•Autores: Caletti M, Missoni M, Vezzani C, Grignoli M, Piantanida J, Rasse S, Baltar M , Salim R, Flores T, Repetto H, Massó D, Exeni R, Grimoldi I, Alconcher L , Argumedo A.

•Hospitales : Garrahan, Gutierrez, Renius, Tettamanti, Posadas, San Justo, Penna..

INTRODUCCION La proteinuria persistente es expresión de

daño renal de diferentes etiologías; la reducción de la misma con diferentes terapias (losartan o enalapril) detiene la progresión hacia la insuficiencia renal terminal. No hay información prospectiva sobre el efecto de estas drogas en niños con secuela renal de síndrome urémico hemolítico.(SUH).

Razones para su ejecución

El Síndrome Urémico - Hemolítico (SUH), es la segunda causa de insuficiencia renal crónica (IRC) en edad pediátrica en la Argentina.

Nuestro país tiene la mayor prevalencia de esta enfermedad en el mundo (1). Actualmente el 55 % de todos los niños afectados se curan; menos del 5 % de los pacientes fallecen en la etapa aguda, otro 5 % no recupera nunca la función renal normal y por último, existe un 35 % de estos niños que luego de períodos variables de tiempo evolucionan a la cronicidad. Es este último grupo de niños el tema que nos ocupó en este estudio.

…. Se sabe que el marcador fundamental de la evolución hacia la cronicidad, es la proteinuria, que es de intensidad y aparición variable. La lesión histológica que acompaña esta evolución es una Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria descripta en otras enfermedades y secundaria a la pérdida de masa renal (4), (5), (6)

Esta esclerosis es secundaria a hipertensión glomerular e hiperfiltración de las nefronas remanentes no dañadas producidas por la disminución de la masa renal funcional.

…Numerosos trabajos publicados en animales (8) y en humanos adultos diabéticos (9) y no diabéticos (10) ya demuestran que, en algunas enfermedades, los inhibidores y los bloqueantes de la enzima de conversión del tipo del enalapril y el losartán respectivamente, tienen un efecto beneficioso sobre la proteinuría disminuyendo su intensidad y también, sobre la evolución a la IRC retrasando el ingreso a una etapa terminal de la enfermedad (11). Sin embargo en la literatura internacional no hay estudios aleatorizados y controlados sobre el efecto de ambas drogas en la evolución del SUH.

OBJETIVOEvaluar el efecto de la dieta normoproteica,

normosódica, con y sin enalapril o losartan sobre la proteinuria en pacientes con SUH.

Objetivos secundariosEvaluar el efecto del tratamiento

subsecuente con enalapril y losartan. Evaluar la seguridad y tolerancia individual

de ambas drogas.

MATERIAL Y METODODiseño: estudio prospectivo, multicentrico,

doble ciego , aleatorizado con grupo placebo.Se incluyeron 137 pacientes con edades

comprendidas entre 1 y 17 años , presentando proteinurias mayor a 5.1 despues de un año de evolución y mayor a 20 mg/kg/dia despues de la etapa aguda de la enfermedad.

Fueron inicialmente tratados con dieta normosódica y normoproteica(según RDA) los que no respondieron aleatorizaron según protocolo a enalapril, losartan o placebo.

Cronograma de trabajoFase I Periodo inicial de 2 meses con una dieta normoproteica

para edad, control de ingesta proteica por urea urinaria y recordatorio de 72 por nutricionista.

Fase II Aquellos con proteinuria persistente luego de dos

meses , aleatorizaron en 3 grupos, recibienro esquema por 7 meses

Grupo 1 : dieta + placeboGrupo 2 : dieta +losartan Grupo 3 : dieta + enalapril. El estudio en total para cada paciente duró 9 meses, se

incluyo el primer paciente 2001 y el ultimo en 2007.-

Criterios de Inclusión Proteinuria al año de seguimiento mayor a 5

mg/kg/dia demostrada en tres determinaciones ó a los seis meses de 6 meses de evolución mayor de 20mg/kg/dia hasta los 17 años de edad de edad cronológica.

Indice proteinuria / creatininuria mayor de 0.2 ó menor de 2.0.

Proteinuria mayor de 0.300 mg/l.Cifras de tensión arterial iguales o menores al 90

percentilo para su edad por talla de las tablas de la Task Force.

Filtrado glomerular expresado como índice creatinina / talla mayor a 80 ml/m /1.73m2.

Ecografía renal normal.

Se excluyeron los pacientes que presentaron: Proteinuria mayor a 50 mg/kg/día o 40 mg/m2/día Indice proteinuria/creatininuria mayor de dos 2,0 Cifras de tensión arterial mayores a los percentilos 95 para la

edad según la Task Force Filtrado glomerular menor a 80 ml/ minuto/1.73m2 ecografía renal patológica Existencia de procesos tumorales o enfermedad sistémica

asociada (talasemia minor) Tratamientos prolongados debido a otras enfermedades Test de embarazo sérico positivo Kalemias mayores a 5.5 mEq/l Aldosteronismo primario Intolerancia a la fructosa Trastornos obstructivos biliares Estén participando o hayan estado participando en un ensayo

clínico menos de 10 meses previos a la incorporación al presente estudio.

Exista sospecha de no compliance por parte del paciente o de la familia o persona a cargo del menor de edad

Descripción de criterios de retiro del estudioA: Aumento de la kalemia por encima de 5.5 mEq/l Tos irritativa pertinaz Mareo y /o hipotensión ortostática persistente a pesar de la

disminución de la dosis del medicamento Exantema Valores elevados de TGP

B: (end-point)

Disminución del filtrado glomerular del 30% o más de los valores basales

Incremento de la proteinuria a rango nefrótico Aumento de la creatinina al doble de su valor basal Cifras de tensión arterial por debajo del percentilo 3 para su edad

según tablas de T Art. por talla. Luego de dos meses de tratamiento no hayan tenido

modificaciones en la proteinuria

Consideraciones Eticas Confirmada la persistencia de proteinuria con las

caraceristicas descriptas en los criterios de inclusión , se dio una explicacion completa oral y escrita a cada responsible del paciente.El consentimiento informado se firmo por el paciene y el medico a cargo

Un cronograma de trabajo , incluidas las citas periodicas fueron estblecidas,asi como tambien la administrcion de la medicación.

El proyecto fue aprovado por los comités de Etica de los Hospitales participantes y por el ANMAT (Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología del Ministerio de Salud).

Estas entidades determinaron tambien que si luego de 2 meses iniciado el tratamiento no modificara valores de proteinuria o elevara los mismos, debia retirarse al paciente del protocolo e iniciar enalapril.

Diseño y numero de pacientes incluidos en cada grupo

HC revisadas n=1660

Cumplieron criterio de inclusión n=164

Entraron en el trial con dieta controlada en proteínas n=137

No aceptaron entrar en el trial

n=27

Reducción o desaparición de la Proteinuria n=91

Randomizaron n=46

Dieta +placeboGrupo 1 n= 16

Dieta + losartanGrupo 2 n= 16

Dieta + enalapril

Grupo 3 n=14

RESULTADOSEn 91 pacientes (66.4%) la proteinuria se normalizo

después de 23-45 dias. Los 46 niños restantes que continuaron con dieta fueron aleatorizados, asignadoseles placebo(16)grupo 1, losartán (16)Grupo 2 ,o enalapril(14)grupo 3.

Luego de 7 meses de tratamiento y en forma ciega, se hizo el análisis estadístico de la proteinuria en los tres grupos.

La dosis real recibida por los pacientes fue de 0.18-0.27 mg/kg/día de enalapril y 0.89-1.34 mg/kg/dia de losartan .

L a reducción máxima de la proteinuira fue del 30.3, 82.0 y 66.3 respectivamente.

Resultados La proteinuria desapareció en seis niños de 16

(37.5%), en el grupo placebo, mientras que en los de losartan y enalapril, desapareció en 13( 81.3%) y 11 (78.6%) niños respectivamente.

El análisis de chi2 =8.9, p= 0.015 Todos los niños con enalapril , redujeron la

proteinuria, mientras que 6 de los 16 con placebo , la proteinuria aumentó durante el desarrollo del protocolo.

No hubo efectos adversos severos, y la tolerancia individual fue buena.

.Characteristics*

Group 1

Diet + placebo

Group 2

Diet + losartan

Group 3

Diet + enalapril

% (N) 34.8 (16) 34.8 (16) 30.4 (14)

Age, years 7.33 (2.77-14.84) 6.09 (3.78-16.62) 6.29 (2.08-13.89)

Gender % (female=n) 56.25 (9) 56.25 (9) 64.29 (9)

Creatinine clearance/height 113 (80-231) 115 (82-187) 114 (80-184)

Creatinine Clearence

ml/min/1.73 m2 100 (82-223) 100 (81-212) 104 (82-212)

Plasma Creatinine mg/dl 0.65 (0.25-1.03) 0.59 (0.10-1.07) 0.62 (0.26-0.95)

Proteinuria 24 h mg/kg/day 10 (0.0-49) 8.7 (0.0-36) 8 (0.0-49)

Proteinuria, g/l 0.33 (0.0-3.1) 0.23 (0.0-1.36) 0.24 (0.0-1.04)

Plasma sodium, mEq/l 141 (130-151) 140 (133-150) 140 (124-150)

Plasma potassium, I9mEq/l 4.2 (3.5-5.9) 4.19 (3.4-5.4) 4.27 (3.5-5.5)

Hemoblobin, g/dl 12.9 (11.30-16,6) 13.3 (10.1-13.9) 12.7 (10.3-14.6)

Systolic blood pressure,

mm/Hg 87.6 (80-110) 89 (60-112) 91 (75-122)

Diastolic blood pressure,

mm/Hg 55.6 (40-74) 55 (30-80) 55 (40-84)

Uric acid, mg/dl 3.4 (1.8-7.3) 3.2 (1.1-6.1) 3.1 (1.2-7.0)

Cholesterol, mg/dl 151 (120-229) 144 (99-203) 153 (79-259)

Albumin, g/dl 4,77 (3.1-4.3) 4.07 (3.3-4.8) 4.48 (3.0-4.2)

Fibrinogen, mg/dl 352 (224-514) 323 (193-533) 335 (169-976)

Platelets per mm3 287117 (148000-450000) 281728 (165000-521000) 288500 (148000-518000)

* Numbers are given for mean and range (34). No significant differences were found in any of the variables comparing the groups.

Numero de niños de los tres grupos que normalizaron proteinuria por visita luego del inico de tratamiento

Grupo Tiempo en meses luego del inicio de tratamiento

0.5 1 2 3 4 5 6 7 Diet + placebo 1 1 3 0 0 0 0 0Diet + losartan 5 4 1 1 0 1 0 1 Diet + enalapril 2 1 0 2 2 1 3 0

Seguridad y Efectos colaterales relacionados

Event Diet + Placebo Diet + losartan Diet + enalapril

Headache 6 8 3

Malaise 1 6 1

Abdominal pain l 6 5 4

Diarrhea 2 3 9

Vomiting 2 3 2

Lipotimia 0 0 1

NTA 0 0 1

Hand parestesias 0 0 1

Somnolence 0 1 0

Ningún paciente presento un efecto adverso severo relacionado con la droga.

Exclusiones De los 46 pacientes aleatorizados,se

excluyeron 5 pacientes del protocolo, luego de la cuarta visita(2 meses de seguimiento), 4 de ellos por persistencia de la proteinuria masiva y uno por efecto adverso severo (ataque asmatico) Todos pertenecían al grupo placebo.

CONCLUSIONES La dieta normoproteica y normosódica

negativiza la proteinuria significativamente en la mayoría de los pacientes con SUH.

El enalapril y el losartan reducen significativamente la proteinuria en aquellos pacientes que no remitieron con la dieta.

CONCLUSIONESTanto la dieta como el IECA (enalapril) o el

bloqueante del receptor de la Angiotensina I son eficaces y seguros.

Estos resultados reafirman la indicación precoz de la dieta , en los pacientes en recuperación del SUH, asociada a enalapril o losartan ante la persistencia de la proteinuria en pacientes con nefropatía secuelar.

Congreso Argentino de Nefrología Pediátrica. Buenos Aires, Mayo de 2009.