Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria Tina Vilsbøll, MD, DMSc Mikkel Christensen, MD Questo documento è per soli scopi educativi. La lettura dei contenuti di questo documento non dà diritto a nessun credito. Per partecipare a questa attività visitare http://www.medscape.org/viewarticle/766278 oppure http://theheart.medscape.org/viewarticle/766278 Supportato da un contributo educativo indipendente di
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primariaTina Vilsbøll, MD, DMScMikkel Christensen, MD
Questo documento è per soli scopi educativi. La lettura dei contenuti di questodocumento non dà diritto a nessun credito. Per partecipare a questa attività visitare
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Pubblico destinatario Questa attività educativa è intesa per un pubblico internazionale di professionisti dell’assistenza sanitaria, esclusi i professionisti dell’assistenza sanitaria negli Stati Uniti.
Questa attività è intesa per medici generici e altri professionisti dell’assistenza sanitaria coinvolti nella gestione di pazienti con diabete di tipo 2.
ObiettivoL’obiettivo di questa attività è di esaminare le differenze cliniche e basate sulle evidenze tra gli agonisti del recettore di GLP-1 e gli altri agenti antiiperglicemici per la gestione dei pazienti con diabete del tipo 2, con particolare enfasi sugli effetti extraglicemici delle terapie diabetiche.
Obiettivi di apprendimentoDopo il completamento di questa attività, i partecipanti dovranno essere in grado di:
1. Valutare l’importanza di un adeguato controllo glicemico per minimizzare le complicanze micro- e macrovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2
2. Confrontare e porre in risalto le differenze in termini di efficacia e sicurezza tra gli agonisti del recettore di GLP-1 e altri agenti antiiperglicemici, ivi compresi gli inibitori di DPP-4, per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2
3. Discutere degli effetti degli agonisti del recettore di GLP-1 sui marcatori di rischio cardiovascolare, quali il peso corporeo, la pressione arteriosa e il profilo lipidico
4. Descrivere come integrare gli agonisti del recettore di GLP-1 in un piano di trattamento per un paziente con diabete di tipo 2
Per domande riguardo il contenuto della presente attività, si prega di contattare il fornitore accreditato per questa attività CME/CE al seguente indirizzo e-mail [email protected].
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AUTORE Tina Vilsbøll, MD, DMSc,ProfessoreassociatoeresponsabiledellaricercaincampodiabeticopressoilGentofteHospital,Univer-sità di Copenaghen, Copenaghen, Danimarca
Tina Vilsbøll, MD, DMSc, ha reso note le seguenti relazioni economiche rilevanti:
La Dott.ssa Vilsbøll non intende discutere gli usi fuori indicazione di farmaci, dispositivi meccanici, agenti biologici o tecniche diagnostiche approvatidall’AgenziaEuropeaperiMedicinali.
e
La Dott.ssa Vilsbøll non intende discutere farmaci, dispositivi meccanici, agenti biologici o tecniche diagnostiche sperimentali non approvatidall’AgenziaEuropeaperiMedicinali.
Mikkel Christensen, MD, non ha reso note relazioni economiche rilevanti:
IlDott.Christensennonintendediscuteregliusifuori indicazione di farmaci, dispositivi meccanici, agenti biologici o tecniche diagnostiche approvatidall’AgenziaEuropeaperiMedicinali.
e
IlDott.Christensennonintendediscuterefarmaci,dispositivimeccanici,agentibiologiciotecnichediagnostichesperimentali non approvatidall’AgenziaEuropeaperiMedicinali.
Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
CASO CLINICO 1 Annaèunadonnadi50anni,trasferitasidirecentenellazonadoveLeiesercita,edesideracheLeilerinnovilaprescrizionedelfarmacochestaassumendo.Lapazienteharicevutounadiagnosididiabetemellitoditipo2(T2DM,Type2DiabetesMellitus)2anniorsono,eriferiscedisoffrirediipertensionedacirca5anniedidislipidemiada4anni.Ilfarmacoantiiperglicemicocheassumeattualmenteconsistedi1000mgdimetforminaduevoltealdì.Lapazientestaancheprendendounapilloladiassociazioneconlosartan100mg/idroclorotiazide(HCTZ)12,5mgpertrattarel’ipertensione,e40mgdisimvastatinapertrattareladislipidemia.Nessunrilievoanamnesticosuipoglicemiagravenéfamiliaritàdicardiovasculopatia.
Lei ha sottoposto la paziente ad un esame fisico 3 giorni or sono e ha trovato uno stato di obesità (indice di massa corporea [BMI]31kg/m2),conunapressionearteriosadi135/80mmHg,frequenzacardiacadi70battiti/minutoeunaletturanormaleall’elettrocardiogramma (ECG). La paziente torna oggi per ricevere i risultati di una prova di laboratorio da Lei prescritta, in base allaqualeillivellodiemoglobinaglicosilata(HbA1c)risultaesseredel7,6%.LeiriferisceadAnnailsuolivellodiHbA1c,dicendoleche7,6%èunlivelloleggermentepiùaltorispettoaquantodovrebbeessere,eleconsigliadiraggiungereunlivelloinferiore.LapazienteLechiedeinformazionisuirischiassociatiadunaHbA1caumentata.
Domanda: Secondo le ultime raccomandazioni dell’Associazione europea per lo studio del diabete (EASD), l’Associazione americana sul diabete (ADA) e le più recenti linee guida della Federazione internazionale sul diabete (IDF) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, quale dovrebbe essere il livello più appropriato di HbA1c che Anna dovrebbe raggiungere?
ADA/EASD6,0%-6,5%;IDF<6,5%
ADA/EASD6,5%-7,0%;IDF<6,5%
ADA/EASD7,0%-7,5%;IDF<7,0%
ADA/EASD7,5%-8,0%;IDF<7,5%
Spiegazione della risposta: Annahaildiabetemellitoditipo2dasolidueanni,nonhanessunastoriad’ipoglicemiaseveraenessunacardiovasculopatiasignificativa,epertantoèpossibilestabilireinquestocasounlivelloappropriatodiHbA1cpiùstringente,compresotra6,0%e6,5%.IlpareredellaEASD/ASA2012raccomandanelcasodipazienticomeAnnadiconsiderarelivellidiHbA1cpiùstringentirispettoaquantostabilitonellesueprecedentidirettive.IllivellodaraggiungeredovrebbeesserediscussoconAnna.
Livelli obiettivo di HbA1cIlcontrolloglicemicohaunruolocentralenellagestionedeldiabetemellitoditipo2.LoscopoprincipaledeltrattamentoècontrollareilivellidiHbA1csenzaindurreun’ipoglicemia.Sonostatediramatediversedirettiveditrattamentobasatesuevidenzecheincorporanolescopertediimportantistudi,conunaltogradodiconsensosuilivellidiHbA1craccomandatidaraggiungere.
L’Associazioneeuropeaperlostudiodeldiabete(EASD)el’Associazioneamericanasuldiabete(ADA)consiglianodiraggiungereunlivellodiHbA1c<7%nellamaggiorpartedeipazienti,questoalfinediprevenirelecomplicanzemicrovascolariemacrovascolari.[1-3]Inunrecenteparere,EASAeADAhannoraccomandatodirendereilivellidiHbA1cdaraggiungerepaziente-specifici. Per i pazienti nei quali la malattia ha avuto esordio recente, e in cui si ha una lunga aspettativa di vita e nessuna cardiovasculopatiasignificativa,siraccomandadistabilireobiettividiHbA1cpiùstringenti(adesempio6,0%-6,5%),semprechesia possibile ottenerli senza indurre una significativa ipoglicemia o altri effetti avversi.[1]
Rischi di malattia cardiovascolareIldiabetemellitoditipo2èresponsabilediunagammadicomplicanzemicrovascolariemacrovascolari.Lecomplicanzemicrovascolari comprendono neuropatia, retinopatia e nefropatia, che a loro volta possono portare rispettivamente ad amputazioni, cecità e insufficienza renale.[7] Le complicanze macrovascolari sono coronaropatia cardiaca, ictus e arteriopatia periferica.Sebbeneildiabeteditipo2siadiperséunfattoredirischioindipendentedicardiovasculopatia,lagranpartedeipazienti ha ulteriori fattori di rischio per tale stato morboso, quali ipertensione, obesità e dislipidemia.[8]
L’iperglicemia è un fattore predisponente significativo per complicanze macrovascolari e microvascolari, e il controllo glicemico riveste un’importanza cruciale per la riduzione del rischio di tali complicanze e per ottenere il successo nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2.[8-10]
Obesità come fattore di rischio L’obesitàèun’importantefattoredirischioperlosviluppodeldiabetemellitoditipo2:sistimacheil60%-90%deicasiditalepatologia sia correlato all’obesità.[11]Ilrischiodidiabetetragliadultiobesipuòesserepiùdi90voltemaggiorerispettoalrischiotra gli adulti normopeso.[11] Come discusso prima, l’obesità è un importante fattore di rischio indipendente anche per la cardiovasculopatia nei pazienti diabetici.[11]InEuropa,laprevalenzacomplessivadell’obesità(BMI≥30kg/m2)èinaggregatodal5al30%,etalepercentualeèinaumento.[12]Vièunaconsiderevolevariazionetrapaesieregioni,confrequenzechevannodal4%al28%negliuominiedal6%al37%nelledonne(laprevalenzaèmaggiorenell’Europacentrale,orientaleemeridionale).[13-14]Inaltreregionidelmondo,laprevalenzadell’obesitàpuòraggiungereancheil50%.[15]
CASO CLINICO 1 (segue)AnnariferiscecheilsuoattualelivellodiHbA1cdi7,6%nonèpoicosìelevato.Lapazientealloradice:“Sonopiuttostovicinaallivelloidealedel6,5%,perchéalloranonpossosemplicementetenerelamiaHbA1ccosìcomeèora?
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è la risposta più appropriata alla domanda di Anna?
DicoadAnnacheleihabisognodiabbassarelasuaHbA1csottoil7,0%ilpiùprestopossibile,ciòperminimizzareilrischio di complicanze associate alla sua patologia diabetica
AccettodiconcentrarmiinizialmentesullariduzionedellapressionearteriosaedelpesocorporeodiAnna,eritardo l’intensificazione della terapia antiiperglicemica di 3 mesi
AccettoperoradimantenereilregimeditrattamentoattualediAnnaedifareunfollow-updellasuaHbA1c,pressione arteriosa e peso corporeo dopo 3 mesi
Spiegazione della risposta: Ildiabetemellitoditipo2ècaratterizzatodauncaloprogressivodellefunzionidellecellulebeta,ilcherendepiùdifficoltosoilcontrolloglicemicoladdoveladuratadellamalattiasiamaggiore.AppenadiventachiarochenonsistannoraggiungendoilivelliobiettivodiHbA1,èd’importanzacrucialeintensificareimmediatamentelaterapiaantiiperglicemica,esisconsigliadiaspettarechelamalattiaprocedaoltre,ciòperminimizzareirischidicomplicanzemacrovascolariemicrovascolari.Haun’importanzaugualmente cruciale il trattamento contemporaneo volto alla riduzione della pressione arteriosa e dei lipidi.
Importance du contrôle glycémiqueIrisultatididiversigrandistudihannomostratochelamaggiorpartedeipazienticondiabetemellitoditipo2nonstaraggiungendoilivelliauspicatidiHbA1c.Adesempio,unostudioosservazionale,trasversale,multicentricosupiùdi2000pazientiaffettidadiabeteditipo2in7paesieuropei,sottopostiauntrattamentodiassociazioneconagentiantiiperglicemici,harilevatocheappenaoltreunquartodeipazientiavevalivellidiHbA1c>7,6%dopo2,6anni,eillivellomediodiHbA1cera7,2%.[16]Inunostudiodigrandidimensioni,lostudioCoronaryRiskManagement(CoRiMa),deltrattamentodipazienticoncardiovasculopatiae/odiabetedapartedimedicigenericitedeschi,il40%dei700.000pazientiavevalivellidiHbA1c≥7,0%.[17] Lo studio Phenomenonsu16.358pazientiipertesiin8177studidimedicinaprimariainFranciaharilevatochepiùdellametàdei2000pazientiavevalivellidiHbA1ctra6,6%e8,0%,eunquintoavevalivellidiHbA1c>8%.[18]GlistudiCoRiMaePhenomenonsonoparticolarmenteimportanti,perchériflettonoilfattochenellamaggiorpartedeipaesiilmedicogenericoèilprincipale,senonl’unico,puntodiriferimentoperlacuradipazientiaffettidadiabetemellitoditipo2.Tuttiquestistudimettonoinrisaltolanaturaprogressivadeldiabeteditipo2elanecessitàdiunacondottaterapeuticapiùefficacedellamalattia.
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Acausadellanaturaprogressivadiquestapatologia,ilcontrolloglicemicodiventapiùimpegnativoinunamalattiadipiùlungocorso.Ilcaloprogressivodellafunzionedellecellulebetapancreaticheelapersistenteinsulino-resistenzaneitessutimuscolariedepaticisonoresponsabilidell’aumentodeilivellidiglucosio(Figura1)[19].[20-22] Cosa importante, una maggiore secrezione di glucagone a digiuno o dopo i pasti rappresenta anch’essa un fattore predisponente allo sviluppo dell’iperglicemia del diabete.
Figura 1. CaloprogressivodellafunzionedellecellulebetaneipazienticonT2DM.BasatosudatidelloUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.[19]
Come prima descritto, le linee guida per il trattamento del diabete di tipo 2 sono incentrate su agenti farmacologici basati soprattuttosullalorocapacitàdiridurreilivellidiHbA1c.Tuttavia,lecomplesseanomaliemetabolichecoinvoltenellosviluppodeldiabeteditipo2suggerisconolanecessitàdiunapprocciopiùcomprensivoaltrattamento,alloscopodiprevenireoridurretuttiifattoridirischiomodificabiliassociaticonlamalattia.Unadiagnosipiùprecoceel’usoditerapiediassociazionepiùaggressive nella fase iniziale della malattia sono probabilmente necessari per raggiungere tale obiettivo.[8,21,23]
http://medscape.org/case/glp-1
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CASO CLINICO 1 (segue)Unavoltaspiegatal’importanzadelcontrolloglicemiconellaminimizzazionedeirischidellecomplicanze,Annaèd’accordosuunobiettivodiHbA1cdel6,5%esull’intensificazionedellaterapiaantiiperglicemica.
Domanda: Qual è la descrizione più precisa di inerzia clinica riguardo al diabete mellito di tipo 2?
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria non riesce a riconoscere i sintomi del diabete di tipo 2, e quindi non lo diagnostica
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria non è informato sul fatto che gli obiettivi clinici del trattamento del paziente non sono stati raggiunti
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria è riluttante a consultare colleghi riguardo il trattamento migliore per il diabete di tipo 2
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria è conscio del fatto che gli obiettivi di trattamento non vengono raggiunti ma non agisce di conseguenza per risolvere il problema
Spiegazione della risposta: L’inerzia clinica si ha quando un professionista dell’assistenza sanitaria è conscio del fatto che non vengono raggiunti gli obiet-tividitrattamento,qualilapressionearteriosaelaHbA1c,manonsiadoperaarisolvereilproblema.Ciòpotrebbeaverecomerisultato che i pazienti vengono lasciati in uno stato d’iperglicemia cronica, aumentando in questo modo il rischio di complicanze e accelerando il calo della funzione delle cellule beta.
Diabete mellito di tipo 2 e inerzia clinicaUnodeimotiviallabasedelfattochecosìtantipazientinonraggiungonoiloroobiettiviglicemici,èchespessoimedicicurantinoninizianoononintensificanolaterapiaantiiperglicemicaquandoquestoènecessario.Talepresad’attodiunproblema,associata all’incapacità di prendere azioni in tal senso, è nota come inerzia clinica.[24]Allabasedell’inerziaclinicapossonoessercidiversimotivi:ilmedicosovrastimailtrattamentoprescritto,adesempiopercependocheilcontrolloglicemicostiamigliorando;ilmedicoadducemotivi“inconsistenti”perevitarel’intensificazionedellaterapia(adesempioèpreoccupatochelaterapiapossainterferireconaltremedicazionidelpaziente);ilmedicononhal’educazionenélaformazioneoilsupportoorganizzativonecessarioaconseguiregliobiettiviterapeutici(adesempio,nonsacome“trattareperottenereuncertoobiettivo”);nonvièunacomunicazione efficace tra il paziente e il medico.[24-25]Ipazientipossonoesserepreoccupatidiprenderepesoedell’ipoglicemia,chesonoassociatiallamaggiorpartedeitrattamentipiùcomunementeusati.Laconseguenteriluttanzatraipazientiadintensificareiltrattamentopuòinfluenzareladecisionedelmedico.Imedicicurantipotrebberoconsiderareche,allorquandosiafallita la terapia a base di metformina alla dose massima tollerata, gli agenti farmacologici disponibili per una terapia di aggiunta implicano tutti il rischio di ipoglicemia e/o di aumento del peso corporeo.[26]Ritardipossonoancheavvenirenelpassaggioadunaterapiaperviaparenteraleperiniezione,perchéilpazientehapauradegliaghi,[27]perchéilmedicoeilpazientepercepisconocomescomodotaleregime,perchésiritienechetalecircostanzarappresentiunapunizioneperilfallimentodeltrattamento,operlapercezionechelamalattiastiaprogredendoversounostadiopiùgrave.[24]
L’inerzia clinica e gli associati problemi del paziente rappresentano un serio problema nell’assistenza medica primaria.[24,26] Adesempio,lapauradelleiniezionièassociataainadeguatocontrolloglicemico,complicanzevascolariemaggiorerischiodimortalità tra i pazienti diabetici.[28]Imedicigenericidevonoapprenderecomepotersuperarel’inerziaclinicaeintensificareiltrattamentoappenadiventichiarochenonsistannocentrandogliobiettiviglicemici.Tragliapproccipermiglioraretaleaspettodella cura del diabete si trovano migliori sistemi per la gestione clinica e anche programmi educativi che enfatizzano l’importanza del controllo glicemico e linee guida di trattamento.[24]Leattualilineeguidariflettonounacrescentetendenzaversounaprecoceintensificazionedeltrattamento.LametforminaevariazioniallostiledivitasonoraccomandatedaEASD/ADAalmomentodelladiagnosiosubitodopo,eaquestedovrebbefarseguitounaprogressioneversounaterapiadoppiaseilivelliobiettivodiHbA1cnon vengono centrati dopo 3 mesi.[1]AnchelelineeguidaIDFraccomandanounaterapiadoppiaseilivelliobiettivodiHbA1cnonvengono raggiunti.[4]
Imedicigenericidevonoancheessereconscideinuovitrattamenticheoffronovantaggirispettoaifarmaciantidiabeticipiùtradizionali, come la perdita di peso e un basso rischio d’ipoglicemia, e che provocano una perdita di peso. Devono anche prendersi tutto il tempo necessario a spiegare ai pazienti i potenziali benefici.[29]
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CASO CLINICO 1 (segue)LeidiscuteconAnnadellanecessitàdiiniziareunpianoperlariduzionedelpeso,malapazientenonèpersuasadellanecessitàditale iniziativa. Lei le spiega il ruolo della perdita del peso nella gestione globale del diabete di tipo 2.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Unaperditadipesoparial10%delpesocorporeoinizialemiglioradrammaticamenteilcontrolloglicemicoeriducealtri fattori di rischio di cardiovasculopatia
Spiegazione della risposta: Unimportantestudiopubblicatonel2003harilevatocheunaperditadipesoparial7-10%delpesocorporeoinizialemiglioradrammaticamente il controllo glicemico e riduce altri fattori di rischio di cardiovasculopatia.[11]Il60%-90%deicasididiabeteditipo2sembraesserecorrelatoall’obesitàoall’aumentodipeso.L’obesitàol’aumentodipesopuòaccresceredi90volteilrischiodisviluppareundiabeteditipo2,eunBMI≤25kg/m2èraccomandatoneipazientiaffettidaquestostatomorboso.
Gestion du risque cardiovasculaire Come prima descritto, l’obesità è un importante fattore di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e di cardiovasculopatia. Siccomelecardiovasculopatiesonoresponsabilidel70%-80%deidecessideipazienticondiabete,èdicrucialeimportanzacheimedici generici rivolgano la loro attenzione alla correlazione tra obesità e diabete. Una vasta analisi di studi su pazienti diabetici obesi ha rilevato che un aumento dell’attività fisica e una prolungata perdita di peso possono ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, e nei pazienti con malattia già attiva, possono portare a miglioramenti significativi di tutti i fattori di rischio.[11]Piccoliaumentidiattivitàfisicaeduratureperditedipesoparial5%delpesocorporeoinizialepossonoridurredel58%ilrischiodisviluppareildiabeteditipo2.Traipazientidiabetici,riduzionidelpesocorporeoparial7%-10%dovuteaprogrammiintensividiperditadipesohannoridottoilivellidiglucosioplasmaticoadigiuno(FPG,FastingPlasmaGlucose)del25%ehannoportatoamiglioramentisignificatividellelipoproteinesiericheedellapressionearteriosa(Tabella1).[11] Per i pazienti diabetici,sottolinearelanecessitàdiperderepesopuòessereilcompitoterapeuticoinassolutopiùimportante.[11]
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Tabella 1. Risposte dei fattori di rischio cardiovascolare con perdita di peso in pazienti con T2DM
DBP = pressione arteriosa diastolica; HDL-C = lipoproteine ad alta densità del colesterolo; LDL-C = lipoproteine a bassa densità del colesterolo; SBP = pressione arteriosa sistolica; SEM = errore standard della mediaAdattatodaAndersonJW,etal.J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.[11]
Lo studio Phenomenon ha mostrato che, per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2, la gestione globale dei fattori di rischio risultava essere inadeguata, malgrado il frequente monitoraggio da parte dei medici generici.[18] Una gestione corretta del diabete di tipo 2 richiede un approccio di trattamento globale ai fini della gestione dei molti fattori associati al rischio di una cardiovasculopatia. Pertanto, oltre al controllo glicemico, i medici generici devono gestire la pressione arteriosa del paziente, soddisfare aggressivi obiettivi di decremento dei lipidi e raccomandare una perdita di peso e altre variazioni allo stile di vita, quali fare attività fisica e smettere di fumare.[8,30]
Ipazientidiabeticipossonoaverespessodifficoltàaperderepeso.Unadelleragioniallabaseditalecircostanzaèche,sebbenelametformina(iltrattamentodiprimalineapiùlargamenteusatoperildiabeteditipo2)nonabbiaeffettisulpeso,l’insulinaealcune classi di agenti antiiperglicemici orali usati durante l’intensificazione del trattamento sono associati ad un aumento di peso.[8,31-34]Imedicigenericidevonoessereconscicheipazientidiabeticidevonoperderepesoedovrebberovalutareseprescrivereagenti antiiperglicemici che inducono un aumento di peso in pazienti già sovrappeso od obesi.
CASO CLINICO 1 (segue)LeiriferisceadAnnadellanecessitàdiaggiungereunnuovofarmacoantiiperglicemicoalsuoregimeditrattamento,ciòperraggiungereillivelloobiettivodiHbA1cdel6,5%insiemeallaperditadipeso.Laterapiaabasediincretinaèstataintrodottanelmercato alcuni anni fa e Lei ritiene che la paziente sarebbe un buon candidato per tale terapia. La paziente risponde che si trova beneconilsuoattualeregimeevuolesapereperchéunaterapiaabasediincretinapotrebbeessereunabuonasceltaperilsuo caso.
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Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Tutteleclassiditerapiaabasediincretinahannounbassorischiodiipoglicemia.GliagonistidelrecettorediGLP-1vengonosomministrati tramite iniezione sottocutanea e promuovono la perdita di peso. Gli inibitori di DPP-4 vengono somministrati per via orale e non hanno effetti sul peso. Svariati agenti a base di incretina possono essere usati in una terapia di associazione tripla.
La progressione della malattia - limitazioni della metforminaConsiderando la natura progressiva del diabete di tipo 2, il trattamento deve essere paziente-specifico al fine di ottenere e mantenere il controllo glicemico e gestire gli altri fattori di rischio prima descritti.[1] La metformina è considerata il trattamento diprimalineaunavoltapronunciataladiagnosididiabeteditipo2;talefarmacotrovaunvastoutilizzo.[1,4] Esso riduce i livelli di HbA1cdicirca1-2%,èdinormabentolleratoesiconsideranonavereeffettisulpeso.Tuttavialametforminapresentaalcunelimitazioni,inparticolaretraipazienticonaltilivellidibasediHbA1c(≥9%),chehannopocheprobabilitàdiraggiungereilivelliobiettivodiHbA1cconunamonoterapia.[35]Nellamaggiorpartedeipazienti,lametforminasembraaveresolouneffettotrascurabile sulla funzione delle cellule beta e sulla durata del controllo glicemico.[8]
Aggiunta di un secondo agente antiiperglicemico alla metformina LelineeguidaditrattamentoraccomandanodipassareadunaterapiadiassociazionedoppiaseilivelliobiettivodiHbA1cnonvengono raggiunti dopo 3 mesi.[1,4]IlrecenteparerediconsensoEASD/ASAraccomandadiaggiungereinquestostadiounsecondoagenteantiiperglicemicoorale,unagonistadelrecettorediGLP-1oun’insulinabasale(Figura2).[1] Per la mancanza di trial comparativi di lunga durata per ciascun agente, si raccomanda, inoltre, di considerare i vantaggi e gli svantaggi della specifica medicazione in ciascun paziente. Una perdita di peso non necessaria dovrebbe essere evitata ottimizzando la selezione deltrattamentofarmacologicoelatitolazionedeldosaggio.Altrifattoridaconsideraresonolatollerabilitàglobale,ilrischiodiipoglicemiaeglieffetticollateralicomesintomigastrointestinalielaritenzionediliquidi.Puòancheavereunacertaimportanzailcosto del farmaco. [1]
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Figura 2.RaccomandazionigeneraliperunaterapiaantiiperglicemicainpazienticonT2DM.A1c = HbA1c, emoglobina glicosilata; DPP-4i = inibitore della dipeptidil peptidasi-4; GI = gastrointestinale; GLP-1RA = agonista del recettore del peptide glucagone-simile-1; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinedione.AdattatodaInzucchiSE,etal.Diabetologia.2012;55:1577-1596.[1]
Leterapieaggiuntiveconsigliatesonorappresentatedasolfoniluree(SU),tiazolidinedioni(TZD),inibitoridelladipeptidilpeptidasi-4(DDP-4),agonistidelrecettorediGLP-1einsulina.LeSUsonoefficacinelridurreilivellidiHbA1cpotenziandolasecrezioned’insulina.Hannounbassocostomainduconocomunementeipoglicemiaeaumentodipeso.[35]ITZDaumentanolasensibilitàall’insulinadimuscolo,grassoefegato,esonoefficacinelridurreilivellidiHbA1csenzaindurreun’ipoglicemia.Tutta-via, sono associati ad aumento di peso, alla ritenzione di liquidi e ad un maggior rischio di insufficienza cardiaca congestizia.[35-36] Ilrosiglitazone,unTZD,èstatoritiratodalcommercioindiversipaesiesonostatiemessiavvisicontroilsuousoperlapresenzadi indicazioni di un rischio accresciuto di eventi cardiovascolari.[35,37]L’insulinaèiltrattamentopiùefficaceperridurreilivellidiHbA1c,maèassociataaipoglicemiaeaumentodipeso,emoltipazientisonoriluttantiapassareadunregimeditrattamentocheloropercepisconocomepiùcomplicato.[38-40]
Ancheleterapieabasediincretina,compresigliantagonistidelrecettoredelpeptideglucagone-simile-1(GLP-1)egliinibitoridiDPP-4, sono opzioni importanti da considerare in una terapia di aggiunta. Questi agenti antiiperglicemici, introdotti nel decennio passato,sonostatisviluppatipersuperaregliinconvenientiassociatialleterapietradizionali.Talifarmaciabbassanoefficacementei livelli sanguigni di glucosio in un maniera glucosio-dipendente, con conseguente bassa incidenza di ipoglicemia.[21,41-43] Gli agonisti del recettore di GLP-1 vengono somministrati per iniezione sottocutanea e causano perdita di peso, mentre gli inibitori di DPP-4 vengono somministrati per via orale e non hanno effetti sul peso. Possono avere la potenzialità di mediare innumerevoli fattori di rischio modificabili e, forse, di aumentare la massa di cellule beta per il tramite dei loro nuovi meccanismi d’azione.[8]
Tragliagentiantiiperglicemicidivecchiaconcezionesitrovanoiglinidi,gliinibitoridellaalfa-glucosidasielapramlintide(Tabella2).[44]Iglinidisonoefficacinell’abbassareilivellidiHbA1cmadevonoesseresomministratifrequentemente.Sono,inoltre,associati ad un aumento di peso.[35] La pramlintide diminuisce le escursioni postprandiali ritardando lo svuotamento gastrico. Sono associati alla perdita di peso, ma possono anche causare nausea.[35] Gli inibitori della alfa-glucosidasi sono associati a modicheriduzionideilivellidiHbA1c,masonoassociatiasignificativieffetticollateraligastrointestinali.[35,45]
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Tabella 2. Proprietà di agenti antiiperglicemici usati per trattare pazienti con T2DM
CVD = cardiovasculopatia; DPP-4 = dipeptidil peptidasi-4; GLP-1 = peptide glucagone-simile-1; HbA1c = emoglobina glicosilata; PO = per bocca; SC = per via sottocutanea; Wt = pesoAdattatodaDruckerDJ,etal.Diabetes Care.2010;33:428-433.[44]
CASO CLINICO 1 (segue)AdAnnapiacerebbesaperedipiùdellaterapiaabasediincretina.Leileriferiscechesonodisponibilidueclassiditerapia,ossiagliagonistidelrecettorediGLP-1egliinibitoridiDPP-4,eAnnaLechiedequalèladifferenzatragliagonistidelrecettorediGLP-1egli inibitori di DPP-4.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1
Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1
Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1
Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1
Spiegazione della risposta: Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1. Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-potenziatori e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1, e di conseguenza ripristinare la funzione naturale di GLP-1.
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Incretine e l’effetto incretinaL’“effettoincretina”èl’amplificazionedellasecrezionedell’insulinadapartedellecellulebetapancreatiche(Figura3[21]).[43,47]
L’effettoincretinaèascrivibileadueormoni,cioèilpolipeptideinsulinotropicoglucosio-dipendente(GIP,Glucose-dependentInsulinotropicPolypeptide)eGLP-1,chehannounruoloimportantenellaregolazionedeilivellipostprandialidiglucosio(PPG,PostprandialGlucose).GLP-1stimolalaproduzioneelasecrezionediinsulinadapartedellecellulebeta.Talieffettiinsorgonosoltanto quando i livelli di glucosio sono elevati. GLP-1 diminuisce anche la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa pancreatiche,conciòportandoallariduzionedelrilasciopancreaticodiglucosio.GLP-1riducelasecrezionediglucagoneadigiuno e la secrezione di glucagone postprandiale da parte delle cellule alfa, e rallenta lo svuotamento gastrico.[46,48]Alcuneevidenze supportano la nozione che GLP-1 possa preservare o potenziare la massa di cellule beta andando a promuovere la proliferazione di cellule beta e riducendo l’apoptosi.[49-51]
Figura 3. L’effetto incretina e il ruolo degli inibitori di DPP-4 e degli agonisti del recettore di GLP-1. DPP-4 = dipeptidil peptidasi-4; GI = gastrointestinale; GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente; GLP-1 = peptide glucagone-simile-1. AdattatodaDavid-sonJA.Mayo Clin Proc.2010;85:S27-S37.[21]
L’effetto incretina risulta essere minore in pazienti con diabete di tipo 2 e lo sviluppo di nuove terapie a base di incretina ha come scopo il ripristino della funzione fisiologica di GLP-1 nei pazienti diabetici.[52]PoichéGIPeGLP-1diminuisconorapidamentedopoil rilascio a seguito della degradazione dovuta a DPP-4, il loro uso clinico non è considerato opportuno.[21] Gli agonisti del recettore diGLP-1,notianchecomeincretino-mimetici,sonostatisviluppatiperripristinarelafunzionediGLP-1.Talifarmacidannoluogoalivelli farmacologici di stimolazione del recettore di GLP-1 che sono maggiori rispetto a quelli dell’ormone naturale. Una seconda strategia è stata quella di sviluppare inibitori orali di DPP-4, noti anche come incretino-potenziatori, che inibiscono la degradazionediGLP-1eGIPediconseguenzaripristinanolafunzionenaturalediGLP-1.[21,48]
L’effettocomplessivodiciascunodegliagentièdiprolungareladuratad’azionediGLP-1ediridurreilivelliiFPGePPG.[52] È anche possibile che questi possano avere effetti sulla funzione e sulla massa delle cellule beta, ma anche sulla durata degli effetti glicemici.[8]
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Sebbene entrambe le cassi di agenti si basino su GLP-1, in alcuni trial clinici comparativi sono state evidenziate alcune importanti differenzetragliagonistidiGLP-1egliinibitoridiDPP-4(Tabella3).[53-55]MalgradoentrambiriducanoilivellidiHbA1cemostrinounbassorischiodiipoglicemia,gliagonistidelrecettorediGLP-1sembranoessereassociatiamaggioririduzionidiHbA1ceFPG.[56]GliagonistidelrecettorediGLP-1promuovonosazietàeperditadipeso(1-4kg),mentregliinibitoridiDPP-4nonhannoeffettisul peso.[50,57-58]GliagonistidelrecettorediGLP-1mostranoancheeffettibenefici,benchédipiccolaentità,sullapressionearteriosa e sul profilo lipidico.[50,52,59] Potenziali effetti cardioprotettivi degli agonisti del recettore di GLP-1 sono contemplati nel Caso clinico 2. Molti pazienti nelle fasi iniziali di trattamento con agonisti del recettore di GLP-1 hanno disturbi gastrointestinali, quali nausea, vomito e diarrea.[50]
Tabella 3. Confronto tra gli antagonisti del recettore di GLP-1 e gli inibitori di DPP-4
Sebbene sia gli agonisti del recettore di GLP-1 sia gli inibitori di DPP-4 possano probabilmente portare alla riduzione dei livelli di HbA1cdiAnnasull’obiettivodel6,5%inunaterapiadiassociazioneconmetformina,ilvantaggioaggiuntivorappresentatodallaperditadipesopuòrendereinquestostadiogliagonistidelrecettorediGLP-1unasceltapiùappropriata.
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CASO CLINICO 2UnSuocollega,anchelui/leimedicogenerico,Lechiedeunconsiglioriguardoauncasocomplesso.Peterèunuomodi72annicondiabetemellitoditipo2da18anni.Ilpazienteèancheaffettodaipertensioneda25anniehaunadislipidemiada18anni.Due anni fa ha avuto un infarto miocardico.
Domanda: Quale obiettivo di HbA1c consiglierebbe al suo collega per Peter, prendendo in considerazione le ultime raccoman-dazioni della EASD/ADA?
6,5%-7,0%
7,0%-7,5%
7,5%-8,0%
8,0%-8,5%
Spiegazione: SiccomePeterha72anni,haavutouninfartomiocardico,èintrattamentopercardiovasculopatiaeipertensioneehaundiabeteditipo2dilungocorso,èappropriatounobiettivodiHbA1cmenostringentedi7,5%-8,0%,maunobiettivonell’ordinedell’8,0%-8,5%èprobabilmentenonnecessario.IlrecentepareredellaEASD/ADA2012raccomandaobiettividiHbA1cmenostringentiper pazienti con una storia di ipoglicemia grave, una lunga durata della malattia e condizioni di comorbidità, come una cardiovasculopatia. L’obiettivo deve essere discusso e concordato con Peter.
Obiettivi glicemiciNeldiabetemellitoditipo2,ilcontrollodialtrifattoridirischiodicardiovasculopatiapuòavereun’importanzaequivalenteaquelladelcontrolloglicemico.ComedescrittonelCasoclinico1,ilrecentepareredellaEASD/ADAraccomandadirenderepaziente-specificigliobiettiviglicemicipersoddisfarelenecessitàdiognisingolopaziente.NellasceltadiunintervallodivaloriobiettivodiHbA1cperunpazientediabetico,ilmedicogenericodeveprendereinconsiderazioneparecchifattori,tracuiladuratadella malattia, condizioni di comorbidità, qualsiasi precedente ipoglicemia severa.
Ciòrispecchiailfattocheildiabeteditipo2èunamalattiaeterogenea,nonchél’attualedibattitosuglieffettidiuncontrolloglicemico intensivo nei pazienti diabetici affetti da cardiovasculopatia, e se tutti i pazienti possano trarre effettivamente vantaggio da questo approccio. Diversi trial hanno mostrato che un controllo glicemico intensivo è associato a benefici a carico del sistema cardiovascolare,[31,33] ma è stato anche riportato un aumento della mortalità generale.[32]Trialclinicirecentiinpazientipiùanzianicon diabete di tipo 2 non hanno mostrato di trarre benefico da una terapia glicemica intensiva sugli esiti delle cardiovasculopatie.[1,33,60]Adesempio,unostudiosucoorteretrospettivoingleseharilevatocheneipazientisottoterapiainsulinicaintensiva,bassiealtivaloridiHbA1ceranoassociatiadunaumentodellamortalitàgeneraleedeglieventicardiaci.[61]
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LaFigura4mostraglielementiallabasedelprocessodecisionalecheilmedicocurantedovrebbeusareperdeterminarel’appropriato obiettivo glicemico.[1]Obiettivimaggiori(adesempio7,5%-8,0%)sonoraccomandatiinpazienticonunapregressaipoglicemia grave, corta aspettativa di vita, condizioni di comorbidità (come una cardiovasculopatia) e complicazioni in stadio avanzato.[1]Gliobiettiviglicemicidovrebberoessereconsideratiflessibilieadattabiliinbaseallevariazionidisalutedelpaziente.[60]
Figura 4. Elementidelprocessodecisionaleutilizzatoperdeterminaregliappropriatiobiettiviglicemici.AdattatodaInzucchiSE,et al. Diabetologia.2012;55:1577-1596.[1]
CASO CLINICO 2 (segue)AlSuocollegapiacerebberaccomandareaPeterl’usodiunagenteincretinaperridurreilsuolivellodiHbA1cfinoaunobiettivodel7,5%.IlsuocollegaèincertoseusareunagonistadelrecettorediGLP-1ouninibitorediDPP-4.
Domanda: Vista la cartella clinica di Peter, quale regime di trattamento raccomanderebbe al Suo collega?
Continuare con metformina e glimepiride, e aggiungere un agonista del recettore di GLP-1
Continuare con metformina, interrompere glimepiride e aggiungere un agonista del recettore di GLP-1
Continuare con metformina e glimepiride, e aggiungere un inibitore di DPP-4
Continuare con metformina, interrompere glimepiride, e aggiungere un inibitore di DPP-4
Spiegazione della risposta: Peter è in sovrappeso ed è affetto da vasculopatia, dislipidemia e ipertensione. Siccome un agonista del recettore di GLP-1 indurrebbeunaperditadipeso,evisteleprovesemprepiùabbondanticircailsuoeffettopositivosuifattoridirischiocardiovascolare, un agonista del recettore di GLP-1 è preferibile a un inibitore di DPP-4. La glimepiride dovrebbe essere interrotta poichélasuaassociazioneconunagonistadelrecettorediGLP-1potrebbeaumentareilrischiodiipoglicemia.
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Incretine e cardiovasculopatieUnvantaggiopotenzialechiavedelleterapieabasediincretinaconsistenelloroeffettosullecardiovasculopatie.Iprimistudipreclinici e trial clinici di breve durata suggeriscono che gli agonisti di GLP-1 e gli inibitori di DPP-4 possano migliorare gli esiti di cardiovasculopatia in pazienti con diabete mellito di tipo 2.[62]Ipotenzialibeneficisullecardiovasculopatiedidiversiinibitoridi DPP-4 (alogliptin, linagliptin, saxagliptin e sitagliptin) e di agonisti del recettore di GLP-1 (exenatide, liraglutide e lixisenatide) sonosottostudioindiversitrialclinicidilungaduratasulargascalachesonoattualmenteincorso(Tabella4).[62]
Tabella 4. Studi degli esiti cardiovascolari con agenti a base di incretina
A = attivo ma non in fase di reclutamento; SCA = sindrome coronarica acuta; CAROLINA = studio degli esiti cardiovascolari di linagliptin rispetto a glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2; CV = cardiovascolare; ELIXA = valutazione degli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 dopo sindrome coronarica acuta in corso di trattamento con AVE0010 (lixisenatide); EXAMINE = studio degli esiti cardiovascolari di alogliptin in soggetti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica acuta; EXCEL = trial su exenatide per l’abbassamento degli eventi cardiovascolari; LEADER = effetto e azione di liraglutide nel diabete: Risultati della valutazione degli esiti cardiovascolari – una valutazione su lungo termine; IM = infarto del miocardio; R = reclutamento; SAVOR TIMI-53 = valutazione di saxagliptin degli esiti vascolari registrati in pazienti con diabete mellito; T2DM = diabete mellito di tipo 2; TECOS = trial di valutazione degli esiti cardiovascolari con sitagliptin[a]Informazionidahttp://clinicaltrials.gov.AdattatodaPlutzkyJ.Circulation.2011;124:2285-2289.[63]
Evidenze recenti suggeriscono che i potenziali benefici per le vasculopatie da parte delle terapie a base di incretina sono maggiori pergliagonistidelrecettorediGLP-1rispettoagliinibitoridiDPP-4(Tabella5).[57] Studi preclinici e trial clinici hanno inoltre rilevato che la liraglutide presenta un effetto positivo sui biomarcatori di rischio di cardiovasculopatie e sui profili lipidici (riduzionedeilivelliditrigliceridifinoa36mg/dL).[63] Si sono anche dimostrate riduzioni della pressione arteriosa sistolica (1-7mmHg),[63-66] e l’induzione di una perdita di peso clinicamente significativa.[50]Alcunidatisuggerisconocheiltrattamentodilungo corso con exenatide riduce il colesterolo totale e migliora i profili lipidici[63],echetaleeffettoperduraperpiùdi3anni.[59] Si è anche dimostrato che riduce il peso corporeo e abbassa la pressione arteriosa sistolica.[42,59,67-68] Studi recenti hanno mostrato che la exenatide migliora la funzione endoteliale, con conseguente miglioramento della funzione cardiaca in pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia.[69]AltristudirecentihannosuggeritounpossibileruolodellaterapiaGLP-1nell’infarto del miocardio e nell’insufficienza cardiaca.[70]
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Tabella 5. Studi selezionati per la valutazione di punti finali correlati al rischio cardiovascolare usando agonisti del recettore di GLP-1 e inibitori di DPP-4
BID = due volte al dì; DPP-4 = dipeptidil peptidasi-4; GLP-1 = peptide glucagone-simile-1; HDL-C = lipoproteine ad alta densità del colesterolo; LDL-C = lipoproteine a bassa densità del colesterolo; MET = metformina; ND = nessuna differenza tra il basale e lo studio; NR = non registrato; QD = una volta al dì; SBP = pressione arteriosa sistolica; SU = sulfonilurea; TG = trigliceridi; TZD = tiazolidinedione [a]MorettoTJetal,Clin Ther. 2008;30:1448-1460,[b]BlondeL,etal.Diabetes Obes Metab.2006;8:436-447,[c]NauckMA,etal.Diabetologia. 2007;50:259-267,[d]ZinmanB,etal.Ann Intern Med.2007;146:477-485,[e]GarberA,etal.Lancet. 2009;373:473-481,[f ]Russel-JonesD,etal.Diabetalogia.2009;52:2046-2055,[g]ZinmanB,etal.Diabetes Care. 2009;32:1224-1230,[h]BuseJB,etal.Lancet. 2009;374:39-47,[i]ScottR,etal.Int J Clin Pract. 2007;61:171-180,[j]HollanderP,etal.J Clin Endocrinol Metab.2009;94:4810-4819.DaCampbellRK,etal.J Fam Pract.2010;59(9suppl1):S5-S9.[58]
E, 10 μg BID -‐5 ND NR ND Nauck, 2007[c] Premix asparte
70/30 BID
MET + SU; 52 sett. +1 ND NR ND
E, 10 μg BID ND ND ND ND Zinman, 2007[d]
Placebo
TZD ± MET; 16 sett.
ND ND ND ND
Sitagliptin (Si)
Si, 25 mg BID NR 0 +1 -‐3
Si, 50 mg BID NR +1 +1 0
Glipizide, 5 mg QD
NR 0 0 +3 Scott, 2007[e]
Placebo
Dieta/ esercizio; 12 sett.
NR 0 0 +16
Liraglutide (L)
L, 1,2 mg QD -‐2 NR NR NR
L, 1,8 mg QD -‐4 NR NR NR Garber, 2009[f] Glimepiride, 8 mg QD
Nessuno; 52 sett.
-‐1 NR NR NR
L, 1,8 mg QD -‐4 NR NR NR
Insulina glargine +1 NR NR NR Russell-‐Jones, 2009[g]
Placebo
MET + Glimepiride; 26 sett.
-‐1 NR NR NR
L, 1,2 mg QD -‐7 -‐11 -‐1 -‐34
L, 1,8 mg QD -‐6 -‐9 -‐1 -‐29 Zinman, 2009[h]
Placebo
MET + Rosiglitazone; 26 sett.
-‐1 -‐4 -‐1 -‐5
L, 1,8 mg QD -‐3 -‐17 -‐2 -‐36 Buse, 2009[i]
E, 10 μg BID
MET, SU, MET + SU; 26 sett. -‐2 -‐15 -‐2 -‐20
Saxagliptin (Sa)
Sa, 2,5 mg QD NR +4 -‐1 -‐1
Sa, 5 mg QD NR +9 +2 -‐4 Hollander, 2009[j]
Placebo
TZD; 24 sett.
NR +3 0 -‐1
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CASO CLINICO 2 (segue)IlSuocollegadecidecheunagonistadelrecettorediGLP-1potrebbeessereiltrattamentopiùappropriatoperilsuopaziente.Ilcollega Le chiede se tutti gli agonisti del recettore di GLP-1 sono equivalenti.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione: Laliraglutidehaun’emivitapiùlungarispettoaquelladellaexenatide,hamenopicchi,enecessitadiesseresomministratasolounavoltaalgiorno.L’exenatidemostraconcentrazionidipiccodopo2,5oreedeveesseresomministrataduevoltealgiorno.L’exenatideunavolta/settimanahaun’emivitapiùlungarispettoaquelladellaliraglutideodellaexenatide,manondeveesseresomministrata una volta al giorno.
Exenatide L’exenatideèunaversionesinteticadelpeptidesalivaredelMostrodiGila,conun’identitàdisequenzadel53%rispettoalGLP-1 umano.[71]Haun’emivitaminorerispettoadaltriagonistidelrecettorediGLP-1(duratad’azione<24ore),[72] ed è efficace in monoterapiaeinterapiadiassociazione.L’exenatidepuòessereaggiuntaallametforminaoSUinterapiadoppia,eallametforminaeSUoallametforminaeTZDinterapiatripla.Lasomministrazioneèperiniezionesottocutaneaduevoltealdìcondositra5µge10µg.LeriduzionideilivellidiHbA1cconexenatidevannoda0,5%a0,9%.Intrialdicomparazione“headtohead”,l’exenatideharidottoilivellidiHbA1ceFPGinmisuraminorerispettoallaliraglutide,tuttavialeriduzionidiPPGsonorisultatemaggiori.[63]Lariduzionemediadelpesocorporeoinassociazioneconmetforminaè2,9kg.[57] Come prima descritto, l’exenatide ha mostrato di ridurre i fattori di rischio di vasculopatia, ivi compresi il peso corporeo, la pressione arteriosa sistolica e il colesterolo.[57-58,68]
Exenatide una volta alla settimanaCome formulazione a rilascio a lunga azione, la exenatide una volta/settimana è stata sviluppata per l’uso una volta alla settimana. Lasomministrazioneavvienetramiteiniezionesottocutaneaconundosaggiodi2mg.LaserieditrialcliniciDURATIONhannodimostratochelaexenatideunavoltaallasettimanadàluogoariduzionimaggioridiHbA1crispettoallaexenatideduevoltealdì(media1,9%),esimiliallaliraglutide.[72]Laperditadipesoeilrischiodiipoglicemiaeranosimiliallaexenatideduevoltealdì,mentre il rischio di nausea era minore.[25,73]Unostudiodel2011chehamessoaconfrontoiltrattamentoconexenatideunavolta/settimana con exenatide due volte/giorno, nel corso di un periodo di tempo di 2 anni, ha rilevato che la exenatide una volta/settimana portava a miglioramenti maggiori nel controllo glicemico e simili o maggiori miglioramenti in peso corporeo, pressione arteriosasistolicaeprofililipidici.Dopo2anni,il60%deipazientiavevaunaHbA1c<7%eil39%avevaunaHbA1c≤6,5%.[74]
Liraglutide LaliraglutideèunagonistadelrecettorediGLP-1conun’identitàdasequenzadel97%rispettoalGLP-1umano.[71]Talemolecolahaunamaggioreduratad’azione(>24ore),[72]edèefficaceinmonoterapiaeinterapiadiassociazione.IlprogrammaLiraglutideEffectandActioninDiabetes(LEAD)hadimostratol’efficaciaelasicurezzadell’agonistadelrecettorediGLP-1liraglutide.[42,63-66,75]Taleprogrammacomprendevaseitrialclinicidifase3controllatirandomizzati,chehannocoinvoltopiùdi4000pazienticondiabeteditipo2in40paesi.Daitrialsièrilevatochelaliraglutidepuòessereusataconsicurezzaedefficaciacomemonoterapiaincasodiinefficaciadivariazioniallostiledivita,indoppiaterapiaconmetforminaoTZD,ointriplaterapiaconmetforminaeTZDoconmetformina e SU.
Lasomministrazioneavvieneperviasottocutaneaunavoltaaldìcondosidi0,6mg,1,2mgo1,8mg;inunaterapiadiassociazione,laliraglutideriduceilivellidiHbA1cdell’1,1%-1,4%.Unameta-analisidel2011hamostratocheunamaggioreHbA1cdibaseeraassociataamaggioririduzionicomplessivediHbA1c,fattocherenderebbeappropriatotalefarmacoperPeter.Tuttavia,leriduzionidiHbA1ceranosignificativeaprescinderedailivellidibase.[76]IlivellidiFPGpossonoessereridottia47mg/dLeilpesocorporeopuòessereridottodi3,4kg.[52,57] Come prima descritto, la liraglutide ha dimostrato un effetto positivo su fattori di rischio di vasculopatia, ivi compresi la pressione arteriosa sistolica, il profilo lipidico e il peso corporeo.[57,66,77-78]
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Agonisti del recettore di GLP-1 sperimentali AltriagonistidelrecettorediGLP-1sonoattualmenteincorsodisviluppo.Traquestisitrovalalixisenatide,cheèintesaperundosaggiounavoltaaldì.Èstatarichiestal’approvazionedell’usodiquestofarmaconell’UnioneEuropea.
CASO CLINICO 2 (segue)IlSuocollegaincontraPeterperdiscuteredellasuaraccomandazionediaggiungereunagonistadelrecettorediGLP-1alsuoregime di trattamento e dell’interruzione di SU. Peter comprende i vantaggi di aggiungere una terapia GLP-1 al suo regime di trattamento, ma quando il Suo collega gli spiega che la somministrazione è per iniezione, Peter diventa ansioso e incerto e dice che lui non desidera passare ad un agente iniettabile.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione: Sebbene gli agonisti del recettore di GLP-1 debbano essere iniettati come l’insulina, il regime di trattamento non è complesso e il glucosio sanguigno non deve essere misurato. Una minoranza di pazienti ha nausea, che ha, di norma, natura passeggera.
Agonisti del recettore di GLP-1 e terapia per iniezioneÈ probabile che Peter ritenga che passare ad un agonista del recettore di GLP-1 sia molto simile a passare all’insulina, visto che entrambivengonosomministratiperiniezionesottocutanea.Tuttavia,adifferenzadellaterapiainsulinica,l’usodegliagonistidelrecettorediGLP-1nonprevedeunregimecomplesso.Leiniezionisono:unavoltaaldì,oduevoltealdìounavoltaallasettimana,in base all’agonista del recettore di GLP-1 selezionato. Una caratteristica fondamentale è che non è necessario misurare il glucosio ematico.[47]Nondimeno,l’accettazionedelleiniezionidapartedeipazientipuòessereunproblemaneglistadiinizialiditratta-mento.[46]
Come prima descritto, gli agonisti del recettore di GLP-1 offrono un modo sicuro ed efficace per ottenere il controllo glicemico, conilvantaggioaggiuntodiindurreunaperditadipesoediridurrealtrifattoridirischiodicardiovasculopatie.Talifarmacinonsono associati ad un maggior rischio di ipoglicemia, salvo quando usati con SU.[57,79]
CASO CLINICO 2 (segue)Rassicuratosullasemplicitàdelregimeditrattamento,PeteraccettadiiniziareiltrattamentoconunagonistadelrecettorediGLP-1inaggiuntaametformina.IlpazientechiedealSuocollegacosadovràattendersiall’iniziodellaterapiaacasa.
Domanda: Quale delle istruzioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Ladoseattualedimetforminadeveesseremantenuta.All’iniziodellaterapiaconl’agonistadelrecettorediGLP-1vièunrischiodinausea,maèdinaturaleggeraomoderataepasseggera.IlrischiodinauseaèmaggiorecongliagonistidelrecettorediGLP-1abreve durata d’azione.
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CiascunodegliagonistidelrecettorediGLP-1puòessereiniettatousandoundispositivopreriempitodifacileusosimileaunapenna.Ladosedeveessereiniettataperviasottocutaneanell’addome,nellacosciaonell’avambraccio.Ilmomentodelleiniezionie la titolazione della dose differiscono tra liraglutide ed exenatide, ma per entrambi gli agenti i pazienti devono continuare il dosaggioattualedimetformina.Unapercentualedeipazientipuòprovarenauseaall’iniziodellaterapia,etalecircostanzaèpiùcomune con gli agonisti del recettore di GLP-1 a breve durata d’azione.[79]
L’exenatideèsicuraebentollerata.Ilrischiodiipoglicemiaèbasso,nonostanteilrischiodiipoglicemialeggera-moderataaumentiin doppia terapia con una SU.[57,80]Glieffetticollateralipiùcomunisonodinaturagastrointestinale,comenauseapasseggera,vomito e diarrea.[58] È molto probabile che l’eventuale nausea sia leggera o moderata e passeggera.[79] Con l’uso della exenatide sono stati riportati casi di pancreatite acuta, ma con una frequenza rara. Si consiglia ai medici curanti di monitorare i pazienti per segni precoci di pancreatite. È necessario avere cautela nell’iniziare un trattamento con exenatide in pazienti con nefropatia cronica, e tale terapia non è appropriata nei pazienti con nefropatia terminale.[82]
L’exenatideunavolta/settimanaèsicuraebentollerata,ehaunbassorischiodiipoglicemia.L’effettocollateralepiùcomuneèlanausea,madinaturaleggeraepasseggera.Altrieffetticollateraliriportatiduranteitrialsonovomito,diarrea,stitichezzaemalditesta, ma l’incidenza di effetti sfavorevoli seri era generalmente bassa.[75]
La liraglutide è sicura e ben tollerata, con un basso rischio di ipoglicemia.[58,65]Isuoieffetticollateralipiùcomunisonodinaturagastrointestinale, come nausea leggera-moderata passeggera, sebbene di entità minore rispetto alla exenatide.[64] Una minore percentualedipazientihavomitoconlaliraglutidecheconlaexenatideduevoltealdì(il6%controil10%[64,73]) La diarrea è un altro effetto collaterale.[58] Casi di pancreatite fatale sono stati riportati con liraglutide, ma con una frequenza rara.[44,80] È stato riportato che la liraglutide causa il cancro della tiroide in studi condotti su animali, ed è controindicata in pazienti con una storia familiaredicancromidollaredellatiroideosindromedaneoplasiaendocrinamultipladitipo2(MEN2).[83]Adognimodo,laFoodandDrugAdministrationdegliStatiUnitihadeterminatocheilrischiodelcancroallatiroideèbasso.[58]
TuttigliagonistidelrecettorediGLP-1disponibilirappresentanovalideopzioniditrattamentoinpazientiincuilaperditadipesoeilrischiodiipoglicemiasonoconsiderazioniimportanti.LaTabella6mostraildosaggioeleinformazioniperlasomministrazionedegli agonisti del recettore di GLP-1 disponibili.[80,84]
Tabella 6. Informazioni sul dosaggio e la somministrazione di agonisti del rettore di GLP-1 disponibili
GLP-1 = peptide glucagone-simile-1AdattatodaGavinJR3a.J Am Osteopath Assoc.2012;112(1Suppl1):S16-S21.[80]
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Domanda: Secondo le ultime raccomandazioni dell’Associazione europea per lo studio del diabete (EASD), l’Associazione americana sul diabete (ADA) e le più recenti linee guida della Federazione internazionale sul diabete (IDF) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, quale dovrebbe essere il livello più appropriato di HbA1c che Anna dovrebbe raggiungere?
ADA/EASD6,0%-6,5%;IDF<6,5%
ADA/EASD6,5%-7,0%;IDF<6,5%
ADA/EASD7,0%-7,5%;IDF<7,0%
ADA/EASD7,5%-8,0%;IDF<7,5%
Spiegazione della risposta: Annahaildiabetemellitoditipo2dasolidueanni,nonhanessunastoriad’ipoglicemiaseveraenessunacardiovasculopatiasignificativa,epertantoèpossibilestabilireinquestocasounlivelloappropriatodiHbA1cpiùstringente,compresotra6,0%e6,5%.IlpareredellaEASD/ASA2012raccomandanelcasodipazienticomeAnnadiconsiderarelivellidiHbA1cpiùstringentirispettoaquantostabilitonellesueprecedentidirettive.IllivellodaraggiungeredovrebbeesserediscussoconAnna.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è la risposta più appropriata alla domanda di Anna?
DicoadAnnacheleihabisognodiabbassarelasuaHbA1csottoil7,0%ilpiùprestopossibile,ciòperminimizzareilrischio di complicanze associate alla sua patologia diabetica
AccettodiconcentrarmiinizialmentesullariduzionedellapressionearteriosaedelpesocorporeodiAnna,eritardo l’intensificazione della terapia antiiperglicemica di 3 mesi
AccettoperoradimantenereilregimeditrattamentoattualediAnnaedifareunfollow-updellasuaHbA1c,pressione arteriosa e peso corporeo dopo 3 mesi
Spiegazione della risposta: Ildiabetemellitoditipo2ècaratterizzatodauncaloprogressivodellefunzionidellecellulebeta,ilcherendepiùdifficoltosoilcontrolloglicemicoladdoveladuratadellamalattiasiamaggiore.AppenadiventachiarochenonsistannoraggiungendoilivelliobiettivodiHbA1,èd’importanzacrucialeintensificareimmediatamentelaterapiaantiiperglicemica,esisconsigliadiaspettarechelamalattiaprocedaoltre,ciòperminimizzareirischidicomplicanzemacrovascolariemicrovascolari.Haun’importanzaugualmente cruciale il trattamento contemporaneo volto alla riduzione della pressione arteriosa e dei lipidi.
Domanda: Qual è la descrizione più precisa di inerzia clinica riguardo al diabete mellito di tipo 2?
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria non riesce a riconoscere i sintomi del diabete di tipo 2, e quindi non lo diagnostica
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria non è informato sul fatto che gli obiettivi clinici del trattamento del paziente non sono stati raggiunti
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria è riluttante a consultare colleghi riguardo il trattamento migliore per il diabete di tipo 2
Quando un professionista dell’assistenza sanitaria è conscio del fatto che gli obiettivi di trattamento non vengono raggiunti ma non agisce di conseguenza per risolvere il problema
Risposte alle domande
http://medscape.org/case/glp-1
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Spiegazione della risposta: L’inerzia clinica si ha quando un professionista dell’assistenza sanitaria è conscio del fatto che non vengono raggiunti gli obiettividitrattamento,qualilapressionearteriosaelaHbA1c,manonsiadoperaarisolvereilproblema.Ciòpotrebbeaverecome risultato che i pazienti vengono lasciati in uno stato d’iperglicemia cronica, aumentando in questo modo il rischio di complicanze e accelerando il calo della funzione delle cellule beta.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Unaperditadipesoparial10%delpesocorporeoinizialemiglioradrammaticamenteilcontrolloglicemicoeriducealtri fattori di rischio di cardiovasculopatia
Spiegazione della risposta: Unimportantestudiopubblicatonel2003harilevatocheunaperditadipesoparial7-10%delpesocorporeoinizialemiglioradrammaticamente il controllo glicemico e riduce altri fattori di rischio di cardiovasculopatia.[11]Il60%-90%deicasididiabeteditipo2sembraesserecorrelatoall’obesitàoall’aumentodipeso.L’obesitàol’aumentodipesopuòaccresceredi90volteilrischiodisviluppareundiabeteditipo2,eunBMI≤25kg/m2èraccomandatoneipazientiaffettidaquestostatomorboso.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Tutteleclassiditerapiaabasediincretinahannounbassorischiodiipoglicemia.GliagonistidelrecettorediGLP-1vengonosomministrati tramite iniezione sottocutanea e promuovono la perdita di peso. Gli inibitori di DPP-4 vengono somministrati per via orale e non hanno effetti sul peso. Svariati agenti a base di incretina possono essere usati in una terapia di associazione tripla.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1
Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1
Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1
Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1
Spiegazione della risposta: Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche noti come incretino-mimetici e sono stati sviluppati per ripristinare la funzione naturale di GLP-1. Gli inibitori di DPP-4 sono anche noti come incretino-potenziatori e sono stati sviluppati per inibire la degradazione di GLP-1, e di conseguenza ripristinare la funzione naturale di GLP-1.
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
Domanda: Quale obiettivo di HbA1c consiglierebbe al suo collega per Peter, prendendo in considerazione le ultime raccomandazioni della EASD/ADA?
6,5%-7,0%
7,0%-7,5%
7,5%-8,0%
8,0%-8,5%
Spiegazione: SiccomePeterha72anni,haavutouninfartomiocardico,èintrattamentopercardiovasculopatiaeipertensioneehaundiabeteditipo2dilungocorso,èappropriatounobiettivodiHbA1cmenostringentedi7,5%-8,0%,maunobiettivonell’ordinedell’8,0%-8,5%èprobabilmentenonnecessario.IlrecentepareredellaEASD/ADA2012raccomandaobiettividiHbA1cmenostringentiper pazienti con una storia di ipoglicemia grave, una lunga durata della malattia e condizioni di comorbidità, come una cardiovas-culopatia. L’obiettivo deve essere discusso e concordato con Peter.
Domanda: Vista la cartella clinica di Peter, quale regime di trattamento raccomanderebbe al Suo collega?
Continuare con metformina e glimepiride, e aggiungere un agonista del recettore di GLP-1
Continuare con metformina, interrompere glimepiride e aggiungere un agonista del recettore di GLP-1
Continuare con metformina e glimepiride, e aggiungere un inibitore di DPP-4
Continuare con metformina, interrompere glimepiride, e aggiungere un inibitore di DPP-4
Spiegazione della risposta: Peter è in sovrappeso ed è affetto da vasculopatia, dislipidemia e ipertensione. Siccome un agonista del recettore di GLP-1 indurrebbeunaperditadipeso,evisteleprovesemprepiùabbondanticircailsuoeffettopositivosuifattoridirischiocardiovascolare, un agonista del recettore di GLP-1 è preferibile a un inibitore di DPP-4. La glimepiride dovrebbe essere interrotta poichélasuaassociazioneconunagonistadelrecettorediGLP-1potrebbeaumentareilrischiodiipoglicemia.
Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Laliraglutidehaun’emivitapiùlungarispettoaquelladellaexenatide,hamenopicchi,enecessitadiesseresomministratasolounavoltaalgiorno.L’exenatidemostraconcentrazionidipiccodopo2,5oreedeveesseresomministrataduevoltealgiorno.L’exenatideunavolta/settimanahaun’emivitapiùlungarispettoaquelladellaliraglutideodellaexenatide,manondeveesseresomministrata una volta al giorno.
http://medscape.org/case/glp-1
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Domanda: Quale delle affermazioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Sebbene gli agonisti del recettore di GLP-1 debbano essere iniettati come l’insulina, il regime di trattamento non è complesso e il glucosio sanguigno non deve essere misurato. Una minoranza di pazienti ha nausea, che ha, di norma, natura passeggera.
Domanda: Quale delle istruzioni seguenti è corretta?
Spiegazione della risposta: Ladoseattualedimetforminadeveesseremantenuta.All’iniziodellaterapiaconl’agonistadelrecettorediGLP-1vièunrischiodinausea,maèdinaturaleggeraomoderataepasseggera.IlrischiodinauseaèmaggiorecongliagonistidelrecettorediGLP-1abreveduratad’azione.récepteurduGLP-1,maisellessontdelégèresàmodéréesetsontpassagères.LerisquedenauséesestplusgrandavecdesagonistesdurécepteurduGLP-1àcourteduréed’action.
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Aspetti pratici per iniziare una terapia diabetica con gli agonisti del recettore di GLP-1 nell’assistenza medica primaria
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