Date post: | 01-May-2015 |
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Anticorpi
FATTORI CHE DETEMINANO L’EFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI
• Modalità di somministrazione• Caratteristiche del bersaglio
CARATTERISTICHE DEL BERSAGLIO
• Natura del tumoreNeoplasia solida/ematologicaDimensioni LocalizzazioneVascolarizzazione
• Antigene bersaglioLocalizzazioneLivello di espressioneSpecificitàRilascioInternalizzazione
FATTORI CHE DETEMINANO L’EFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI
• Modalità di somministrazione• Caratteristiche del bersaglio• Caratteristiche dell’anticorpo
CARATTERISTICHE DELL’ANTICORPO
SPECIE DI ORIGINE, DIMENSIONI, AFFINITÀ
• Clearance in vivo• Immunogenicità• Penetrazione e uptake nel tumore
OKT®3 (muromonab-CD3): primo anticorpo (murino) approvato per l’uso terapeutico nell’uomo
PRINCIPALI LIMITAZIONI ALL’USO DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI NELL’UOMO
• Inefficienza delle funzioni effettrici• Breve vita media in circolo (t1/2 20-60h)• Sviluppo di risposta HAMA
CONSEGUENZE DELLA RISPOSTA HAMA
• Clearance accelerata• Ridotta efficacia• Preclusione di somministrazioni ripetute
LIBRERIE ANTICORPALI ESPRESSE SULLA SUPERFICIE DI FAGI FILAMENTOSI
LIBRERIA ANTICORPALE
PROCESSO DI SELEZIONE FAGICA (panning)
HAMAAnti
idiotipot1/2 β
MURINO 60% 30% 20-60h
CHIMERICO 6-30% 0-6% 100-200 h
UMANIZZATO 0-1% 0 2-3 settimane
DATI CLINICI DI IMMUNOGENICITÀ E FARMACOCINETICA DI ANTICORPI MONOCLONALI
BIODISTRIBUZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI
RIDOTTO ACCUMULO NEL TUMORE
POSSIBILI SOLUZIONI:• Somministrazione loco-regionale• Uso di frammenti anticorpali
ANTICORPI “NUDI” IN USO CLINICO
TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs. ErbB2/HER2/Neu
RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20
CD20 è una fosfoproteina transmembrana
• espressa nella maggior parte dei linfomi a cellule B , assente nella maggior parte delle altre cellule dell’organismo
• espressa nella maggior parte dei B linfociti, tranne che nelle cellule precursore immature e nelle plasmacellule
• non viene dispersa nel plasma, né viene internalizzata dopo il legame con l’anticorpo
• è essenziale nel differenziamento e nella proliferazione dei B-linfociti
ANTICORPI “NUDI” IN USO CLINICO
RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs.
ErbB2/HER2/NeuALEMTUZUMAB (Campath): MAb umanizzato vs.
CD52CETUXIMAB (Erbitux): MAb chimerico vs. EGFrBEVACIZUMAB (Avastin): MAb umanizzato vs. VEGF
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATI
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATIIMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare (p.e. calicheamicina)
IgG4 κ anti CD-33 + calicheamicina
MYLOTARG® (Gemtuzumab ozogamicina)
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATIIMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare Uso di tossine proteiche
TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI IMMUNOTOSSINE
Esotossina A di Pseudomonas aeruginosa (PE, 613 aa)
Tossina difterica, prodotta da Corynebacterium diphtheriae (DT, 580 aa)
Dominio IIIDominio IIDominio I
Legame alla cellula
Traslocazione Blocco
ADP-ribosilazione di EF2
BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA
TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI IMMUNOTOSSINE
Tossine di origine vegetale: ricina, gelonina, saporina
BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA
ATTACCO DIRETTO ALLA SUBUNITÀ 28S DEL RIBOSOMA
ESEMPIO: BL22
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATIIMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare Uso di tossine proteicheIMMUNOCITOCHINE
VANTAGGI LEGATI ALL’USO DI ANTICORPI CONIUGATI CON RADIONUCLIDI
• bystander effect• le radiazioni raggiungono regioni del tumore
che l’anticorpo di per sé non raggiungerebbe • l’effetto prescinde dall’intervento del sistema
immunitario dell’ospite
PRE-TARGETING: ADEPT (ANTIBODY–DIRECTED ENZYME PRODRUG THERAPY )
Somministrazione i.v.o intratumorale di anticorpi coniugati o fusi con enzimi
distribuzione degli anticorpi e eliminazione della quota non legata al bersaglio
FASE I
FASE II
Somministrazione sistemica del profarmacoFASE III
PRE-TARGETED RADIOIMMUNOTHERAPY
Streptavidina
Complessi biotina-chelante-radionuclide