distinct subtypes of RA exist:
ACPA+ and APCA-.
GENETICA
None genetic risk factors in itself is sufficient to cause RA.
Carrier-ship of one or more of these factors may predispose
to either disease development or disease severity, but
additional environmental factors are needed for genetic
factors to exert their impact.
Several pathogens (mycobacteria, EBV, Parvovirus B19,
Porphyromonas gingivalis and others) have been debated
to trigger the initial immune response necessary for RA
development in a genetically susceptible host.
Smoking increases the risk for the development of ACPA-
positive, but not for ACPA-negative RA. This risk is further
increased in the presence of shared-epitope alleles.
FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI
Il principale sito infiammatorio della malattia è rappresentato dalla
membrana sinoviale, il cui lining – cioè la superficie rivolta verso la
cavità articolare, normalmente costituito da 1 o 2 strati cellulari privi di
tight junctions in cui si riconoscono sinoviociti di tipo A (ad attività
macrofagica) e di tipo B (ad attività fibroblastica) – diviene ipertrofico e
iperplastico (4-10 strati).
Il sublining, che si fonde con la capsula articolare, in condizioni
fisiologiche contiene vasi sanguigni e scarsi adipociti e fibroblasti,
mentre in corso di AR viene infiltrato da numerose cellule, quali
linfociti T e B, plasmacellule, macrofagi, mastcellule, cellule natural
killer e cellule dendritiche.
PATHOGENESIS
Healthy synovium. Synovial lining: 1-2 cell layers composed of synovial
macrophages and fibroblasts. Synovial sublining: blood vessels. (HE
staining, magnification x100).
Eular On-line Course on Rheumatic Diseases –
module n°29b. S Gay, B Maurer, K Redlich
RA synovium. Hyperplasia of the synovial lining. Mononuclear infiltrates
in the synovial sublining. Neovascularisation (HE staining, magnification
x100).
Eular On-line Course on Rheumatic Diseases –
module n°29b. S Gay, B Maurer, K Redlich
RA synovium. Site of invasion with bone and cartilage destruction (HE
staining, magnification x100).
Eular On-line Course on Rheumatic Diseases –
module n°29b. S Gay, B Maurer, K Redlich
Genetic predisposition
HLA-DRB1 shared epitope, PTPN22,
STAT-4, TNFAIP3, TRAF1-C5
HLA-DR3, IRF5
Enviromental factors
Infections (EBV, Parvovirus B19,
Porphyromonas gingivalis), older
age at menarche, smoking (only
APCA pos. and mostly in the
presence of SE), mineral oils.
Immune response
specificity unknown
APCA neg.
Citrulline-specific
immune response
APCA pos.
Immune complexes?
Access to joints
Antigens recognized
Complement > cytokines > chemochines, recruitment of effector cells
McInnes & Schett NEJM 2011
La sinovite si verifica quando leucociti
infiltrano la membrana sinoviale.
Una pletora di cellule entra nella sinovia
grazie all’attivazione delle cellule
endoteliali che esprimono varie
molecole di adesione.
Antigeni associati con l'artrite sono
presentati alle cellule T da cellule
presentanti l'antigene professioniste
(APC): cellule dendritiche, macrofagi o
cellule B attivate.
Questo processo comporta il legame di
peptidi antigenici a molecole MHC di
classe II, e oltre l'80% dei pazienti con
artrite reumatoide presentano il
cosiddetto epitopo condiviso dell'allele
HLA-DRB1.
PATOGENESI
Smolen J et al. Lancet 2007
La stimolazione delle cellule T è
associata a secrezione di citochine quali
IL-2 e INFγ.
Queste cellule T stimolate inducono
l'attivazione dei macrofagi, cellule B,
fibroblasti e osteoclasti.
Linfociti Treg non sembrano essere in
grado di controllare questa risposta
immunitaria autoreattiva. TNF-α è
coinvolto in down-regolazione della
funzione delle cellule Treg.
PATOGENESI
Smolen J et al. Lancet 2007
Ruolo multifattoriale delle cellule B in
AR: produzione di citochine (TNF, IL-6,
IL-10), presentazione dell'antigene,
modulazione delle cellule T e produzione
di anticorpi.
Gli autoanticorpi possono formare
immunocomplessi che rafforzano la
produzione di citochine
proinfiammatorie come il TNF.
Le cellule B attivate possono anche agire
come APC: legare Ag via Ig di superficie,
elaborare e presentare l’Ag su molecole
MHC di classe II alle cellule T. Queste
formiscono help alle cell. B.
Nella sinovia reumatoide formazione di
follicoli linfoidi con centro germinativo.
B CELL IN RA
Smolen J et al. Lancet 2007
Nielen MM et al. Arthritis Rheum 2004
Rheumatoid factors and anticitrullinated peptide antibodies are
detected in the blood long before the onset of clinical arthritis in
many patients.
Si determina neovascolarizzazione e un
grande aumento di sinoviociti
fibroblasto-simili, che sono altamente
attivi e producono citochine,
prostaglandine e metalloproteinasi
(ADAMTS) che possono degradare la
cartilagine.
PATOGENESI
Smolen J et al. Lancet 2007
The invasive front of pannus burrows into cartilage matrix in
rheumatoid arthritis joints.
Osteoclasts are shown invading bone in rheumatoid arthritis.
This process is regulated by RANKL in the presence of other
cytokines, such as TNF-α.
Osteoclasts are the major
cells responsible for bone
degradation.
Osteoclast activation can
involve several pathways,
most of which also depend
on the presence of receptor
activator of nuclear factor
κB ligand (RANKL). Its
receptor, known as RANK,
is expressed by the
osteoclast precursors.
RANKL is produced by
many cell types, including
activated T cells and FLS.
TNF Prodotto da numerosi tipi di cellule: immunitarie (linfociti T e B,
NK, macrofagi, neutrofili, basofili, eosinofili, cellule dendritiche,
mastcellule) e no (astrociti, neuroni, fibroblasti, cheratinociti,
osteoblasti, cellule muscolari lisce, cellule dell ’ epitelio
pigmentato retinico, cellule spermatiche), oltre che da vari tipi di
cellule tumorali.
Zhang M et al. In: Thompson A, ed. The Cytokine Handbook, 1998
Nella membrana sinoviale dei
pazienti con artrite reumatoide il
TNF è prodotto principalmente
dai linfociti T e dai macrofagi
attivati.
TOPI TRANSGENICI PER IL TNF UMANO
SVILUPPANO SPONTANEAMENTE UNA
POLIARTRITE EROSIVA
LA TERAPIA CON ANTI-TNF MIGLIORA IN VIVO
L’ARTRITE INDOTTA DA COLLAGENE
MODELLI MURINI
ARTICOLAZIONE
REUMATOIDE
ARTICOLAZIONE
NORMALE
L’ESPRESSIONE DEL TNF E’ AUMENTATA NELLA MEMBRANA SINOVIALE E NEL LIQUIDO SINOVIALE
PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
Keffer J et al. EMBO J 1991; Feldmann M et al. Ann Rev Immunol 2001
TNF is a proinflammatory
cytokine that plays a critical
role in mediation of the
inflammatory synovitis,
articular matrix degradation,
and bony erosions in RA and
is an important molecular
target for directed biologic
interventionis.
Scott & Kingsley. N Engl J Med 2006 Bertolini DR et al. Nature 1986
Brennan FM et al. Lancet 1989
The biologic actions of TNF in the pathogenesis of RA
Taylor & Feldmann. Nat Rev Rheumatol October 2009
Tanaka et al. FEBS Letters 2011
IL-6 plays a major role in RA pathogenesis and disease
activity
L’esordio della malattia è variabile, ma nella maggior parte dei casi è insidioso e graduale: DOLORE, TUMEFAZIONE E RIGIDITA’.
Artrite con pattern poliarticolare, simmetrico (caratteristica tipica della malattia) ad andamento aggiuntivo e centripeto.
Nella quasi totalità dei casi sono interessate le articolazioni delle mani, interfalangee prossimali (IFP) e metacarpofalangee (MCF) e i polsi, seguite come frequenza dalle metatarsofalangee (MTF) e IFP dei piedi, ginocchia, caviglie.
Talvolta la poliartrite si associa a sintomi che riflettono l’interessamento sistemico della patologia, quali febbre, astenia, perdita di peso, anenia e mialgie.
ARTRITE REUMATOIDE - CLINICA
L'artrite ha carattere aggiuntivo, tende ad interessare nuove articolazioni senza risoluzione in quelle precedentemente coinvolte.
Più raramente la malattia è preceduta dalle manifestazioni del reumatismo palindromico: episodi ricorrenti di artrite che si risolvono spontaneamente dopo poche ore o alcuni giorni.
Nei pazienti più anziani si può osservare un quadro simil-polimialgico. Il quadro iniziale è dominato da sintomi quali dolore e rigidità ai cingoli scapolare e pelvico. La comparsa di franca artrite può essere contemporanea o successiva. Indipendentemente dalle modalità d’insorgenza, il decorso dell’AR appare eterogeneo, delineando uno spettro ai cui estremi si riconoscono forme lievi e poco evolutive oppure forme estremamente aggressive e disabilitanti.
ARTRITE REUMATOIDE - CLINICA
Tutte le articolazioni diartrodiali possono essere interessate. Una delle localizzazioni più temibili, in genere tardiva, è rappresentata dall’art. atlanto-odontoidea: la sinovite può usurare il dente dell’epistrofeo e sfiancare l’azione contenitiva del legamento trasverso, con conseguente sublussazione posteriore. Più severa è la migrazione craniale del dente attraverso il forame occipitale con pericoloso avvicinamento al tronco encefalico, condizione che richiede il trattamento chirurgico d’urgenza. Il quadro clinico è caratterizzato da dolore occipitale con spiccata rigidità, e segni e sintomi derivati dall’eventuale compressione del midollo.
ARTRITE REUMATOIDE - CLINICA
This radiograph of the rheumatoid cervical spine in flexion demonstrates
atlantoaxial subluxation and the arch of C1 slides forward
DANNO STRUTTURALE NELL’ ARTRITE REUMATOIDE
Le erosioni costituiscono la lesione
anatomica più tipicamente distintiva
dell’artrite reumatoide:
si sviluppano più rapidamente
nelle fasi precoci della patologia
il danno strutturale tende a
progredire nel tempo
Fattori meccanici predispongono
all'erosione sedi particolari (es. II e III
MCF).
Plant MJ et al. J Rheumatol 1998; Backhaus M et al. A&R 1999
Il danno strutturale e l’attività di malattia contribuiscono in maniera indipendente alla disabilità, sia nelle fasi precoci che in quelle più tardive di
malattia.
• 238 pazienti consecutivi • follow-up: 10 anni • età media: 51.9 anni • durata media di malattia: 2.3 anni
Normal
RA
pannus
Rheumatoid Arthritis: progressive joint
distruction and disability
In average: 70% of RA patients have joint erosions before 2 years
Early occurrence of joint damage in RA
Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995
Importance of Early Treatment
Joint damage may progress at rapid rate
RA patients have joint erosions early
~40% within 6 months
~60% within 1 year
>70% within 2 years
Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995
Adapted from Smolen J et al. Arthritis Research & Therapy 2008
Deviazione ulnare a colpo di vento delle dita
la tumefazione a livello dorsale delle MCF determina la
lussazione volare delle falangi prossimali sulle ossa
metacarpali con stiramento e scivolamento laterale dei
tendini estensori delle dita
Boutonnière deformity of the finger
Le dita ad asola o 'en boutonnière' con flessione delle
IFP e iperestensione di IFD
Z-deformity of the thumb
Il pollice 'a zeta'
caratterizzato da
flessione della
prima MCF ed
iperestensione di IF
www.lecofer.org
Swan-neck deformity of the finger
www.lecofer.org
Toes with many claws
Le dita a 'collo di cigno', in cui si
ha iperestensione delle IFP e
flessione delle IFD
dita a 'collo di cigno',
dita ad asola o 'en
boutonnière'
(immagine dalla casistica clinica personale)
Piede di un paziente di 46 anni affetto da artrite
reumatoide da 17 anni: tipico aspetto
“triangolare” dell’avampiede reumatoide, che si
osserva nelle fasi più evolute della malattia,
caratterizzato da valgismo dell’alluce,
sublussazione plantare delle teste metatarsali e
dita a martello (immagine dalla casistica clinica
personale).
Sebbene il quadro clinico dell’AR sia dominato dalle manifestazioni
articolari, studi epidemiologici hanno dimostrato l’elevata
prevalenza di interessamento degli organi interni: in tal caso la
prognosi è più severa, soprattutto in presenza di
vasculite (che colpisce in genere i vasi di piccolo calibro),
amiloidosi (che si manifesta dopo molti anni spesso con protei-
nuria legata all’interessamento del glomerulo renale), fibrosi
polmonare (indistinguibile dalle forme idiopatiche), sierositi,
episclerite e sclerite.
Extra-articular RA manifestations
La frequenza delle manifestazioni extra-articolari dell’AR è correlata alla durata di malattia
Young A, Koduri G Best Pract Res Clin Rheumatol 2007
Extra-articular RA manifestations
Extra-articular RA manifestations
Severe ExRA manifestations are associated with an increased risk of new-onset
CVD in patients with RA.
Turesson et al. J Rheumatol 2002
Turesson et al. Ann Rheum Dis 2007
Noduli reumatoidi
www.lecofer.org
Noduli reumatoidi (15 - 20% dei
pazienti), considerati espressione di una complicanza vasculitica, più spesso compaiono in corrispondenza delle prominenze ossee o juxta-articolari. Possono essere asintomatici oppure, nel caso in cui si siano sviluppati lungo il decorso dei tendini, ne possono favorire la rottura. Raramente si localizzano a livello del parenchima polmonare, delle corde vocali, delle sclere, dell’endocardio e della membrana sinoviale, ponendo problemi di diagnosi differenziale.
Noduli reumatoidi
Noduli reumatoidi
Central fibrinoid necrosis, with
surrounding palisading histiocytes and
an outer layer of chronic fibrosing
connective tissue with inflammatory
cells including lymphocytes and
fibroblasts.
(Hematoxylin and eosin stain; original
magnification ”450.)
Rheumatoid lung nodules are more common in men (smokers) than in women and are usually asymptomatic. They usually present more of a diagnostic than a therapeutic challenge. The clinical course of pulmonary nodules is variable. -The nodules may precede the clinical manifestation of RA or be concurrent. -They may increase in size, resolve spontaneously, or appear at new sites as older nodules resolve
Noduli polmonari reumatoidi Noduli polmonari reumatoidi
Noduli polmonari reumatoidi
Frequenza noduli polmonari reumatoidi
Rx 1 %
TC 20-25 %
Predominano ai lobi superiori, lungo le scissure e in sede sub-pleurica
Solitamente si osservano in pazienti con noduli sc
Dimensioni variabili (da pochi mm a qualche cm)
Istologicamente identici ai noduli sottocutanei
Ipercaptano alla PET
Possono escavarsi e infettarsi
Quando unici DD con neoplasie
Pulmonary fibrosis
www.lecofer.org
Cutaneous vasculitis
Scleritis, episcleritis, or both occur in
less than 1% of rheumatoid patients. In
episcleritis, the eye becomes red. Loss
of vision does not occur as a direct
result of the episcleritis, but a keratitis
or cataract developing secondarily can
cause visual loss. Scleritis causes
severe ocular pain and a dark red
discoloration.
Eye
Episcleritis
Interosseous muscle atrophy
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There is diffuse amyloid deposition throughout the renal parenchyma,
with deposition in blood vessel walls. Amyloid deposits are green
colored. (Sulfated Alcian blue stain; original magnification ”400.)
Renal amyloidosis in RA (secondary amyloidosis)
Nel 1924, Felty (1895-1964) descrisse la
triade di artrite cronica, splenomegalia e
granulocitopenia (<2000/mm3). La
Sindrome di Felty rappresenta una delle
tante complicazioni sistemiche dell’AR.
Pazienti con S. di Felty presentano un
aumento della frequenza delle infezioni.
Sindrome di Felty
Augustus Roi Felty
RISK FACTORS FOR INFECTION IN RA
Contraction TCR repertoire
Leukopenia (Felty’s syndrome)
Disease severity
High dose glucocorticoids and immunosuppressors
Disruption of anatomic barriers
INFECTION AND RA
…persons with RA are at twice the risk of developing an
infection compared with age- and sex-matched subjects.
Doran MF et al. Arthritis Rheum 2002
AR rappresenta un fattore di rischio
indipendente per patologie
cardiovascolari, condizione
secondaria al danno aterosclerotico
che interessa precocemente le pareti
dei vasi arteriosi come conseguenza
dell’infiammazione sistemica.
In particolare, il tasso di mortalità per cardiopatia ischemica
risulta più elevato nei pazienti con AR rispetto alla
popolazione generale.
Il rischio di linfoma è aumentato tra i pazienti con AR ed è
associato all'attività di malattia: un’attività della malattia
elevata conferisce un più alto rischio.
DIAGNOSI
© CAtedra s.r.l. 2011
Typical features of osteoarthritis versus rheumatoid
arthritis
The most common inflammatory joint diseases that
have be considered as differential
diagnoses to rheumatoid arthritis
Esami ematochimici
• Trombocitosi,
• lieve anemia normocromica e normocitica,
• VES e proteina C-reattiva aumentate,
• FR positivo (circa 70-80% dei pazienti; presenti in molti
individui normali, pazienti con altre malattie reumatiche, e gli
individui con infezioni croniche),
• anticorpi anti-proteine citrullinate (circa 80% dei pazienti).
Appearance Viscosity Cells per mm3 % PMN Crystals Culture
Normal Transparent High <180 <10% Negative Negative
Osteoarthritis Transparent High 200-2000 <10% Occasional calcium
pyrophospate and
hydroxyapatite crystals
Negative
Rheumatoid
arthritis
Translucent Low 2000-50,000 Variable Negative Negative
Psoriatic
arthritis
Translucent Low 2000-50,000 Variable Negative Negative
Reactive
arthritis
Translucent Low 2000-50,000 Variable Negative Negative
Gout Translucent to
cloudy
Low 200->50,000 >90% Needle-shaped, negatively
birefringent monosodium
urate monohydrate crystals
Negative
Pseudogout Translucent to
cloudy
Low 200-50,000 >90% Rhomboid, positively
birefringent calcium
pyrophosphate crystals
Negative
Bacterial
arthritis
Cloudy Variable 2000->50,000 >90% Negative Positive
PVNS Hemorrhagic
or brown
Low — — Negative Negative
Hemarthrosis Hemorrhagic Low — — Negative Negative
Analisi liquido sinoviale
Metodica poco accurata nella valutazione dei tessuti molli ed espone il
paziente alle radiazioni, seppure in bassa quantità; inoltre, poiché la
struttura tridimensionale delle articolazioni viene convertita in
un’immagine bidimensionale, si determina una sovrapposizione di
strutture adiacenti che possono pregiudicare la corretta interpretazione
dei radiogrammi. Infine, numerosi studi hanno dimostrato che la
radiografia è uno strumento molto meno sensibile rispetto alle altre
metodiche di imaging di più recente introduzione, quali l’ecografia
articolare e muscolo-tendinea e la risonanza magnetica nucleare
(RMN).
Radiografia
Edema tessuti molli Riduzione rima articolare
Erosioni
Radiografia delle mani di una paziente di 57
anni affetta da artrite reumatoide da 20
anni: bilateralmente si osserva osteoporosi
diffusa e marcata, sublussazioni, erosioni e
geodi, carpite di grado severo con scomparsa
della rima articolare (dall’archivio personale).
Radiografia dei piedi: bilateralmente si
osservano severe erosioni con marcato
riassorbimento osseo delle teste metatarsali,
sublussazioni e osteoporosi diffusa
(dall’archivio personale).
“Protrusio acetabuli” bilaterale
Rheumatoid arthritis
of the ankle.
There is diffuse loss of
cartilage space with
erosions of the fibula
(arrows).
TC
RA DISEASE MANAGEMENT: A SHIFTING PARADIGM
Improved understanding of the pathogenesis of RA
Improved ways of measuring disease activity
Early and aggressive approach to treatment
Tight control of disease activity
The use of biologic agents is an effective strategy
Established RA
Clinical improvement → full remission
Halt the joint destruction
Improvement of disability Maintain functional capacity
Early RA
Full clinical remission
„Window of opportunity“
Prevention of joint destruction
Prevention of disability
What Is the Goal of RA Therapy?
Unfavourable prognostic factors
• Immunological and serological markers: anti-CCP, IgM RF, ESR, PCR.
• Clinical markers: swollen joint counts, high disease activity
• Imaging markers:
• Early occurrence of bone erosions,
• Ultrasound: active synovitis detected with power Doppler signal.
Indici compositi di attività di
malattia
Indices to evaluate disease activity
Steinbrocker’s Therapeutic Scorecard (joint swelling, joint motion, joint tenderness, ESR, haemoglobin, pain, well-being, functional capacity and weight). Steinbrocker O. N Engl J Med 1946
Lansbury’s Systemic Manifestations of Rheumatoid Activity (ESR, pain on motion, muscle weakness, morning stiffness, fatigue, anemia, pain at rest, fever). Lansbury J. Am J Med Sci 1954
Pooled index, the discriminant analysis, the Cooperative Systematic Studies of the Rheumatic Diseases (CSSRD) joint count, ARA-Index, Ritchie articular index. Smythe HA J Rheumatol 1977; McGuire RJ Ann Rheum Dis 1971; Williams HJ Arthritis Rheum 1983; Mainland D Arthritis Rheum 1967; Ritchie DM Q J Med 1968.
American College of Rheumatology 20-50-70
ACR 20-50-70
At least 20-50-70% improvement in:
• Swollen joint count and
• Tender joint count and
• Three of the five of:
– Patient’s global assessment of pain (0–100 mm VAS)
– Patient global assessment of disease activity (0–100 mm VAS)
– Physician global assessment of disease activity (0–100 mm VAS)
– Health assessment questionnaire disability index (HAQ)
– Acute-phase reactant
Felson DT et al. Arthritis Rheum 1993
Swollen joint count
Ritchie index/Tender joint count
Patient global assessment
Acute-phase reactant
DAS = 0,5938 √(RAI) + 0,06465(SW44) + 0,330 ln (VES) + 0,00722 (GH)
DAS28 = 0,56 √(TEN28) + 0,28 √(SW28) + 0,70 ln (VES) + 0,014 (GH)
van Der Heijde DMFM et al. Ann Rheum Dis 1990
Prevoo MLL et al. Arthritis Rheum 1995
DAS ATTIVITA’
DI MALATTIA DAS28
> 3,7 Alta > 5,1
2,4-3,7 Moderata 3,2-5,1
1,6-2,4 Bassa 2,6-3,2
< 1,6 REMISSIONE < 2,6
Disease Activity Score (DAS, DAS 28)
DAS = 0,5938 √(RAI) + 0,06465(SW44) + 0,330 ln (VES) + 0,00722 (GH)
DAS28 = 0,56 √(TEN28) + 0,28 √(SW28) + 0,70 ln (VES) + 0,014 (GH)
van Gestel AM et al. Arthritis Rheum 1996
EULAR response
Swollen joint count
Ritchie index/Tender joint count
Patient global assessment
Acute-phase reactant
Disease Activity Score (DAS, DAS 28)
Most popular definitions for remission
Smolen J & Aletaha D. Clin Exp Rheumatol 2006
Sustained remission can be observed in 17–20% of patients in clinical practice. CDAI and SDAI remission criteria are more stringent than DAS28 and mACR criteria, since they allow for lesser residual disease activity. Consequently, smaller proportions of patients are classified as in remission by SDAI and CDAI than by DAS28 and mACR criteria
Proportion of patients (n°
621) in distinct disease activity categories by various indices.
Aletaha et al. Arthritis Res Ther 2005
Time-averaged disease activity
R=0.58 R=0.59 R=0.54
Levels of RA Disease Activity Measures Are Associated With X-ray Progression
Correlation with changes in Larsen scores within 3 years from entering the inception
cohort (n = 56) of time-averaged DAS28, SDAI, CDAI.
All correlations were
significant (P <0.0001)
Definizioni di remissione
• Boolean Based Definition At any time point, a patient must satisfy all of the following:
– Tender Joint Count ≤1
– Swollen Joint Count ≤1
– CRP ≤1 mg/dL
– Patient Global Assessment ≤1 (on a 0-10 scale) (“Considering all of the ways your arthritis has affected you, how do you feel your arthritis is today?”)
• Index Based Definition At any time point, a patient must have SDAI ≤3.3
Erosions Joint-space
narrowing
0= no erosion
1= discrete (≤
20% erosion)
2= 21% to 40%
erosion
3= large erosion
(41% to 60%)
4= 61% to 80%
erosion
5= ≥ 80%
destruction of
joint surface
0= normal
1= focal or
doubtful
2= generalized,
with >50% of
original joint
space left
3= generalized,
with <50% of
original joint
space left or
subluxation
4= bony
ankylosis or
complete
luxation
Modified Sharp – van der Heijde
Method X-ray score for joint damage
van der Heijde DM et al. Lancet 1989
Hands, wrists, feet
Erosions Joint-space narrowing
Scott DL. Rheumatology 2004.
Radiological Progression in Established RA
Inflammation
Disability
Radiographs
Se
ve
rity
(a
rbit
rary
un
its)
0 10 15 20 25 30
Kirwan JR. J Rheumatol 1999; 26:720–725.
5
Duration of disease (years)
Radiographic damage related to increased disability
Schematic representation of ‘progression’ in RA
HISTORY OF RA DRUGS
HISTORY OF RA DRUGS
1935: gold salts
Forestier J. J Lab Clin Med 1935
1939: sulfasalazine
McConkey B. Agents Actions 1978
1950: glucocorticoids
Hence PS. Ann Intern Med 1952
1958: cloroquine
Cohen A. Arthritis Rheum 1958
1962: hydroxycloroquine
Scull E. Arthritis Rheum 1962
1860: sodium salicylate
1899: aspirin
1949: phenylbutazone (NSAIDs)
1965: indomethacin
1951: aminopterin: anti-metabolic analogue of the folic acid
Gubner R. Am J Med Sci 1951
1980s: methotrexate
Weinblatt ME. N Eng J Med 1985
1965: D-Penicillamine
Dixon A. Arthritis Rheum 1965
1972: cytotoxic drugs (azathioprine and cyclophosphamide)
Levy J. Arthritis Rheum 1972
1979: cyclosporine A
Herrmann B. Akt Rheumatol 1979
1998: leflunomide
HISTORY OF RA DRUGS
physical therapy
Historical pyramid: ‘Go low, go slow’
1940s and 1950s: the standard approach involved “physical medicine and
rehabilitation”.
Splints (i.e. for the prevention of ulnar deviation), bed rest, correct posture in bed,
bed exercise programs. Moist, dry heat, waxes, cold, massage, heliotherapy.
ASA, NSAIDs,
physical therapy
Historical pyramid: ‘Go low, go slow’
Acetylsalicylic acid was often used and since 1960s
NSAIDs became the second tier.
ASA, NSAIDs,
physical therapy
Historical pyramid: ‘Go low, go slow’
1950s: glucocorticoids.
DMARDs (gold)
ASA, NSAIDs,
physical therapy
Historical pyramid: ‘Go low, go slow’
1965: Copeman’s textbook (UK):
“gold should never be the treatment of first choice in early cases,
many of whom do remarkably well on simple conservative
measures”
Other
DMARDs
DMARDs (gold)
ASA, NSAIDs,
physical therapy
Historical pyramid: ‘Go low, go slow’
2nd line DMARDs: SSZ, antimalarials, MTX (MTX emerged as a
major advance during the 1990s with longterm effectiveness).
The apex: azathioprine and cyclophosphamide (“last resort” options)
The nineties The fate of the pyramid,
the ‘strategic trials’ and the measures
to assess RA
McCarty DJ. Suppress rheumatoid inflammation early and leave the pyramid to the Egyptians. J Rheumatol 1990;17:1115-8.
Wilske KR, Healey LA. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J Rheumatol
1990;17 Suppl 25:4-7.
Wilske KR, Healey LA. Remodelling the pyramid: a concept whose time has come. J Rheumatol 1989;16:565-7.
Demolishing the pyramid
Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)
RA Treatment Options
Now: every RA patient is candidated to receive
DMARDs therapy as soon as possible
“A suspected diagnosis of RA may be
sufficient to initiate DMARD”
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. ARD 2010
In the past: DMARD treatment was initiated when
“NSAIDs/GC no longer worked”
RA Treatment
EDUCATION
Nature of the disease
Risks and benefit of existing treatment modalities
Patient should be involved in developing treatment plan
NSAIDs
Symptomatic relief, improved function
No change in disease progression
If possible use analgesics instead of NSAIDs
COXIB
Decrease the incidence of gastric and duodenal
ulcers
Efficacy comparable
RA Treatment Options
Use GC as a bridge to effective DMARD therapy
PDN at doses >10 mg/day is rarely indicated
Avoid using GC without DMARDs
Minimize duration and dose
Always consider prophylaxis to avert osteoporosis
(Ca, Vit D, bisphosphonates)
Intra-articular steroids
Glucocorticoids
RA Treatment Options
Synthetic DMARDs
The nineties decade of the ‘strategy trials’
Delayed treatment group (n=109)
Initial treatment with NSAIDs
(DMARD after ~ 5 months)
Early treatment group (n=97)
DMARD + NSAIDs
p=0.001
p=0.032
The beneficial effect of early DMARD treatment on the radiological
progression of joint damage is still present at 4 years
72
39 37
21
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Resp
on
ders
(%
)
ACR 20 ACR 50
ACR Responders: 28 weeks
CombinedtherapySulphasalazine
COBRA Trial (Combinatietherapie Bij
Reumatoide Artritis)
156 DMARD-native pts with early RA (≤24 months, median 4 months)
Randomized: 77 pts combination therapy (SSZ + MTX + PDN)
79 pts SSZ
Sharp – van der Heijde method
Boers M et al. Lancet 1997
Landewé RBM et al. Arthritis Rheum 2002
p=0.006
p=0.007
p=0.01
p<0.0001 p=0.004
Clinical outcome
Finnish Rheumatoid Arthritis Combination
Therapy (FIN-RAco)
195 DMARD-native pts with early RA (≤24 months, median 6 months)
Randomized: 97 combination therapy (SSZ + MTX + HCQ + PDN)
98 single DMARD (sawtooth principle) (SSZ)
24,7
11,2
37,1
18,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
% o
f p
ati
en
ts
1 year 2 years
Clinical Remission (ACR criteria)
Combination Single-drug
p=0.01
p=0.003
Disease Activity
Score
Radiologic
progression
p=0.005
p=0.048 p=0.005
p=0.001
Mottonen T et al. Lancet 1999
Korpela M et al. Arthritis Rheum 2004
4,4
8,5
0
2
4
6
8
10
TO
TA
L S
HA
RP
SC
OR
E (
ME
DIA
)
TICORA (TIght COntrol for Rheumatoid Arthritis)
TRIAL Grigor C, et al. 2004
Randomizzazione: SSZ monoterapia SSZ + MTX + HCQ MTX
(25 mg/sett.) + SSZ 5g/die PDN (7.5 mg/die)
MTX (25 mg/sett.) + CsA (2-5 mg/Kg)
vs
trattamento convenzionale
Numero di pazienti: 110 Durata dello studio: 18 mesi
TP INTENSIVA TP CONVENZIONALE
P=0.02
The new century
the “biologics” era
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
Human, soluble, dimeric TNF type II receptor linked to an IgG1-Fc moiety.
25 mg twice a week sc
50 mg weekly sc
A recombinant IgG1 human-murine chimeric monoclonal anti-TNF antibody.
3-5 mg/kg week 0,2,6 thereafter every 8-4 weeks iv
ADALIMUMAB
Human monoclonal antibody to TNF
40 mg every 2 weeks sc
TNF antagonists
CERTULIZUMAB PEGOL
A humanized protein containing amino acid sequences in the complementarity-determining regions derived from a mouse anti-TNF mAb and inserted into human VH and VL domain frameworks.
200 mg biweekly sc
GOLIMUMAB
Human monoclonal antibody to TNF developed from mice transgenic for the human immunoglobulin locus.
50 mg every 4 weeks sc
B CELLS DEPLETION
Anti-CD20 mAb (Rituximab)
TARGETING THE B CELL IN RA
CTLA4 Ig - Abatacept
Abatacept is a recombinant fusion protein consisting of the extracellular domain of human CTLA4 and a fragment of the Fc domain of human IgG1. This molecule binds to CD80 and CD86 and thereby inhibits T cell co-stimulation.
APC
Abatacept
MHC TCR
CD28
T cell
CTLA4
Fc
domain
Tocilizumab, a
humanised anti-IL-
6 receptor mAb,
competitively
blocks binding of
IL-6 to IL-6R
Tanaka et al. FEBS Letters 2011
Tocilizumab binds to soluble and membranous IL-6R
Smolen JS et al. Lancet 2007
BIOLOGICS: CLINICAL EFFICACY
Smolen JS et al. Lancet 2007
BIOLOGICS: change of joint damage on therapy
Injection site and infusion reactions
Infections — opportunists, bacterial
Increased susceptibility to tuberculosis (TB) or
re-activation of latent TB
NHL and solid malignancies (skin, lung) - conflicting data
Rises in liver function tests
Increased relative risk of worsening congestive heart failure
New-onset psoriatic skin lesions
Increased incidence of ANA and anti-dsDNA
Demyelinating disease
Major adverse effects of TNF inhibitors
Furst DE et al. Ann Rheum Dis 2008
High disease
activity for at least
one month, as
defined by
DAS28>5.1
Moderate disease
activity (DAS28
>3.2 and ≤5.1) in
the presence of
unfavourable
prognostic
factors
Strenght of recommendations: Ia Category of evidence: A
Failure of methotrexate (MTX), taken for at least 3 months in the highest
tolerated dosage (up to 20 mg/week). Failure of another drug with structural
efficacy in patients with contraindications or intolerance to MTX
Regardless of
disease activity,
joint damage
progression
Strenght of recommendations: III Category of evidence: C
Moderate disease
activity (DAS28
>3.2 and ≤5.1)
without
unfavourable
prognostic factors
Failure of
combination or
sequential
administration of
other DMARDs
Recommendations for the use of biologic therapy:
1. who should be treated
Today remission is an achievable goal in many patients, and
rapid attainment of remission can halt joint damage
irrespective of the type of DMARD, synthetic or biological.
RA: the paradigmatic changes
Treating rheumatoid arthritis to target
Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendations of an International Task Force
Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2010
1. Primary target in RA is remission (III,C) 2. Remission: absence of signs and symptoms of significant inflammatory
disease activity 3. Low disease activity is an acceptable alternative goal (Ib,A) 4. Drug therapy should be adjusted every 3 mo (Ib,A) 5. Disease activity measures should be obtained regularly (monthly for
pts with high/moderate disease activity, every 3–6 mo for pts in LDA or remission) (IV,D)
6. Joint examinations must be included in composite measures (IV,D) 7. Structural changes and funtional impairment should be considered
when making clinical decisions (IV,D) 8. The desired treatment target should be maintained throughout the
remaining course of the disease (III,C) 9. Target measures may be influenced by other factors (IV,D) 10. Pts must be informed and involved in the T2T strategy (IV,D)
Category of evidence I-IV; strength of recommendation A-D
Remission rate
TEMPO study: the combination of ETA and MTX resulted in a remission
rate of 41% after 3 years, compared with only 18% in MTX alone (p<0.05) in
patients with a longer disease duration who had previously failed treatment
with a DMARD.
Patients in DAS remission (DAS28<2.6)
Tempo Study. van der Heijde D et al. Arthritis
Rheum 2007
Clinical remission (mACR)
for at least the previous 6
months.
«… joint damage was more
prominent in patients with
disease exacerbation.
However, even in patients
in persistent remission a
slight but statistically
significant progression in
radiographic abnormalities
was evident.»
Arthritis Rheum 2004
Remission and radiographic progression
Le terapie convenzionali e biologiche possono fallire o produrre risposte solo parziali.
Non disponiamo ancora di affidabili biomarker predittivi della prognosi, della risposta terapeutica, e della tossicità dei farmaci.
Una remissione persistente della malattia viene raggiunta raramente e richiede spesso una terapia farmacologica di mantenimento.
Il tasso di mortalità è più elevato tra i pazienti con AR che tra persone sane, le complicanze cardiovascolari e altre sistemiche rimangono una grande sfida.
La remissione molecolare e la capacità di ristabilire la tolleranza immunologica rimangono lontane.
AR unmet needs
New/emerging therapies for the management
of RA
Buch & Emery. Current Opinion in Rheumatology 2011
AR caso clinico 1
www.lupusclinicromasapienza.com
Anamnesi
Michela Anni 38 Altezza 168 cm Peso 54 Kg Professione: ricercatrice in Fisica
Anamnesi patologica remota Tonsillectomia all’età di 14 anni Anamnesi fisiologica Ciclo mestruale regolare, alvo e diuresi nella norma No gravidanze No fumo No intolleranze a farmaci Anamnesi familiare Madre di 70 anni ipertesa Fratello di 40 anni in abs Zia materna con tiroidite di Hashimoto.
Storia Clinica
Luglio 2008
La paziente inizia ad avvertire dolore articolare ai polsi e ai gomiti
25 Luglio 2008
Comparsa di tumefazione ai polsi e artralgie alle mani, seguita da rigidità mattutina della durata di circa 2 ore. Terapia: diclofenac 1 cp 50 mg ogni 12 ore per circa 10 giorni
20 Settembre 2008
Gli esami ematochimici dimostrano incremento marcato degli indici di flogosi.
Medico di famiglia contatta il servizio per la diagnosi e cura “early arthritis” di
riferimento e fissa una visita per la sua paziente.
Hb 11.8 gr/dL; MCV 82 fL; GB 8.800; N 55%, L 38%; PLT 420.000 VES 44 mm/h (v.n. ≤10); PCR 2.2 mg/dL (v.n. <0.5); Fibrinogeno 480 mg/dL (v.n. 160-350); Prot.tot 7.3 gr/dL, Albumina 3.9 gr/dL (v.n.3.6-5.2) TSH 1.38 μg/mL (v.n. 0.27-4.2); FT3 3.2 pg/mL (v.n. 2.0-4.4); FT4 1.5 ng/dL (v.n. 0.9-1.7) HBsAg neg HCV neg Reuma test ++
Esami di laboratorio 30 settembre 2008
18 settembre 2008
Rx mani e piedi
30 settembre 2008
Esame obiettivo Cond. generali buone. Mucose rosee, cute normoelastica, normocromica. App. linfoghiandolare
superficiale apparentemente indenne. Gh. salivari e tiroide non palpabili.
Torace: FVT normotrasmesso, SCP, MV normale su tutto l’ambito. Cuore: ACR 74 bpm, toni netti, pause
libere, PA 110.70 Addome: piano, mobile, trattabile, non dolorabile alla palp. superf. E profonda, peristalsi
presente e valida, TEC come di norma. Organi ipocondriaci non palpabili.
EO reumatologico: Articolazioni dolenti: Articolazioni tumefatte:
x
x x
x x x x x
x
x
x x x x
x x x
x
x
x x x
x x x
x
x
x x x x
Valutazione globale dello stato di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 73
30 settembre 2008
Esami di laboratorio
RA-test 64 UI/mL (vn <20);
anti-CCP 135 U/mL (vn <10); ANA assenti (IFI su cellule HEp-2)
VES 35 mm/h;
PCR 7.2 mg/dl
GOT 18 U/L (vn 0-32);
GPT 21 U/L (vn 0-33);
Creatininemia 0.66 mg/dL (vn 0.5-0.9)
DAS28: 6.34 (>5.1 attività di malattia alta)
170
© CAtedra
s.r.l. 2009
30 settembre 2008
ECO MANI E POLSI
Polso dx: presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica con segni ecografici di proliferazione sinoviale* ed esame power Doppler positivo, come da sinovite attiva.
II MCF dx: presenza di lieve versamento con segni ecografici di proliferazione sinoviale* ed esame power Doppler positivo, come da sinovite attiva.
* *
* *
Terapia Pr/ Methotrexate fiale 15 mg S / 1 f IM 1 volta a settimana
Pr/ Folina cp 5 mg
S/ 1 cp dopo 24 e 48 ore dal MTX
Pr/Deltacortene cp 25 mg
S/ ½ cp dopo colazione per 3 settimane poi ridurre 1/4 cp die per
altre 3 settimane poi
Pr/Deltacortene cp 5 mg
S/ 1 cp die fino al prossimo comtrollo
Pr/ Cacit D3 in bustine
S/ 1 bust/die
Pr/Omeprazolo cp 20mg
S/1 cp prima di colazione
30 settembre 2008
23 dicembre 2008
Esami di laboratorio
RA test 46 UI/mL (vn <20);
anti-CCP 89 U/mL (vn <10);
VES 13 mm/h;
PCR 0.7 mg/dL
GOT 21 U/L (vn 0-32);
GPT 25 U/L (vn 0-33);
Creatininemia 0.61 mg/dL (vn 0.5-0.9)
Hb 12.7 gr/dL;
MCV 84;
GB 7.500;
PLT 263.000
Esame obiettivo
EO reumatologico: Articolazioni dolenti: Articolazioni tumefatte:
x
x x x
x x x
Valutazione globale dello stato di salute da parte del paziente (0–100 mm VAS): 16
DAS28: 3.13 (risposta EULAR buona, attività di malattia bassa)
23 dicembre 2008
23 dicembre 2008
Ecografia mani e polsi
Polso dx: presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica in assenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale
II MCF dx: presenza di distensione della capsula articolare, come da versamento di lieve entità, in assenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale
7 gennaio 2009
Terapia
Pr/ Methotrexate fiale 15 mg S / 1 f IM a settimana
Pr/ Deltacortene cp 5 mg
S / 1 cp die fino al prossimo comtrollo
Pr/ Folina cp 5 mg
S / 1 cp dopo 24 e 48 ore dal MTX
Pr/ Cacit D3 in bustine
S / 1 bust/die per 3 mesi
3 mesi dopo
Data 23 Marzo 2009
La paziente ha proseguito la terapia con methotrexate 15 mg a settimana e basse
dosi di glucocorticoidi e ha mantenuto una buona condizione clinica per altre 6
settimane quando si sono riacutizzate le manifestazioni articolari nelle sedi
precedentemente colpite e si è aggiunta un’artrite del ginocchio destro.
E’ ricomparsa la rigidità mattutina che dura almeno 2 ore.
Il DAS28 è salito a 4.62 (attività di malattia moderata).
23 Marzo 2009
Polso dx: presenza di lieve
versamento a livello
dell’articolazione radio-carpica
con segni ecografici di
proliferazione sinoviale* ed
esame power Doppler positivo,
come da sinovite attiva.
II MCF dx: presenza di lieve
versamento con segni ecografici
di proliferazione sinoviale* ed
esame power Doppler positivo,
come da sinovite attiva.
*
*
Ecografia mani e polsi
*
4 mesi dopo
Data 27 Aprile 2009
Veniva incrementato il dosaggio del prednisone a 15 mg al dì per 2 settimane poi
ridotto a 10 mg die.
Dopo un altro mese la paziente è stata rivalutata clinicamente, le condizioni sono
solo moderatamente migliorate con l’incremento del dosaggio del prednisone, il
DAS28 risulta pari a 4.46.
A questo punto, considerando il fallimento secondario del methotrexate e la
presenza di diversi fattori prognostici negativi per la progressione del danno
articolare (FR, anti-CCP, VES e PRC aumentate, sinovite con PD+ all’ecografia) è
stata proposta l’introduzione in terapia di antagonisti del TNF che la paziente
inizierà dopo aver effettuato lo screening per la TBC latente.
AR caso clinico 2
www.lupusclinicromasapienza.com
Anna Anni 56, Altezza 160 cm, Peso 63 Kg Professione: casalinga Residenza: provincia di Frosinone Anamnesi patologica remota CEI A 39 aa ulcera duodenale A 43 aa diagnosi di ipertensione arteriosa (Atenololo 50 mg/die) Anamnesi fisiologica Menarca a 12 aa, 2 gravidanze, menopausa a 52 aa, alvo e diuresi nella norma. No fumo. No intolleranze a farmaci Anamnesi familiare Padre affetto da ipertensione arteriosa deceduto a 69 anni per ictus cerebri. Madre OA.
Storia clinica
Anamnesi patologica prossima:
Aprile 2005 Comparsa di dolore e tumefazione dei polsi poi delle MCF e IFP. Rigidità mattutina della durata di circa 2 ore. Quindi: ginocchia, caviglie, gomiti, spalle. MMG: FANS senza beneficio, metilprednisolone 16 mg per os a scalare. Ottobre 2005 Visita Reumatologica e diagnosi di Artrite Reumatoide: RA-test 175 UI/mL (vn <40); VES 86 mm/h; PCR 44.2 mg/L; Hb 11.6; MCV 86. Pr/ Methotrexate f 10 mg i.m./sett, Ac. Folico cp 5 mg 2 cp/sett, metilprednisolone cp 16 mg die a scalare. IA glucocorticoidi ginocchio dx.
Storia clinica
Prima visita
Febbraio 2007 MTX 7.5 mg/sett, MPD 6 mg die Rx mani e polsi Ecografia mani e polsi: distensione della capsula articolare della IV IFP dx, II e III IFP bilateralmente, II MCF dx, come da versamento di lieve entità, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di moderata
entità, con incremento del flusso ematico locale. Presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica a sinistra, moderato a destra, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di moderata entità, con marcato incremento del flusso ematico locale.
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Esami
Polso dx
Prima visita
Esami
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RA test 276 UI/mL (vn <40)
anti-CCP 71 U/mL (vn <10)
VES 82 mm/h
PCR 30.6 mg/L
GOT 18 U/L (vn 5-40)
GPT 37 U/L (vn 8-53)
Creatininemia 0.9 mg/dL
Hb 11.7 gr/dL
MCV 85 fl
GB 7.900
PLT 328.000
ANA assenti
Febbraio 2007
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 81
Art. D 13, Art. T 4, VES 82: 6.8
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Prima visita
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HAQ: 1.125
Valutazione dello stato globale di salute da parte del medico (0–100 mm VAS): 73
VAS – Dolore: 83
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Pr/ Etanercept 25 mg
1 f sc 2 volte/sett.
ETANERCEPT 3 mesi
Giugno 2007 Etanercept 25 mg 1 f sc 2 volte/sett., MTX 7.5 mg/sett, MPD 4 mg die, alendronato+Ca.+VitD.
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Esami
VES 31 mm/h
PCR 11.9 mg/L
GOT 16 U/L (vn 5-40)
GPT 31 U/L (vn 8-53)
Creatininemia 0.8 mg/dL
Hb 10.5 gr/dL
MCV 88 fl
GB 5.900
PLT 288.000
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 41
Art. D 3, Art. T 2, VES 31: 4.34 (Risposta EULAR moderata)
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HAQ: 0.75 (T0-T3=0.375)
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ETANERCEPT 3 mesi
ETANERCEPT 12 mesi
Marzo 2008 Etanercept 25 mg 1 f sc 2 volte/sett., MTX 7.5 mg/sett, MPD 4 mg die, alendronato+Ca.+VitD. A volte riscontro di ipertransaminasemia lieve. Peggioramento clinico ad ogni tentativo di riduzione dello steroide.
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Esami
VES 12 mm/h
PCR 4 mg/L
GOT 18 U/L (vn 5-40)
GPT 38 U/L (vn 8-53)
Creatininemia 0.92 mg/dL
Hb 10.9 gr/dL
MCV 86 fl
GB 5.400
PLT 283.000
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 36
Art. D 8, Art. T 0, VES 12: 3.83
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HAQ: 0.625
ETANERCEPT 12 mesi
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ETANERCEPT follow-up
Settembre 2009 T30 VES 12 mm/h; PCR 3.4 mg/L, HAQ: 0.62; art. D 2, art. T 3, GH 20, DAS28: 3.3. Etanercept 25 mg 2/sett, PDN 5 mg/die, MTX sospeso da 3 mesi per incremento dei livelli sierici delle transaminasi, Pr/ MTX 7.5 mg/sett.
Marzo 2010 T36 VES 16 mm/h; PCR 2.2 mg/L, HAQ: 0.25; art. D 2, art. T 0, GH 22, DAS28: 3.04. Etanercept 25 mg 2/sett, MTX sospeso da 2 mesi per rialzo transaminasi, PDN 2.5 mg/die.
Settembre 2010 T42 VES 30 mm/h; PCR 57 mg/L, HAQ: 0.75; art. D 10, art. T 2, GH 53, DAS28: 5.29. ETA 25 mg 2/sett, PDN 10 poi fino a 5 mg die.
Dicembre 2010 T45 VES 16 mm/h; PCR 22 mg/L, HAQ: 1.5; art. D 10, art. T 4, GH 65, DAS28: 5.18.
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Marzo 2009 T24 VES 14 mm/h; PCR 0.9 mg/L. Ecografia articolare: assenza di alterazioni ai polsi; HAQ: 0.75; art. D 1, art. T 0, GH 40, DAS28: 2.97. ETA 25 mg 2/sett, MTX f 7.5 mg/sett, Ac. Folico cp 5 mg 2 cp/sett, PDN 5 mg/die, alendronato+Ca.+VitD.
Polso dx
Peggioramento ad ogni tentativo di sospensione dello steroide.
Rx mani e polsi Ecografia mani e polsi: distensione della capsula articolare della II e III IFP bilateralmente, II MCF bilaterale, come da versamento di lieve entità, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale. Presenza di moderato versamento a livello dell’articolazione radio-carpica destra, lieve a sinistra, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di lieve entità, con esame power Doppler debolmente positivo.
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ETA follow-up
Sospensione Etanercept, PDN 15 mg, Pr/Tocilizumab
Polso dx
Dicembre 2010 T45
Tocilizumab, a humanised anti-IL-6 receptor mAb, competitively blocks binding of IL-6 to IL-6R
Tanaka et al. FEBS Letters 2011
Tocilizumab binds to soluble and membranous IL-6R
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 76
Art. D 16, Art. T 11, VES 40: 6.81
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TCZ T0
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PDN 12.5 mg die
PCR 25 mg/L, Colesterolo tot. 161 mg/dl, Trigliceridi 91 mg/dl.
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 50
Art. D 8, Art. T 0, VES 3: 3.05 (risposta EULAR buona)
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TCZ 3 mesi
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PDN sospeso da 15 giorni. Pr/ PDN 5 mg die
PCR 2.5 mg/L.
Esame obiettivo reumatologico:
Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:
DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 40
Art. D 9, Art. T 0, VES 2: 2.73
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TCZ 6 mesi
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HAQ: 0.125 PDN 2.5 mg die
Polso dx
PCR 1.1 mg/L, GB 6.480, N 47.8%, Hb 13 gr/dL, MCV 88 fl, Colest. tot. 222 mg/dl, HDL 53 mg/dl, LDL 136 mg/dl , Trigl. 154 mg/dl, GOT 36 U/L, GPT 53 U/L.
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