Antivirali
I virus, a differenza di batteri e protozoi,
sono patogeni obbligati, devono cioè parassitare la cellula ospite per sfruttarne i meccanismi replicativi.
Gli agenti antivirali devono essere in grado di
colpire selettivamente le diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale.
Inoltre il farmaco ideale dovrebbe ridurre i sintomi
della malattia senza però modificare l’infezione così tanto da prevenire una risposta immune nell’ospite.
In realtà è stato molto difficile sviluppare farmaci
che distinguessero i processi replicativi virali da quelli dell’ospite: i primi farmaci antivirali erano tossici per l’organismo e il loro uso limitato ad un ristretto numero di casi: ad esempio nel trattamento degli immunodepressi.
I farmaci antivirali risultano essere importanti per quei virus per i quali NON esiste una profilassi valida (vaccino), o non esistono vaccini efficaci, sia per la molteplicità dei sierotipi virali (rhinovirus) e dei genotipi virali (HCV) sia per la variabilità del singolo virus infettante (influenza, HIV).
Bersagli • Gli studi di virologia molecolare hanno identificato le
diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine di individuare i bersagli per l’inibizione farmacologica.
• Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia:
• l’attacco del virus alla cellula ospite • lo scapsidamento del genoma virale • la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni virus) • la trascrizione virale • la replicazione degli acidi nucleici virali • la traduzione di proteine virali • l'assemblaggio, la maturazione e il rilascio dei virioni.
Bersagli • Gli studi di virologia molecolare hanno identificato le
diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine di individuare i bersagli per l’inibizione farmacologica.
• Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia:
• l’attacco del virus alla cellula ospite • lo scapsidamento del genoma virale • la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni virus) • la trascrizione virale • la replicazione degli acidi nucleici virali • la traduzione di proteine virali • l'assemblaggio, la maturazione e il rilascio dei virioni.
LATENZA
Meccanismi di azione
I meccanismi dei vari farmaci variano molto. Talvolta il farmaco è attivato da enzimi
cellulari prima di attivare l’inibizione della replicazione virale; i farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus nella cellula infettata.
•Tossicità dei farmaci
Mielotossicità Nefrotossicità •Resistenze del virus ai farmaci
Frequentissime resistenze crociate
Singola mutazione può già dare resistenza
•Associazione non sempre possibili
Interazioni
Incompatibilità
Problemi da affrontare
Analoghi nucleosidici
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA
Effetti collaterali: Tossicità GI Neurotossicità Tossicità ematologica Possibili effetti teratogeni e oncogenici
EFFETTI COLLATERALI DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
Aciclovir: Effetti GI e cutanei Nefrotossicità Neurotossicità
Penciclovir: Effetti GI e cutanei Possibile effetto mutageno
Ganciclovir: Mielosoppressione Neurotossicità Possibili effetti teratogeni ed embriotossici
Anti-virali
• Chemioterapici antierpetici • Chemioterapici antiretrovirali • Chemioterapici antiepatitici • Chemioterapici antinfluenzali
Antinfluenzale
(blocca l’ingresso del virus)
Anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)
viene fosforilato dal virus e diventa simile al dGTP e blocca la replicazione del DNA
anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)
Chemioterapici antierpetici
• Aciclovir • Valaciclovir • Famciclovir • Ganciclovir • Valganciclovir • Foscarnet • Cidofovir • Fomvirsen • Vidarabina • Brivudin • Trifluridina • Imiquimod
Farmaci anti-erpetici Farmaci elettivi anti-HSV e anti-VZV Farmaci elettivi anti-CMV
Aciclovir Valaciclovir Penciclovir Famciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin
Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
Fomivirsen Valganciclovir
Farmaci anti-erpetici in base a via somministrazione
Sistemici Topici
Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Ganciclovir
Valganciclovir Foscarnet Cidofovir
Aciclovir Penciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin
Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
Fomivirsen
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA Analoghi nucleosidici
VALACICLOVIR FAMCICLOVIR VALGANCICLOVIR
Aciclovir
• ACV o acicloguanosina o deossiguanosina aciclica • Nucleoside aciclico analogo della guanosina • Impedisce la replicazione sia del virus VZ, sia di HSV
tipo 1 e tipo 2 • Bassa tossicità per le cellule ospite • Uso topico, orale, EV
Indicazioni
• Encefalite erpetica • Herpes neonatale • Herpes genitalis • Cheratite erpetica • Herpes disseminato nell’ospite immunocompromesso
Poco attivo nei confronti di CMV, HHV-6, EBV.
Incompatibilità e interazioni
Incompatibilità con sostanze che contengono parabenzoati Associazione con ciclosporina, o vancomicina o amfotericina B o
aminoglicosidi o foscarnet o pentamidina parenterale determina potenziamento della nefrotossicità di entrambi i farmaci
Aciclovir e methotrexate produce incremento della tossicità ematologica di
methotrexate conseguente alla sua ridotta eliminazione renale a seguito della competizione con l’eliminazione di ACV
Valaciclovir
• Analogo nucleosidico sintetico, derivato esterificato di ACV
• È un profarmaco (assorbito e metabolizzato per via
intestinale, nel corso del primo passaggio a livello epatico viene trasformato nel metabolita attivo ACV)
• Emivita aumentata in caso di insufficienza renale • Trattamento infezioni da HSV (genitali e mucocutanee
progressive) e soprattutto da virus VZ, nevralgia post-erpetica
Famciclovir
• Profarmaco di un chemioterapico antivirale poco assorbito per via orale (Penciclovir)
• Inibisce la sintesi di DNA virale • Buon assorbimento per via orale • Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV
Ganciclovir
• Analogo nucleosidico della guanosina, affine per struttura all’ACV
• Inibisce la sintesi di DNA virale • Spettro di azione: CMV, EBV, VZV, HSV-1, HSV-2,
HHV-6, HHV-8 • Poco assorbito per via orale, viene somministrato per via
EV • Infezione da CMV (corioretiniti, infezioni apparato
gastroenterico, polmoniti di pz immunodepressi, profilassi malattia citomegalica)
Incompatibilità e interazioni
• Potenziamento tossicità ematologica se co-somministrato con AZT, cotrimossazolo, dapsone, interferone, idrossiurea, azatiopirina, doxorubicina, vinblastina, vincristina, flucitosina, pirimetamina
• Manifestazioni neurologiche (convulsioni) se associato con imipinem
Valganciclovir
• Profarmaco di ganciclovir sintetizzato per avere migliore assorbimento orale del chemioterapico
• Stesse indicazioni di ganciclovir, in particolare
per la terapia di mantenimento e profilassi secondaria della malattia citomegalica
Foscarnet • Chemioterapiaco antivirale di sintesi (senza analogie
strutturali con molecole nucleosidiche) • Analogo del pirofosfato inorganico, inibisce la sintesi del
DNA virale interagendo direttamente con i siti della DNa polimerasi
• Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV,
HHV-6, HHV-8 • Attuale ruolo: farmaco di 2° scelta per infezione
citomegalica
Incompatibilità e interazioni
Incompatibile con soluzioni di destrosio al 30%, soluzione Ringer acetato, soluzioni contenenti calcio, anfotericina B, pentamidina
Foscarnet + pentamidina parenterale=danni renali e gravi ipocalcemie,
con tetania e/o aritmie cardiache anche fatali Foscarnet+ciclosporina o trimetoprim o aminoglicosidi o amfotericina B
o polimixine o fluicitosina o cefaloridina o vancomicina o cisplatino o carboplatino=nefrotossicità
Foscarnet + ddI=danni pancreatici Foscarnet+fosfomicina o ddI o flucitosina=eccessivo apporto di sodio
Cidofovir
• Analogo nucleotidico della citosina monofosfato • Inibisce competitivamente la DNA polimerasi dei virus
sensibili bloccando la sintesi del DNA virale e la replicazione virale con selettività di azione sulle cellule virali
• Spettro di azione: CMV, VZV, HHV-6, EBV, HSV (anche ceppi resistenti a ACV), Adenovrius, Poxvirus (incluso virus del vaiolo) e HPV
• Attualmente utilizzato per retinite da CMV
Incompatibilità o interazioni
Evitare farmaci nefrotossici (es: aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, pentamidina parenterale, FANS)
Imiquimod
• Amina imidazolidinica di basso peso molecolare in grado di stimolare l’immunità innata e acquisita di tipo cellulo-mediata senza attività virale diretta (induzione di sintesi di IFN-alfa e altre citochine)
• Condilomatosi genitale, cheratosi attiniche, neoplasie
epiteliali cutanee maligne • Uso topico
Classificazione degli antiretrovirali 1) Inibitori della trascrittasi inversa 1A) Analoghi nucleosidici (NRTI) e nucleotidici
Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Lamivudina Stavudina, Tenofivir, Zalcitabina, Zidovudina 1B) Derivati non nucleosidici (NNRTI) Delavirdina, Efavirenz, Etravirina, Nevirapina
2) Inibitori della proteasi (IP) Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir
3) Inibitori dell’integrasi Raltegravir
4) Inibitori dell’entrata Maraviroc
5) Inibitori della fusione Enfuvirtide
Prima della HAART: dal 1987 al 1996
Farmaci disponibili: Inibitori Nucleosidici Transcriptasi Inversa (NRTI)
Analoghi Timidina: Azidovudina (AZT), Stavudina (d4T),
Analoghi Citidina: Lamivudina (3TC), Emitricitabina (FTC),
Analoghi Guanosina: Didanosina (ddI), Abacavir (ABC) Tenofovir (Nucletidico)
Timidina Azidovudina (AZT)
Prima della HAART: dal 1987 al 1996
NRTI: meccanismo d’azione
Si sostituiscono ai nucleosidi fisiologici, bloccando la transcriptasi inversa, essenziale per la sintesi di DNA.
Sono tutti pro-farmaci, attivati dalla fosforilazione intracellulare.
Tutti gli NRTI sono nucleosidici, tranne Tenofovir (TDF), che è monofosforilato e, quindi, un derivato nucleotidico.
Target enzimi di NRTI
Problemi da affrontare •Tossicità dei farmaci
Mielotossicità (AZT), Polineuropatie (ddI), lipoatrofia (d4T), Nefrotossicità (TDF), ipersensibilità (ABC); •Resistenze del virus ai farmaci
Frequentissime resistenze crociate;
Singola mutazione può già dare resistenza (es: M184V per Lamivudina)
•Associazione non sempre possibili
Irrazionali: due analoghi dello stesso nucleoside (es:TDF+ABC)
Intollerate: ddI + d4T (tossicità mitocondriale, lipodistrofia) AZT + ddI (gastrolesiva)
Sconsigliate: Tenofovir (TDF) e Lamivudina (3TC) danno resistenza
Prima della HAART: dal 1987 al 1996
Inibitori della Proteasi: Meccanismo d’azione
Epoca HAART precoce: 1996-2002
Codifica poliproteina (Geni gag e pol) Sintesi poliproteina. Splicing poliproteina Assemblaggio particelle infettanti
Blocco enzimatico da parte PI Particelle non infettanti
INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
I farmaci inibitori delle proteasi modificano l’attività dell’enzima. L’inibizione dell’HIV-proteasi porta alla liberazione di particelle virali
immature che non sono infettive
Target Enzimi di PI
Epoca HAART precoce: 1996-2002
Inibitori della Proteasi: il “boostering”
Una dose subterapeutica (100-200mg) di ritonavir è utilizzata per inibire l’isoenzima 3A4 del citocromo P450.
In tal modo, si prolunga l’emivita e si innalza la quota ematica dell’altro PI, co-somministrato a dosaggio terapeutico e metabolizzato dal suddetto isoenzima. Esempi: •Atazanavir 300mg + ritonavir 100mg (Reyataz) •Darunavir 600mg + ritonavir 100mg (Prezista) •Lopinavir 200mg + ritonavir 50mg (Kaletra) Il boostering “nelfinavir + ritonavir” non è utile.
•Diarrea: meno intensa con darunavir.
•Lipodistrofia: più o meno intensa, si osserva con tutti
•Dislipidemia: non con atazanavir, che può dare colestasi.
•Aritmie: comune a tutti; atazanavir prolunga il QT
•Nefrolitiasi e xerostomia: con indinavir
Epoca HAART precoce: 1996-2002 Inibitori della Proteasi: effetti indesiderati
NNRTI: Meccanismo d’azione
Epoca HAART precoce: 1996-2002
Si legano direttamente e non competitivamente al sito attivo della transcrittasi inversa, inibendola.
Non sono pro-farmaci: non necessitano di attivazione intracellulare.
•Nevirapina •Efavirenz
Target Enzimi di NNRTI
Epatotossicità con Nevirapina Da ipersensibilità (insorgenza precoce). Più esposti Co-infetti HCV-HIV e donne. Alterazioni SNC con Efavirenz Incubi, disorientamento spaziotemporale, insonnia, depressione, difficoltà di concentrazione. In genere durano poche settimane.
Epoca HAART precoce: 1996-2002
NNRTI: effetti indesiderati
1996 2003
Evoluzione della terapia per l’infezione da HIV
1987
Pre-HAART
NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC
Early-HAART
PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;
NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.
survival Viral Load Oriented
FASI per l’INGRESSO di HIV in CD4+ T cell
• Legame HIV al recettore CD4 (gp120 - CD4 binding)
• Legame ai co-recettori (gp120 – co-receptor interaction) • Fusione di virus e cellula (gp41-mediated membrane fusion)
Il virus entra nelle cellule tramite l’interazione delle sue glicoproteine dell’involucro gp120 e gp41 (codificate dal gene Env), e i recettori posti sulla membrana cellulare dei linfociti CD4, tramite il legame ai corecettori CCR5 e CXCR4 delle chemochine
• La GLICOPROTEINA ENVELOPE (ENV) è responsabile dell’entrata del virus HIV nelle cellule.
• E’ costituita da: 3 subunità gp120 attaccate a 3 subunità gp41.
GLICOPROTEINA ENV (Envelope)
La prima tappa richiesta per l’infezione è il legame della proteina Env al recettore CD4. Il legame al CD4 induce la formazione e/o l’esposizione di una regione altamente conservata sulla gp 120, denominata “bridging sheet”, che è importante per il legame ad un secondo recettore, denominato “corecettore”.
HIV usa sia CCR5 o CXCR4 come corecettori.
• Il legame al corecettore induce le modificazioni conformazionali finali nel Env che porta alla fusione con la membrana.
FARMACI INIBITORI DELL’INGRESSO di HIV
Gli “inibitori dell’ingresso” sono antagonisti co-recettoriali che agiscono all’esterno della cellula bersaglio.
Legandosi alle cellule bersaglio dell’uomo (cellule T e macrofagi) prevengono l’ingresso e, di conseguenza, la replicazione del virus.
Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007 Inizio 2003: Inibitori della fusione: Enfuvirtide (T20)
Tre fasi di ingresso in cellula 1)Attacco al recettore CD4 2)Attacco al co-recettore (CCR5 o CXCR4) 3)Fusione virus-cellula
Enfurvitide (T20)
ENFUVIRTIDE (Fuzeon)
Enfuvirtide (T-20) è un peptide costituito da 36 amminoacidi.
Legando la porzione extracellulare della glicoproteina gp41 presente nell’envelope del virus, il farmaco previene il completo cambio conformazionale che è richiesto per la fusione e l’entrata del virus nella cellula.
INDICAZIONI
⇒Terapia dell’infezione da HIV in pazienti con evidenza di replicazione HIV nonostante continua terapia antiretrovirale
(in associazione con altri antiretrovirali nucleosidi + antiproteasi)
TOSSICITA’
Irritazione nella sede di iniezione. Diarrea, Nausea, Vomito, Astenia Aumentata incidenza di polmonite batterica. Neuropatia periferica
Insonnia, Mialgie, Linfoadenopatie Diminuzione dell’appetito e del peso corporeo
ENFUVIRTIDE (Fuzeon)
RESISTENZA
Principalmente dovuta a mutazioni del tripeptide 36, 37 e 38 nel dominio HR1 della gp41 (sostituzione di aminoacidi):
G36S (Glicina con Serina) V38M (Valina con Metionina)
Resistenza secondaria - legata a mutazioni dei residui aminoacidici fra 36 e 45; può avvenire rapidamente in pazienti che ricevono Enfuvirtide a dosi subterapeutiche o in monoterapia.
Inibitori della fusione: Enfurvitide (T20) v
MARAVIROC (Celsentri )
Maraviroc (UK-427857) è un antagonista del recettore CCR5
Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso
all'interno della cellula.
FARMACOCINETICA Somministrazione orale 90 mg x 2 /die Assorbimento variabile nel tratto gastrointestinale. Cmax raggiunte in 2 ore (Tmax). Biodisponibilità 33% Distribuzione Legame proteico: 76% (Albumine,Glicoproteina-α) Metabolismo Epatico Cyp3A4 Eliminazione 20%renale; 80%fecale
SUBSTRATO DELLA GLICOPROTEINA-P
MARAVIROC (Celsentri )
IBALIZUMAB
L'Ibalizumab (o TNX-355) è un anticorpo monoclonale murino
Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso
all'interno della cellula.
Ibalizumab è attualmente in fase di sviluppo
Target degli inibitori della fusione
Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007
A fine 2007, era possibile intervenire in 3 delle fasi note dell’infezione: 1) Ingresso 2) Trascrizione inversa 3) Splicing poliproteina
RT Proteins
RNA
RNA
RT
proteasi
trascrittasi inversa
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF NVP, EFV
SQV RTV IDV NFV APV LPV
T 20
Provirus
fusione
Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007
1996 2003 1987
Pre-HAART
NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC
Early-HAART
PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;
NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.
2007
Late-HAART Entry Inhibitors :T20 Altri PI: Amprenavir Lopinavir/RTV Nelfinavir Atazanavir Tripanavir Fosamprenavir
Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007
Survival Viral Load Qualità di Vita
Raltegravir
Targets for anti-HIV drugs
Fauci Nature Medicine 2003
N
F O OH
OH
O
Raltegravir
DiKetoAcido (DKA) di partenza
Specificità anti HIV Specificità azione farmacologica
viral DNA
dead-end products
integration complex
L’Integrasi si lega al DNA virale e agisce su estremo 3’.
Enzimi cellulari
Fusione ad opera di processi cellulari
integrazione
L’integrasi unisce i DNA virale e cellulare (strand transfer)
Inibizione blocca lo strand transfer
Meccanismo d’azione di Raltegravir
Hazuda et al, Science 2000
Raltegravir: metabolismo
Coniugato con acido glucuronico dalla UDP-glicuronil transferasi (UGT1A1)
Non coinvolto Citocromo CYP450
Poche interazioni
•Marcata con Rifampicina (richiede raddoppio dose)
•Poco significativa con atazanavir, tenofovir, efavirenz, nevirapina, pioglitazone, cortisonici.
Raltegravir Pharmacokinetics
• Elimination – Primarily by metabolism via glucuronidation (UGT1A1) – Approximately 9% renal elimination
• Rapidly absorbed with a Tmax of ~3 hours • Biphasic elimination with t½α of ~1 hour and t½β of ~9 hours • Trough target (31 nM) achieved with single doses of 200
mg and greater • C12hr, AUC, and Cmax increase dose proportionally
– 100 to 800 mg
Farmacologia clinica degli analoghi nucleosidici
Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Tenofovir Stavudina Zidovudina
Diffusione liquorale
++ + ++ + +/- + +++
Effetti collaterali
Ipersensibilità Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia
Nausea, astenia
Nausea, astenia
Nefrotoss. Sindrome di fanconi, neutropenia
Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia
Anemia, neutropenia, neuropatie, acidosi lattica, lipoatrofia
Interazioni farmacologiche
- + - - + - -
Nr somminist/die
1 o 2 1 1 1 1 2 2 o 3
Farmacologia clinica degli analoghi non nucleosidici
Delavirdina Efavirenz Etravirina Nevirapina
Diffusione liquorale n.d. ++ + +++
Effetti collaterali Rash, ipertransaminasemia, cefalea, febbre, intolleranza g-i
Rash, vertigini, confusione, disturbi del sonno, ↑ transaminasi
Rash, sindrome di Steven-Johson, eritema multiforme
Rash, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, epatotossicità
Interazioni farmacologiche
+++ +++ +++ ++
Epatotossicità ++ + + ++ somministrazioni/die 3 1 2 2 o 1
Farmacologia clinica degli IP
Atazanavir Darunavir Fos- Amprenavir
Indinavir Lopinavir Nelfinavir Saquinavir Tipranavir
Diffusione liquorale
+/- ++ ++ +++ ++ +/- +/- ++
Effetti collaterali
Iperbilir. Intolleranza G-i
Intolleranza GI, ↑ lipidi, rash
Intolleranza GI, ↑ lipidi, lipoatrofia
Iperbilir. Intolleranza G-i, alterazioni cutanee, nefrolitiasi, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistr, aneurismi cerebrali
Interazioni farmacologiche
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++
Epatotossicità + + + +++ + + + +++
somministrazioni/die
1 1 o 2 2 o 1 2 o 3 1 o 2 3 2 2
Effetti collaterali caratteristici delle singole classi di antiretrovirali
Classe Effetti collaterali comuni
NRTI Tossicità mitocondriale Acidosi lattica Epatomegalia con steatosi
NNRTI Rash cutanei (anche fatali Sindrome di Steven-Johnson Epatotossicità
IP Aumento delle emorragie negli emofilici Insulino-resistenza Iperglicemia e diabete Iperlipidemia (↑ colesterolemia, ↑ trigliceridemia) Lipodistrofia
Le interazioni più importanti degli antiretrovirali sono quelle farmacocinetiche e, tra queste, le interazioni dovute ad alterazioni del metabolismo epatico, soprattutto attraverso il citocromoP450
Inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI)
• Trattandosi di composti solubili in acqua, sono eliminati principalmente per via renale e non hanno relazione con il complesso del CYP, esclusa zidovudina che è eliminata previa glicuronazione
• Presentano poche interazioni metaboliche
NRTI • Presentano poche interazioni metaboliche • L’AZT viene glucuronata per cui gli altri farmaci possono
alterare la sua glucuronazione epatica. Sostanzialmente presenta interazioni farmacodinamiche
• 3TC, FTC, D4T e tenofovir vengono eliminati soprattutto per via renale, per cui sono poco soggetti alle interazioni metaboliche a livello del CYP450
• Con la nuova formulazione di DDI in capsule gastroresistenti si evitano le interazioni a livello di assorbimento che erano causate dalle compresse tamponate per cui attualmente la maggioranza delle interazioni di questo farmaco è farmacodinamica.
Zidovudina • Coinvolta in interazioni causate dall’inibizione della sua
glicuronazione nel fegato e della escrezione renale che ne condizionano un incremento della concentrazione ematica.
• Esistono segnalazioni precise su questi effetti da Atovaquone, Cimetidina, Fluconazolo, Interferone beta, Metadone, Valproato, Trimetoprim
• Con Ganciclovir determina neutropenia marcata
• Con Rifampicina provoca accelerata sintesi protettiva nel fegato e quindi ridotta biodisponibilità
• Con cibi grassi si ha diminuito assorbimento
Didanosina
• Interagisce con numerosi farmaci provocando neuropatie periferiche (Isoniazide, Metronidazolo, Ribavirina, Vincristina) o pancreatite (alcol, lamivudina, pentamidina)
• Può interagire con Fluorochinoloni o può indurre ridotto assorbimento di sostanze che richiedono un basso pH (Azoli, Indinavir, Rifampicina)
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
• Nevirapina • Delaverdina • Efavirenz
Nevirapina • Metabolizzata da CYP3A4 • Agisce come induttore di CYP3A4 e CYP2B6
• Riduce gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei
contraccettivi
Delaverdina • Metabolizzato da CYP3A4 • Aumenta gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei
contraccettivi • Il suo metabolismo viene indotto da barbiturici, fenitoina,
rifampicina
Efavirenz • Induttore di CYP3A4 • Controindicata somministrazione con Astemizolo,
Benzodiazepine, Ergotaminici. • Agisce come substrato di CYP2B6 ed è soggetto a
polimorfismo genetico • Azione dannosa sul sistema nervoso centrale (Ekins e
Wrighton) documentata nei soggetti scarsi metabolizzatori • Discreto inibitore di CYP1A2, 2C9, 2C19 e 1B6 • Interazione con bupropione
Inibitori della proteasi (IP)
• Saquinavir ed Indinavir sono metabolizzati da CYP3A4 • Ritonavir anche da altri isoenzimi del citocromo • Tutti gli IP sono soggetti ad interazioni con sostanze
vegetali • Interferenze con assunzione di alimenti da riferire a
modificazioni dell’assorbimento • L’erba di San Giovanni riduce sensibilmente i livelli di IP • I livelli di IP aumentano con il succo di pompelmo • Interazioni mediate dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A
Ritonavir
Agisce come: • inibitore di CYP3A4, 2D6, 2C9 • induttore di CYP1A2, 2B6, 2C9/19, 3A4
Nelfinavir
• Inibitore di CYP3A4 e, sebbene in forma più debole, di
CYP2C19, 2D6 e 1A2 • Induttore di CYP2B6 e della glucuronazione
Altri IP
• Indinavir: inibitore di CYP3A4
• Saquinavir: inibitore di CYP3A4
• Fosamprenavir: profarmaco di amprenavir
• Amprenavir: inibitore di CYP3A4 e in misura minore di CYP2C19. Probabile induttore su CYP3A4
• Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A4 in vitro e in misura minore CYP2D6. In vivo induce il proprio metabolismo e induce la glucuronazione e CYP2C9/19
Atazanavir
Inibitore di CYP3A4 e della UDP-glucuroniltransferasi1a1 che è anche l’enzima deputato alla glucuronazione della bilirubina ed è per questo motivo che l’aumento della bilirubina totale (soprattutto la forma non coniugata) è comune con questo farmaco
Inibitori della fusione Enfuvirtide: non presenta interazioni
100
50
0 No treatment
1991
IFN (6 mos)
IFN (12 mos)
1998
IFN+RBV (12 mos)
2001
PegIFN+RBV (12 mos)
2011
PegIFN +RBV +DAA
PegIFN +RBV +2 DAA
>2 DAA
(IFN-free)
Evoluzione nel trattamento dell'epatite C
years Ferenci P, Expert Opinion on Drug Safety 2011; 10(4): 529 - 544
Farmaci attualmente disponibili per il trattamento Interferoni IFN-α2a IFN-α2b IFN αcon-1 Peg-IFN-α2a Peg-IFN-α2b Analoghi Nucleosidici Ribavirina
DAAs (Agenti antivirali ad azione diretta)
Interferoni
• Appartenenti alla famiglia delle citochine • Prodotti di natura polipeptidica elaborati da cellule
eucariotiche in seguito a stimoli appropriati che esercitano un flusso modulare di natura funzionale sulla cellule bersaglio evocando svariate e complesse risposte metaboliche e biologiche
• Inducono stato antivirale nelle cellule bersaglio
(resistenza all’attività del virus)
Interferoni
L’azione antivirale dell’IFN si esplica attraverso l’inibizione
diretta della sintesi di DNA virale e delle proteine, stimolando l’attività dei linfociti T citotossici (CTLs) e dei natural killer (NK) e stimolando la produzione dei linfociti T e macrofagi.
Tutti gli IFNs possiedono la capacità di modulare
l’espressione del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC).
L’IFN-α e l’IFN-β incrementano l’espressione degli antigeni leucocitarî umani di classe I (HLA) nelle cellule normali ed in quelle infettate da virus, rendendo queste ultime più suscettibili alla distruzione da parte dei CTLs.
Allo stesso modo, l’IFN-γ regola l’espressione degli
antigeni HLA di classe II e stimola l’attività dei CTLs
Interferoni
INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI
TLRs = Toll-like receptors
GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI
MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIVIRALE DEGLI INTERFERONI
Limiti dell’Interferone
- Breve emivita dell’IFN alfa nel sangue (circa 4 ore) Pertanto, quando il farmaco viene somministrato secondo
lo schema classico di 3 volte alla settimana, nell’intervallo tra la somministrazione di due dosi si verifica una riduzione della concentrazione del farmaco nel sangue e di conseguenza dell’attività stessa dell’IFN sul virus, permettendo al virus di continuare a replicare
VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE A PEG o ALBUMINA
•aumento della solubilità •diminuzione della clearance renale e del sequestro recettore-mediato da parte del sistema reticolo-endoteliale •prolungamento dell’emivita plasmatica diminuzione della frequenza di somministrazione
IFN vs Peg-IFN
Mentre l’IFN alfa somministrato 3 volte la settimana viene
completamente eliminato in 24 ore, il PEG-IFN alfa viene eliminato in 168 ore (7 giorni).
EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONI
SINDROME INFLUENZALE ACUTA (febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h
MIELOSOPPRESSIONE (granulocitopenia e trombocitopenia)
NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)
NEURASTENIA Affaticamento e perdita di peso
DISORDINI AUTOIMMUNI
COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)
Ribavirina
• Chemioterapico antivirale • Analogo nucleosidico della guanosina e derivato
della pirazomicina • Ampio spettro: virus a DNA e RNA (virus
erpetici, Adenovirus, Poxvirus, Influenza, morbillo, parainfluenzali, Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus, virus respiratorio sinciziale, HCV).
MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA
Diminuzione del pool di GTP
Inibizione della RNA polimerasi virale
Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale
Ribavirina • La Ribavirina è un nucleoside sintetico strutturalmente
simile alla guanosina che è attivo in vario grado contro molti virus a DNA ed RNA in vitro. Il suo meccanismo d'azione non è stato chiarito: determina una riduzione della guanosina trifosfato, che può alterare la sintesi (capping) degli RNAm virali.
• Un sistema di somministrazione per aerosol a piccole gocce è stato progettato per il trattamento delle infezioni da virus influenzale e virus respiratorio sinciziale. Il farmaco è stato approvato per il trattamento per aerosol delle infezioni da virus respiratorio sinciziale nei bambini. La ribavirina per via endovenosa è stata dimostrata essere efficace nel trattamento della febbre di Lassa.
Primi DAAs disponibili
Telaprevir
Boceprevir
DAAs attualmente disponibili
Telaprevir Boceprevir Simeprevir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir Dasabuvir
Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir
Terapie DAAs per HCV disponibili e future
Tarik Asselah et al. Liver Int. 2016; 36 (Suppl. S1): 47–57
Prospettive:
Studio del Ciclo vitale del virus e
Agenti antivirali ad azione diretta (DAA)
a: inibitori dell’ingresso e anticorpi neutralizzanti b: induttori delle citochine (interferoni) c: oligonucleotidi antisenso,ribozimi,siRNA, Internal ribosome entry site (IRES)-elF3-binding blocker d: inibitori della NS3/NS4a-Proteasi e: inibitori della Ciclofillina, inibitori della NS5A/B polimerasi, inibitori dell’Elicasi f:inibitori dell’export e dell’alfa-glucosidasi (UT-231B, celgosivir)
Moradpour D et al, Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463
Genoma di HCV
Interazioni tra NS5A e proteine di HCV
• Directly target HCV • Improve virologic response when combined with
pegIFN/RBV • HCV NS3/4A protease inhibitors boceprevir and
telaprevir approved by FDA, May 2011[1,2] – Indicated in combination with pegIFN/RBV for treatment of GT1
HCV–infected patients who are previously untreated or who have failed previous therapy
• Boceprevir approved by EMA in July 2011 for use in European Union, with same indications[3]
• In July 2011, the Committee for Medicinal Products for Human Use in Europe adopted a positive opinion recommending the granting of a marketing authorization for telaprevir for HCV treatment
Direct-Acting Antiviral Agents
Proteasi: serina proteinasi con un sito catalitico per substrato
Altri siti che offrono la possibilità di bloccare la traduzione di HCV-RNA: Due siti di legame del substrato, un sito di legame NS4A e un sito di riconoscimento della proteinasi NS2/NS3, un sito di legame ad RNA a singolo filamento per elicasi e un sito di legame dello Zn. Pawlotsky JM, Gastroenterology 2007; 132: 1979-1998
RNA-Polimerasi RNA dipendente NS5B con un sito catalitico per il substrato
Altri siti che offrono la possibilità di bloccare la trascrizione di HCV-RNA: Quattro siti su cui possono agire nonnucleosidici determinando alterazioni allosteriche Pawlotsky JM, Gastroenterology 2007; 132: 1979-1998
Inibitore delle Proteasi
Studio, Fase Confronto di Efficacia %(SOC)
BI 201335[1] SILEN-C2, II RVR: 62-69 (NR) EVR: 54-59 (NR)
Danoprevir (RG7227)[2] ATLAS, II RVR: 73-86 (7) cEVR: 88-92 (43)
TMC435[3] PILLAR, IIb SVR4: 91-93 (NR) SVR12: 88-97 (NR)
Vaniprevir (MK-7009)[4] Protocol 007, IIa RVR: 67-84 (5)* cEVR: 74-85 (47)* SVR: 61-84 (63)
Attività di altri Inibitori della Proteasi associati a PR in Studi di Fase II
*Differenza significativa
1. Sulkowski M, et al. EASL 2010. Abstract 1190. 2. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 3. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 4. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82.
Problematiche dei nuovi antivirali per HCV
• Maggiori effetti collaterali
• Emergenza resistenze
• Interazioni
I DAA potenziano l’efficacia della terapia standard e riducono i tempi di trattamento ma……… Ne aggravano gli effetti collaterali: Rash (telaprevir: anche severo) Anemia (boceprevir: richiede eritropoietina nel 75% dei casi) Aumentano il carico di pillole
DAA
Drugs Contraindicated With Boceprevir and Telaprevir
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Drug Class Contraindicated With Boceprevir[1] Contraindicated With Telaprevir[2]
Alpha 1-adrenoreceptor antagonist
Alfuzosin Alfuzosin
Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin
N/A
Antimycobacterials Rifampin Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
GI motility agents Cisapride Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s
wort) Hypericum perforatum
HMG CoA reductase inhibitors
Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives Drospirenone N/A Neuroleptic Pimozide Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for
treatment of pulmonary arterial hypertension
Sildenafil or tadalafil when used for treatment of pulmonary arterial hypertension
Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam
Orally administered midazolam, triazolam
Resistenze
• PegIFN and RBV was standard-of-care therapy for chronic HCV for several yrs
• Treatment difficult to tolerate, but forgiving,
missing or delaying an occasional tablet rarely leads to treatment failure
• Direct-acting antivirals are less forgiving – Boceprevir and telaprevir tablets should be
taken every 8 hrs with careful attention to timing and food requirements
• Suboptimal therapy may lead to drug
resistance
Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Devono essere somministrati con almeno un altro farmaco efficace per evitare l’emergenza di resistenza. Attualmente vengono impiegati con Peg-IFN + RBV. L’associazione con analoghi nucleosidici dell’HCV-polimerasi ha ridotto il rischio di emergenza di resistenze (Gane EJ et al, Lancet 2010; 376 (9731): 1467-75)
DAA
Sviluppo di resistenze virali
Inizio trattamento
Car
ica
vira
le
Tempo
Selezione di quasispecie resistenti
Incomplete suppression Potenza inadeguata Inadeguati livelli di farmaco Aderenza inadeguata Resistenza pre-esistente
Farmaco-suscettibilità delle quasispecie Farmaco-resistenza delle quasispecie
Drug Resistance Frequent in Patients Failing Boceprevir or Telaprevir
• TVR treatment-emergent resistance substitutions in majority of isolates from subjects in phase III studies who did not achieve SVR[1]
• Among BOC-treated subjects who did not achieve SVR
in phase III studies and for whom samples were analyzed, 53% had ≥ 1 treatment-emergent NS3 protease amino acid substitutions[2]
• Nearly all of these substitutions have been shown to
reduce TVR or BOC anti-HCV activity in cell culture or biochemical assays[1,2]
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.
Resistance Profile of Approved and Investigational PIs
V36A/M T54A V55A Q80R/K R155K/T/Q A156S A156V/T D168A/V/T/H
V170A
Telaprevir (linear) * *
Boceprevir (linear) *
SCH900518 (linear)
BILN-2061 (macrocyclic)
ITMN191 (macrocyclic) * *
MK7009 (macrocyclic) * TMC435350 (macrocyclic)
BI-201335 (linear)
MK5172 (macrocyclic)
GS-9256 (macrocyclic)
ABT 450 (macrocyclic)
BMS-791325 (macrocyclic)
Evoluzione della terapia per l’Epatite cronica B
2004
2007 2008 1999 IFN
1988 LAM
ADV
ETV
LdT PegIFNα2a
TDF 2008 2006
Terapia per l’Epatite cronica B
– Interferone (IFN)
– Lamivudina (LMV)
– Adefovir (ADV)
– Interferone peghilato (PEG-IFN)
– Entecavir (ETV)
– Telbivudina (LdT)
– Tenofovir disoproxil fumarato
Lamivudine • Long heritage; largest patient database available
• Gold standard regarding safety profile
• Approval based on achieving histologic endpoint at 1 year
• Good efficacy profile in HBeAg positive and negative patients
– Demonstrated efficacy in halting disease progression1
• Key issue: high rate of resistance – Virologic breakthrough at 4-5 years: 60%-70%
1 Liaw YF et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531
Adefovir • Weak antiviral effect (approved dose 10 mg)
• Approval based on achieving histologic endpoint at 1 year
• Resistance profile
– 0% at year 1 – 29% in HBeAg-negative patients at year 51 – 42% in HBeAg-positive patients at year 42
• Encouraging new data in sub-group of patients remaining on long-
term therapy – Regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative CHB – Durability of HBeAg seroconversion 91%
• Efficacious for lamivudine resistance as add-on
1 Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005;42(Suppl. 1):754A. 2 US Adefovir PI. Accessed October 26, 2006.
Entecavir • Potent antiviral with promising 1 year data showing good efficacy and low rate
of resistance in naïve, but less so in LAM refractory patients – Emergence of resistance in treatment naïve and LAM refractory
populations
• Data on continuous therapy up to 5 years only reported in a subset of patients (virologic/partial responders) – 69% (243/354) of HBeAg-positive patients through 2 years – 8% (26/325) of HBeAg-negative patients through 2 years
• Safety profile uncertain and needs confirmation with follow-up data – Preclinical carcinogenicity data of some concern – Large pharmacovigilance study underway (regulatory commitments)
• FDA warning box for the usage in HBV/HIV coinfection
Gish R, Abstract number 181, AASLD 2005 Shouval D, Abstract number 25, EASL 2006 Colonno R, et al. AASLD 2006
Telbivudine • Specific inhibitor of HBV polymerase:
• No evidence of activity against HIV
• Unmodified L-tymidine-analogue chain-terminator
• Favorable preclinical toxicology:
– No evidence of mitochondrial toxicity
– Non-mutagenic, non-carcinogenic, no preclinical teratogenicity or
embryofetal toxicities (FDA Pregnancy Cat. B)
• Favorable tolerability profile
– Stringent monitoring of renal function not required
• Once daily oral dosing indicated by PK
– Consistent absorption, no food effect
O H
O O H N
H N
O
O C H 3
β-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbivudine)
Safety and tollerability of anti-CHB compounds and pre-clinical and clinical study
Nucleoside analogs Nucleotide analogs
Lamivudine Entecavir Telbivudine
Adefovir dipivoxil
Tenofovir disoproxil
↑ ALT1,2 Potential carcinogenetic risk3 *
↑ CK1,2
Renal toxicity4 Renal
toxicity/Fanconi’s syndrome5
1. Lai C-L, et al. N Engl J Med 2007; 357:2576-2588 2. RCP Sebivo®. 3. European Public Assessment Report. Scientific Discussion. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/baraclude/baraclude.htm 4. RCP Hepsera® 5. RCP Viread®
* in pre-clinical study
Chemioterapici anti-influenzali • Inibitori della proteina M2 (fase di “apertura” del virione e
di “assemblaggio”) - Amantadina - Rimantadina • Inibitori della Neuraminidasi - Zanamivir - Oseltamivir - Penamivir
Doppio strato lipidico con estroflessioni proteiche :
Strato proteico interno o Matrice proteica
Nucleoproteina con RNA
Polimerasi
Nucleocapside (simmetria elicoidale)
Struttura semplificata del virus influenzale
80-120 nm
Neuraminidasi**
Emoagglutinina*
* permette l’attacco del virus alle cellule ** permette il rilascio dei virioni neoformat
CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA
1) Inibitori della proteina M2 (A)
Inibitori della neuraminidasi
Inibitori della neuraminidasi
VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI
• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia • Riduzione del rischio di trasmissione del virus • Riduzione dell’incidenza e della gravità delle
complicazioni • Riduzione dell’uso di antibiotici • Prevenzione delle influenze stagionali