| Date post: | 07-Feb-2016 |
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Tossicità dei Farmaci Antipsicotici
Dipartimento di Scienze Biomediche Sezione di Neuropsicofarmacologia Corso di Laurea in Tossicologia
Tossicologia Generale e del Farmaco
A.A. 2013 - 2014
Dott. Sandro Fenu
Università di Cagliari
La schizofrenia
La schizofrenia è una malattia neuropsichiatrica debilitante che colpisce di norma i soggetti giovani, proprio nella fase di passaggio all’età adulta Disturbo a eziologia sconosciuta, caratterizzato da sintomi psicotici che compromettono significativamente l’interazione del soggetto con l’ambiente e con se stesso, il soggetto perde ogni capacità lavorativa e presenta disturbi dell’affettività, del pensiero e del comportamento.
Il processo schizofrenico destruttura l’integrità del se psichico del soggetto facendo perdere oltre che alcune singole funzioni superiori, quali il pensiero inferenziale e astratto, la continuità tra le stesse, necessaria per elaborare le strategie di comportamento e adattamento
La schizofrenia
E uno dei disturbi psichici più gravi e viene classificata come psicosi PSICOSI disturbo mentale caratterizzato da compromissione del giudizio di realtà con deliri e allucinazioni:
• DELIRIO falsa convinzione, cioè non condivisa da altri, che viene tenacemente mantenuta anche se contraddetta dalla realtà sociale (delirio di grandezza, di gelosia, di infedeltà, di persecuzione)
• ALLUCINAZIONE percezione sensoriale alla quale non corrisponde uno stimolo esterno (allucinazione gustativa, tattile, uditiva, ecc.)
La schizofrenia
E’ ritenuta un disturbo dello sviluppo neurologico, associato a significative anomalie delle strutture e delle funzioni cerebrali. E’ considerata una sindrome dissociativa , che riflette un disturbo di base dei circuiti neuronali, causata da molti fattori che alterano lo sviluppo cerebrale
La schizofrenia
CAUSE
Fattori genetici Fattori ambientali particolare vulnerabilità e/o alterazioni nella migrazione cellulare nervosa fetale
INCIDENZA 15 nuovi casi/100.000 persone/anno (1-1.5% della popolazione mondiale va incontro alla schizofrenia nel corso della vita) PREVALENZA 0,5-1% SEX RATIO rapporto uomini:donne = 1:1
Nessun singolo fattore eziologico può essere considerato come la sola e vera causa della malattia
La schizofrenia si manifesta con due diverse e complesse categorie di sintomi
SINTOMI POSITIVI distorsione o esagerazione del comportamento normale, iperattività del soggetto
SINTOMI NEGATIVI diminuzione o perdita della normale funzione, ipoattività del soggetto che tende ad isolarsi, diminuzione dell’eloquio, il paziente tende alla catatonia
A questi si aggiungo i DEFICIT COGNITIVI.
Disturbi della memoria soprattutto per quelle forme controllate dalla PFCx e lobo frontale
La schizofrenia
La schizofrenia
Si assiste ad un progressivo deterioramento del funzionamento del soggetto in termini intellettivi, relazionali, vocazionali e lavorativi
Il disturbo è cronico e generalmente è costituito da una fase prodromica una fase acuta una fase cronica una fase residua in cui può esserci la remissione
Nel decorso della schizofrenia sono presenti esacerbazioni e remissioni. Altissimo è il rischio di suidicio: circa il 10-15% dei soggetti si toglie la vita entro i primi 10 anni dall’esordio della malattia. Recenti studi di popolazione hanno rilevato che l’associazione tra schizofrenia e comportamenti aggressivi e violenti è debole a meno del concomitante abuso di sostanze
La schizofrenia
FASE PRODROMICA può durare da alcuni giorni ad alcuni mesi, talvolta segue eventi stressanti precipitanti. Lento cambiamento del soggetto in senso deteriore rispetto al funzionamento sociale, al rendimento scolastico o lavorativo, alla cura di sé. Il paziente diventa apatico, isolato, anergico, spesso manifesta anomalie comportamentali.
FASE ACUTA sintomi positivi e negativi diventano chiari e sono ingestibili senza una terapia farmacologica.
FASE CRONICA i sintomi positivi risultano attenuati mentre permangono i sintomi negativi residui. Si manifestano esacerbazioni acute sovrapposte.
FASE RESIDUA permangono stabilmente sintomi negativi e deficitari; spesso in questa fase la terapia diviene poco utile.
La schizofrenia
• Ruolo della Dopamina: ipotesi dopaminergica • Ruolo del Glutammato: ipotesi glutammatergica-NMDA
Antagonisti dei recettori NMDA (es. Ketamina e PCP) provocano sintomi simil-schizofrenici in soggetti normali e aggravano i sintomi nei pz. schizofrenici.
• Ruolo della serotonina Antagonisti dei recettori per la serotonina hanno un ruolo terapeutico nella schizofrenia. L’LSD agisce come agonista dei recettori 5HT2A, inducendo allucinazioni quindi il blocco di tali recettori può essere responsabile di alcune degli effetti benefici degli antipsicotici più recenti
Ruolo e ipotesi sul coinvolgimento dei differenti neurotrasmettitori
La schizofrenia
• Riduzione dell’attività GABAergica che determina aumento dell’attività dopaminergica • I Cannabinoidi possono slatentizzare psicosi nei soggetti normali e peggiorano i sintomi
nei pz. schizofrenici; i sintomi dell’intossicazione acuta sono simili a quelli della schizofrenia
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica: prove a favore
L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani L’amfetamina può produrre in soggetti sani una reazione psicotica che può essere contrastata da antagonisti della DA; inoltre anfetamina e cocaina peggiorano i sintomi psicotici, ma non inducono nuovi sintomi
Antagonisti dei recettori della DA sono efficaci nella terapia della schizofrenia;
Si osserva un aumento dei livelli di DA e HVA nel corpo striato e nella corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem);
Si osserva un aumento dei recettori D2 della DA a livello limbico e striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem);
Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai controlli;
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica: critiche
I farmaci antipsicotici non sono in grado di curare i sintomi negativi della schizofrenia
E’ stata accertata la presenza di ipoattività dopaminergica nei pz. schizofrenici (collegata ai sintomi negativi e deficitari)
La clozapina, farmaco efficace sui sintomi positivi e negativi, ha ridotta capacità di blocco dei recettori D2
La schizofrenia
PAZIENTI SCHIZOFRENICI 2 diverse alterazioni dei sistemi dopaminergici
RIDUZIONE ATTIVITA’ DOPAMINERGICA AREA
PREFRONTALE Responsabile dei sintomi negativi scarsa risposta al trattamento con
gli antipsicotici AUMENTO ATTIVITA’
SISTEMA MESOLIMBICO Responsabile dei sintomi positivi buona risposta al trattamento con
gli antipsicotici
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica
Deficit corteccia dorsolaterale prefrontale
Ipertono dopaminergico mesolimbico
Ipotono dopaminergico mesocorticale
Sintomi negativi
Sintomi cognitivi
Iperstimolazione dei recettori D2 mesolimbici
Sintomi positivi
La schizofrenia
La schizofrenia
MANCANZA INIBIZIONE PREFRONTALE
IPERATTIVITA’ DOPAMINERGICA DELLA VIA MESOLIMBICA
tipica della schizofrenia
La schizofrenia
I neurolettici, detti anche farmaci antipsicotici tranquillanti maggiori o neuroplegici sono tra gli psicofarmaci quelli più pesanti per l'organismo e, quelli più discussi nella pratica psichiatrica. Il termine neurolettico significa: "farmaco con forte azione sedativa sul sistema nervoso“, un termine che si riferisce alla loro capacità di ridurre selettivamente l’emotività e l’attività psicomotoria La terapia sedativa non ha alcuna logica terapeutica se non quella del controllo dei sintomi. I neurolettici sono tipicamente usati in psichiatria per controllare e contenere le persone che vengono definite "schizofreniche", "psicotiche", "maniaco depressive", "paranoiche".
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
ANTIPSICOTICI
I farmaci antipsicotici sono costituiti da un gruppo eterogeneo di composti chimici che hanno in comune la capacità di indurre effetti biochimici, farmacologici e comportamentali attribuibili in gran parte all’interazione con i recettori dopaminergici del Sistema Nervoso Centrale
Gli antipsicotici agiscono inoltre su altre famiglie recettoriali quali i recettori muscarinici, α1-adrenergici, istaminergici e serotoninergici.
Gli antipsicotici si suddividono in tipici e atipici
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
Tipici Atipici
Fenotiazine alifatiche (clorpromazina) Fenotiazine piperidiniche (tioridazina) Fenotiazine piperiziniche (flufenazina) Tioxanteni (flupentizolo) Butirrofenoni (aloperidolo)
Benzamidi (sulpiride) Difenilbutilpiperazine (pimozide) Dibenzoxapine (clozapina e olanzapina) Benzisoxazoli (risperidone)
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
La distinzione tra i due tipi di antipsicotici è basata sia su criteri farmacologici che clinici
Antipsicotici tipici
Molto efficaci sui sintomi produttivi marcato effetto sedativo
Effetto prevalente di blocco sui recettori D2
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
Antipsicotici atipici
Marcato effetto sui sintomi negativi (effetto sui recettori D1, D4) Significativa riduzione degli effetti collaterali di tipo extrapiramidale
Bloccanti recettori 5HT2 Maggiori effetti anticolinergici centrali
Rapporto 5HT2/D2 molto basso
L’efficacia degli antipsicotici atipici sui sintomi negativi della schizofrenia non dipende dalla semplice affinità per i recettori D1, D4 e 5HT2 , ma piuttosto dal basso rapporto tra il blocco di questi recettori e quelli D2. La clozapina e il risperidone sono 1000 volte più affini per il recettore 5HT2 rispetto al recettore D2, in confronto all’aloperidolo
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
• Alleviano i sintomi della schizofrenia • Aiutano a prevenire le recidive • Non guariscono la malattia • Controllano prevalentemente i sintomi positivi
(effetto allucinolitico, deliriolitico) • Il 30% dei pazienti risponde scarsamente • Hanno un notevole carico di effetti collaterali
La schizofrenia
• Sindromi schizofreniche sia episodi acuti che cronici • Sindromi schizoaffettive • Fase maniacale delle sindromi bipolari • Psicosi organiche • Psicosi associate all’invecchiamento (m. di Alzheimer) • Sindrome di Gilles de la Tourette • Neuroleptoanalgesia • Emesi, nausea, disturbi motilità tratto gastrointestinali
La schizofrenia
A causa dell’interazione con differenti tipi recettoriali gli antipsicotici inducono numerosi e pesanti effetti collaterali
La schizofrenia
Recettore Effetti D2 dopaminergici Sintomi extrapiramidali, aumento di prolattina α1 noradrenergici Ipotensione posturale H1 istaminergici Sedazione/sonnolenza, aumento del peso corporeo M1 colinergici muscarinici Deficit mnemonici, costipazione/ritenzione
urinaria, tachicardia, visione confusa, secchezza dl cavo orale
La cloropromazina, sintetizzata a Parigi nel 1950, è il capostipite di questi composti. Utilizzata in sala operatoria per potenziare l'anestesia. Aveva una proprietà particolare, detta "lobotomia farmacologica", induceva uno stato di ottundimento di sensi, riflessi e pensiero. Introdotti nella pratica psichiatrica nel 1953, i neurolettici diventarono presto la "camicia di forza chimica" utilizzata in tutti i manicomi, prendendo così il posto dei barbiturici, degli shock da insulina, degli elettroshock e della lobotomia.
Antipsicotici tipici
La schizofrenia
La tossicità dei neurolettici è piuttosto bassa, hanno infatti un margine terapeutico abbastanza ampio
Possiedono però tutta una serie di effetti collateralì che possono sconfinare nell’effetto tossico creando un serio ostacolo alla terapia
Epidemiologicamente è stato osservato che solo nel 20% dei casi tali effetti sono trascurabili, mentre l’80% richiede precisi interventi
La schizofrenia
La tossicità da sovradosaggio è particolarmente rilevante nei bambini nei quali sono stati descritti casi letali
Clinicamente il sovradosaggio si manifesta con sedazione, che può portare a coma, ipotensione, convulsioni, aritmie
La letteratura riporta scarse evidenze sulla teratogeneicità dei neurolettici. E’ però evidente che le alterazioni ormonali indotte dai neurolettici rendono difficile lo svilupparsi di una gravidanza
La schizofrenia
Gli antipsicotici sono assorbiti irregolarmente, hanno elevato volume di distribuzione e sono generalmente privi di metaboliti reattivi
Dopo somministrazione orale raggiungono il picco plasmatico in 2-4 ore, per via parenterale circa in 30 min
Circa l’80% si lega alle proteine plasmatiche, sono molto lipofili e diffondono facilmente nei tessuti (volume di distribuzione tra 8 e 30 l/kg)
Tendono all’accumulo e superano facilmente la barriera placentare
La schizofrenia
Sono metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici mediante reazioni di ossidazione che formano prodotti idrofili che vengono glucuronati ed eliminati per via renale e in piccola parte per via biliare
Il feto, i bambini e gli anziani hanno minore capacità di metabolizzare tali farmaci
Non inducono dipendenza, ma soprattutto nel caso della clorpromazina e della tioridazina è documentata una tolleranza agli effetti sedativi, probabilmente dovuta all’induzione di enzimi microsomiali epatici
La schizofrenia
Alcune reazioni dei neurolettici sono dovute ad azioni idiosincrasiche
sindrome maligna epatotossicità mielotossicità
La schizofrenia
Gli effetti tossici dei neurolettici sono direttamente collegati alla loro azione neurochimica
Epatite tossica Iperprolattinemia Retinite pigmentosa Fotosensibilizzazione
Manifestazioni extrapitramidali Distonia acuta Acatisia Sindrome simil parkinsoniana Discinesie tardive Tremori periorali
Manifestazioni non extrapiramidali come la grave sindrome maligna del neurolettico Iperglicemia/diabete mellito (antipsicotici atipici)
La schizofrenia
La schizofrenia
Neuroleptics can cause degenerative retinopathies with histological, electrophysiological and symptomatological features similar to those of primary retinitis pigmentosa. It was formerly suggested that these retinopathies are due to drug absorption by melanin of the eye which damages the choriocapillaris first and subsequently the photoreceptors and the retinal pigment epithelium. An alternative explanation of the still unclear mechanisms involved in the pathogenesis of thioridazine and other phenothiazines retinopathies has underlined the role of the drug effects on the activity of some retinal enzymatic systems which can lead to retinal dystrophy. More recent data on the complex role of dopamine (DA) and of its receptor subtypes in the retina has provided evidence that the D2 family of DA receptors, in particular the D4 receptor, is involved in the control of the synthesis of melatonin, a factor that has been shown to regulate several aspects of retinal physiology and to increase photoreceptor susceptibility to be damaged by light. Based on this knowledge, as well as on clinical data and on pharmacological considerations concerning the differences recently shown to exist among the various antipsychotics as regards their affinity for the DA receptor subtypes, we hypothesize that neuroleptic induced blockade of retinal D2/D4 receptors is among the initial events of these drug-induced degenerative retinopathies. Clinicians should be aware of the retinotoxic effects not only of thioridazine and some others phenothiazines, but also of those possibly caused by other typical and atypical antipsychotics. By evaluating the retinal status and function before and during the treatment of psychiatric patients, it should be possible to choose more accurately the safest drugs, particularly when treating predisposed subjects.
Pathogenesis of degenerative retinopathies induced by thioridazine and other antipsychotics: a dopamine hypothesis. Fornaro P, Calabria G, Corallo G, Picotti GB. Doc Ophthalmol. 2002 Jul;105(1):41-9.
Disturbi extrapiramidali
Sono gli effetti di più comune riscontro. I disturbi extrapiramidali indotti dai neurolettici sono:
Distonia acuta Acatisia Parkinsonismo Discinesia tardiva Rabbit syndrome
La schizofrenia
Distonia acuta E' rara ma è dolorosa e debilitante. Insorge precocemente (secondo alcune stime nel 90% dei casi entro i primi 5 giorni dall' inizio del trattamento). E' caratterizzata da: •torcicollo doloroso •movimenti degli occhi verso l'alto •tic della palpebra •contrazioni dolorose della schiena con difficoltà a camminare •raramente contrazioni dei muscoli laringei con difficoltà a parlare (intesa come voce rauca, sino all'afonia) e a respirare, fino al soffocamento. Sbilanciamento del tono dopaminergico e colinergico a livello dei nuclei della base Trattamento agonisti DAergici di breve durata apomorfina (non provoca nei pazienti neurolettizzati nausea e vomito) Diazepam e fisostigmina
La schizofrenia
Acatisia
Insonnia per incapacità di attendere il sonno
Interessa il 20-30% dei pazienti dopo una terapia di 2 mesi, colpisce più le donne degli uomini ed è l'incapacità di stare fermi, l'individuo si muove continuamente e con dondolamenti, battendo i piedi o le dita, spostando il peso del corpo da una parte all'altra mentre sta in piedi.
Non risponde ai farmaci antiparkinsoniani Trattamento: benzodiazepine
Ipotesi: blocco dei recettori D2 presinaptici presenti sui neuroni noradrenergici che indurrebbe iperattivazione del sistema, confermato dall’efficacia dei beta bloccanti nella terapia di questo quadro
La schizofrenia
Parkinsonismo I segni più tipici sono rigidità, tremori e bradicinesia (movimenti lenti) come avviene nei soggetti affetti da malattia di Parkinson. Possono inoltre essere presenti scialorrea (eccesso di salivazione), disturbi del linguaggio e disturbi della scrittura. Un'estrema forma di parkinsonismo è l'"effetto zombie'' dato da portamento rigido, quasi mutismo, apatia, sguardo assente. L'incidenza della sindrome parkinsoniana varia, a seconda degli studi considerati, dal 20 al 50% dei casi (prevalenza anziani e donne) Di solito è reversibile dopo alcune settimane dalla sospensione del trattamento con neurolettici, ma in certi casi può persistere per mesi o anni. Per controllare i sintomi parkinsoniani vengono usati farmaci antiparkinsoniani, ma questa associazione, soprattutto se prolungata nel tempo può aumentare il rischio di discinesia tardiva.
La schizofrenia
Discinesie tardive E' il più grave degli effetti extrapiramidali. Movimenti stereotipati involontari (discinetici) a carico della muscolatura della bocca, delle labbra (succhiarsi o far schioccare il labbro) e della lingua (acchiappamosche). Spesso possono essere colpiti anche i muscoli degli arti e del tronco. Tali movimenti si attenuano o scompaiono durante il sonno, mentre aumentano in condizioni di tensione emotiva.
La schizofrenia
Discinesie tardive
Clinicamente si possono individuare 3 modalità di presentazione della discinesia tardiva: Focali se riguardano una sola parte corporea Segmentali se interessano da 2 a 4 parti Generalizzate se coinvolgono la faccia, il collo, il tronco e almeno un arto superiore e uno inferiore
La schizofrenia
Discinesie tardive
Le discinesie sarebbero dovute ad una sensitizzazione recettoriale dei neuroni del sistema nigro-striatale dei gangli della base, conseguente al blocco cronico del recettore D2 Ipersensibilità dei recettori dopaminergici e squilibrio rapporto D1/D2. Il neurolettico tipico (blocco selettivo D2) lascerebbe la dopamina libera di agire sul recettore D1 aumentandone l’azione inibitoria sul GABA che non sarebbe più in grado di controllare negativamente le proiezioni motorie sul talamo e al tronco encefalico
I neurolettici atipici (clozapina) i quali hanno azioni sui D1 inducono più raramente le discinesie
La schizofrenia
Discinesie tardive Fattori di rischio, che favoriscono la possibilità di sviluppare questo disturbo, tra cui: sesso femminile ogni gruppo di età, ma compare con più frequenza oltre il 60 anni (più del 50%) dose e assunzione prolungata del neurolettico (più di due anni) associazione con composti antiparkinsoniani uso di farmaci depot (ovvero iniezioni a lento rilascio).
La schizofrenia
Rabbit Syndrome
E' un particolare tipo di disturbo (tremore periorale) che può insorgere tardivamente, è la "sindrome del coniglio" che consiste in contrazioni involontarie e continue dei muscoli periorali (ovvero intorno alla bocca), sono invece assenti i movimenti della lingua come invece avviene nella discinesia tardiva. E' un disturbo quasi sempre reversibile.
La schizofrenia
Fegato Epatite colestatica, per ostruzione delle vie biliari. Ittero (0,1 %), cioè cute ed occhi gialli.
Cute Fotosensibilità, alopecia, orticaria, maculopapule e acne
Apparato respiratorio Spasmi di laringe e bronchi. Broncopolmonite.
Sistema endocrino Ginecomastia Irregolarità nel ciclo mestruale. Impotenza Iperglicemia. Si può instaurare insulino resistenza che sopra i 40 anni è indipendente dall’aumento di peso del soggetto
La schizofrenia
Cuore e vasi Fenotiazine e clozapina in virtù dei loro effetti α1 bloccanti posso indurre ipotensione ortostatica soprattutto nei primi giorni di trattamento
Occhio Colorito brunastro della congiuntiva. Depositi pigmentosi ed opacità con calo della vista
Sangue Agranulocitosi. La mortalità è diminuita grazie al monitoraggio dell’emocromo
Termoregolazione I neurolettici interferiscono con i centri ipotalamici della regolazione termica e possono alterarla diminuendo o aumentano la temperatura corporea L’ipotermia si manifesta al freddo mentre l’ipertermia al caldo ed è molto più grave ed è associata a episodi infettivi banali.
La schizofrenia
Sindrome Maligna da Neurolettici
E' una sindrome tossica piuttosto rara (si verifica nello 0,02- 2,4% dei casi), ma è potenzialmente mortale e può insorgere nelle persone che fanno uso di neurolettici, con un'incidenza tra gli uomini doppia rispetto alle donne.
Fattori di rischio Condizioni di clima caldo umido-temperato Cause predisponenti la sindrome
presenza di malattie organiche concomitanti malattie cerebrali storia di schizofrenia catatonica esaurimento fisico e disidratazione uso di neurolettici depot assunzione di dosi molto elevate di neurolettici in brevi periodi.
La schizofrenia
Si manifesta in genere dopo i primi 30 giorni di trattamento con un neurolettico (entro una settimana nel 60% dei casi). Se l'esito è favorevole questa sindrome recede generalmente senza conseguenze, ma, se compare, è mortale nel 12-25% dei casi.
Una sindrome simile si può avere anche dopo la sospensione
della terapia con L-Dopa nella Malattia di Parkinson
Tutti i farmaci dotati di antagonismo verso i recettori D2 sono responsabili della genesi della sindrome anche se gli atipici sembrano maggiormente sicuri
blocco a livello ipotalamico e nigro-striatale
La schizofrenia
La manifestazione clinica tipica prevede un esordio con rigidità e turbe della coscienza (80% dei casi) seguite da alterazione del sistema nervoso autonomo e ipertermia La diagnosi dovrebbe essere sempre sospettata in presenza di questi segni e confermata o smentita in più precocemente possibile
La schizofrenia
Farmaci più comunemente associati con la sindrome maligna da neurolettici
La schizofrenia
Criteri diagnostici per definire la sindrome maligna da neurolettici
1. Somministrazione di psicofarmaci attivi sui recettori D2
2. Ipertermia (>38°C) causa dell’alta mortalità 3. Rigidità muscolare – a tubo di piombo
4. Cinque delle seguenti condizioni Alterazioni della coscienza Tachicardia Iper/ipotensione Tachipnea/ipossiemia Sudorazione/scialorerea Tremore Incontinenza Acidosi metabolica CPK elevate leucocitosi 5. Esclusione di altre forme di ipertermia
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Le complicanze che possono portare alla morte sono insufficienza renale acuta a causa dell’ostruzione dei tubuli renali da parte degli aggregati di mioglobina insufficienza polmonare con embolie polmonite infarto sepsi (infezione generalizzata) Coma Mortalità elevata (dal 20 al 30%) Possibilità di recidive
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La schizofrenia
La clozapina è un "antipsicotico" che ha il vantaggio, rispetto agli antipsicotici tradizionali, di avere ridotti effetti collaterali extrapiramidali (che si verificano in 60 pazienti su 100 assuntori di antipsicotici tradizionali), ma chi fa uso di clozapina può incorrere nel rischio di agranulocitosi dose-indipendente Nel 1975 in Finlandia, si verificò questo fenomeno in ben 16 casi di cui 8 furono fatali. Dopo questi 16 casi il commercio della clozapina fu ristretto e furono bloccate le procedure di registrazione laddove non era ancora in vendita.
antipsicotico atipico alta affinità recettori 5HT2A
bassa affinità recettori D2
recettori D4 presenti in aree limbiche
Clozapina
La schizofrenia
Il trattamento con clozapina richiede:
attento monitoraggio ematologico l'agranulocitosi, se si verifica, si può osservare nelle fasi iniziali del trattamento; nelle prime 18 settimane è bene sottoporsi ad un controllo settimanale del sangue per rilevare il livello dei globuli bianchi (la pericolosità dell'agranulocitosi e i decessi dovuti ad essa sono determinati dal fatto che nelle prime fasi della malattia non vi sono segni visibili, ma solo segni riscontrabili attraverso esami del sangue), mentre dopo le prime 18 settimane il rischio di agranulocitosi è tale e quale a quello degli altri neurolettici: ci si può sottoporre ad un controllo mensile del sangue.
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Scialorrea, vale a dire la perdita involontaria di saliva dalla bocca, persistente e soprattutto notturna;
più rara è la iperidrosi (ovvero eccessiva sudorazione che si verifica in assenza di calore o di attività fisica) il cui trattamento solito con anticolinergici (farmaci che usualmente si usano contro la iperidrosi), non porta a benefici, ma aggrava il rischio di effetti collaterali;
La schizofrenia
aumento di peso anche elevatissimo (10-50 Kg) Il meccanismo dell’aumento di peso deve essere ancora chiarito, anche se sembra che esso sia dovuto ad una attività anti istaminergica degli antipsicotici di seconda generazione. E’ stata trovata una correlazione tra l’attivazione di una protein chinasi ipotalamica attivata dall’AMP importante per il mantenimento del bilancio energetico e legato alla regolazione dell’ingestione di cibo. Il blocco dell’attività istaminergica stimola tale enzima, stimolo bloccato dall’istamina. Nei topi trattati con clozapina la quantità dell’enzima si quadruplica. Hamptom T (2007) Antipssychotic’s link to weight gain found. JAMA 297:1305-6
La schizofrenia
nelle primissime fasi del trattamento possono verificarsi effetti collaterali cardiovascolari quali tachicardia (aumento della frequenza del battito del cuore), ipotensione (ovvero bassa pressione arteriosa) e più raramente ipertensione (ovvero alta pressione arteriosa);
possono verificarsi anche febbre, problemi gastroenterici, eruzioni cutanee, problemi al fegato e costipazione: sintomi a cui si può contrapporre una dieta liquida e ricca di fibre;
possono, anche se in misura minore rispetto gli altri farmaci, verificarsi convulsioni.
La clozapina induce scarsi effetti extrapiramidali e di discinesia tardiva e, sempre rispetto agli altri neurolettici, provoca un rischio minore di innalzamento dei livelli di prolattinemia che è un ormone la cui sovraproduzione nella donna può causare sterilità, scomparsa del ciclo mestruale, e produzione spontanea di latte in un periodo diverso dalla gravidanza o dall'allattamento, nell'uomo può causare impotenza, ingrossamento di una o entrambe le mammelle e in entrambi i sessi può causare cefalee e diabete insipido
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Alla clozapina non vanno assolutamente associati alcuni farmaci che combinati con essa possono portare alla agranulocitosi:
Cloramfenicolo Sulfamidici Analgesici Pirazolinici Penicillamina, Carbamazepina, Agenti antineoplastici
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I neurolettici depot (iniezioni intramuscolari a lento rilascio) vanno sospesi almeno 6 settimane prima dell'assunzione di clozapina. Può essere pericoloso associare alla clozapina alcool, farmaci depressori del sistema nervoso centrale come i narcotici, le benzodiazepine, gli antistaminici, gli anticolinergici, gli antidepressivi e i depressori delle funzioni respiratorie.
La schizofrenia
In caso di intossicazione pura, il quadro clinico raramente si manifesta preoccupante, anche se associato a intossicazione da benzodiazepine che tendono anzi ad attenuare il quadro eccitatorio indotto dagli antipsicotici In caso di combinata assunzione con antidepressivi il quadro clinico è più grave perché si potenzia l’effetto eccitatorio neuromuscolare e la cardiotossicità
Intossicazione acuta da neurolettici
La schizofrenia
La sindrome anticolinergica centrale è il quadro clinico dominante nell’intossicazione da antipsicotici
La sindrome anticolinergica periferica con midriasi, rallentamento della peristalsi, ritenzione urinaria e tachicardia e ipotensione da blocco α1-adrenergico Ridotta sudorazione , diminuita termodispersione, conseguente ipertermia Frequente ipotermia da attività diretta sul centro della termoregolazione
Rigidità extrapiramidale da blocco dopaminergico Depressione del SNC è tipica dei neurolettici atipici in genere dose-dipendente I neurolettici abbassano la soglia convulsivante.
Amnesia confusione mentale allucinazioni e torpore
La schizofrenia
L’effetto tossico sul sistema cardiovascolare è la complicazione più grave da sovradosaggio, si manifesta con ipotensione e aritmie Fenotiazine piperidiniche (tioridazina) e butirrofenoni (aloperidolo) determinano un blocco a livello dei canali al sodio specialmente sul miocardio ventricolare e sul tessuto di conduzione con rallentamento della conduzione e della ripolarizzazione Questa azione in combinazione con l’azione antimuscarinica periferica è probabilmente alla base delle alterazioni sul sistema cardiovascolare indotta dai neurolettici tipici Si può avere morte improvvisa specie in età pediatrica dopo assunzione di alte dosi di neurolettici, anche se non si è mai stabilito se il decesso è conseguente ad un precedente arresto respiratorio in caso di episodi convulsivi generalizzati
La schizofrenia
MODELLI SPERIMENTALI
I modelli sperimentali di schizofrenia sono importanti per la conoscenza delle basi neurochimiche e genetiche della malattia e per lo sviluppo di nuovi farmaci. Il limite più importante di tali modelli è rappresentato dal fatto che questi possono cogliere soltanto un aspetto della patologia. I potenziali modelli animali sviluppati si basano sulle diverse ipotesi eziopatologiche della malattia
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica
Ipotesi glutamatergica
Ipotesi del neurosviluppo
Psicosi indotta da anfetamina
Effetti psicomimetici della fenciclidina
Induzione di stress prenatale Separazione temporanea dalla madre Lesione ippocampale di ratti di 7 gg
La schizofrenia
MODELLI SPERIMENTALI
Reazione tossica ad alte dosi di eccitanti del SNC
Negli animali gli psicostimolanti sono in grado di produrre aumento dell’attività locomotoria a basse dosi e stereotipie a dosi elevate . Le stereotipie rappresentano un valido esempio delle reazioni compulsive presenti nei soggetti umani.
La schizofrenia
Si può anche valutare la curva dose-risposta dell’inibizione dell’attività locomotoria indotta dal farmaco antipsicotico e la somministrazione di Apomorfina. Il farmaco antipsicotico induce catalessia e contrasta l’attivazione indotta dall’Apomorfina
La schizofrenia
Vi è una correlazione importante tra i farmaci efficaci nel ridurre i sintomi psicotoci nell’uomo e l’azione di questi sul comportamento animale: i composti che hanno azione sull’uomo sono anche in grado di ridurre l’attività di corsa indotta dall’apormorfina e le stereotipie prodotte dall’anfetamina nel ratto. Le curve dose-risposta per inibire l’attività dell’apomorfina da parte dell’aloperidolo e la capacità di indurre catalessia sono simili, indicando che le dosi efficaci nel ridurre l’attività locomotoria sono quasi identiche a quelle che inducono catalessia. Da ciò deriva che i neurolettici che non producono catalessia nei ratti hanno una bassa incidenza di effetti collaterali motori.
La schizofrenia
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Reazione tossica ad alte dosi di eccitanti del SNC
Fenciclidina o PCP o “angel dust” produce una psicosi simile ad un episodio acuto di schizofrenia con alterazione degli schemi corporei e profonde alterazioni cognitive, agitazione, smorfie, catalessi e rigidità, tremori e occasionalmente deliri paranoidi. Diversamente dall’anfetamina la PCP è in grado di bloccare la trasmissione glutamatergica.
La schizofrenia
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Prepulse inhibition
I pazienti schizofrenici non hanno la capacità di filtrare la maggior parte degli stimoli che ricevono. Tale modello si basa sul fatto che un individuo normale produce una risposta debole quando uno stimolo forte (impulso), viene preceduto da uno stimolo anticipatore debole. Lo stimolo anticipatore attiva un circuito nervoso che inibisce il riflesso diretto al secondo stimolo. Nei pazienti schizofrenici la prepulse inhibition è diminuita
La schizofrenia
Nell’uomo si valuta il riflesso di ammiccamento mentre nell’animale il sussulto. La clozapina ripristina la prepulse inhibition
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Latent inhibition
È la capacità della semplice pre-esposizione del soggetto ad uno stimolo, di ridurre o ritardare il condizionamento sia appetitivo che avversivo dello stimolo stesso. L’esposizione dell’animale ad uno stimolo visivo, uditivo, tattile e gustativo, ben riconoscibile ma privo di conseguenze, fa si che lo stimolo acquisisca deboli proprietà condizionate ad una successiva associazione. La riduzione della Latent Inhibition è prevenuta dall’aloperidolo
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Alterazioni del neurosviluppo
somministrazione di anfetamina durante la gestazione oppure somministrazione di metanfetamina nel primo periodo post-natale
somministrazione di metilasossimetanolacetato (MAM) durante il 15°gg di gestazione nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale.
ipossia
lesioni con acido ibotenico nell’ippocampo ventrale al 7°gg di vita post-natale inducono comportamenti assimilabili alla schizofrenia che si verificano in età adulta come aumentata attività locomotoria, sia spontanea sia indotta da anfetamina, aumentata vulnerabilità allo stress e riduzione della Prepulse Inhibition.
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