BASI SCIENTIFICHE PER LA
DEFINIZIONE DI LINEE GUIDA
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE
PER IL CARCINOMA DEL
PANCREAS
TERAPIA MEDICA
Graziella Pinotti
Ilaria Proserpio
U.O. Oncologia Medica
Ospedale di Circolo e Fonazione
Macchi Varese
QUALE CHEMIOTERAPIA
� La chemioterapia gioca un ruolo importante in
tutte le fasi della malattia
�Monochemioterapia : gemcitabina e 5 flurouracile
� Polichemioterpia comprendente gemcitabina
� Polichemioterapia non comprendente
gemcitabina
IMPIEGHI CLINICI
� CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE
� CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
� CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA
� CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
METASTATICA
� CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA
CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE
NELLA MALATTIA RESECABILE
� Scopo: trattamento precoce delle micrometastasi,
aumentare la possibilità di ottenere margini chirurgici
negativi, selezione dei pazienti con malattia rapidamente
progressiva
� studi di fase II hanno dimostrato un beneficio in
sopravvivenza dei pazienti trattati con terapia
neoadiuvante rispetto a quelli trattati con chirurgia seguita
da trattamento adiuvante (OS mediana fino a 30 mesi) , ma
non abbiamo dati da studi fase III
� Una meta-analisi del 2010 (Gillen et al Plos Med 2010) e
una analisi retrospettiva su 458 pazienti del 2011(Artnyan
et al cancer 2011) hanno fornito risultati contrastanti in
confronto al trattamento adiuvante
CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE
NELLA MALATTIA RESECABILE
� Non è possibile raccomandare un regime
specifico ( considerare polichemioterapia
comprendente gemcitabina, chemioradiotrepia
concomitante con 5Fluorouracile o Gemcitabina
, chemioterapia seguita da chemioradioterapia.)
� Non esiste al momento evidenza per
raccomandare un trattamento neoadiuvante in
pazienti operabili ( in corso studio fase III
NEOPAC: Chir+Gem x 6 cicli vs GEMOX per 4
cicli+Chir+Gem x6)
CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE
NELLA MALATTIA RESECABILE BORDERLINE
Malattia con significativo contatto vascolare senza
inglobamento ne trombosi del vaso (esclusi i vasi splenici)
tecnicamente resecabile con aumentato rischio di margini
positivi e recidiva locale
� I pazienti che si presentano con malattia resecabile
borderline possono beneficiare di un trattamento di
induzione (chemio-radioterapico o chemioterapico seguito
da CRT) per incrementare la percentuale di resezioni R0 (
67-94%) con risultati in sopravvivenza ( 20-23 mesi)
sovrapponibili ai pazienti con malattia resecabile alla
diagnosi (Gillen et al Plos Med 2010, Assifi et al Surgery 2011).
� Non è possibile raccomandare un
trattamento:chemioradioterapia (5Fu, capecitabina,Gem )
,chemioterapia ( Gem+platino con OR 19-28% come per
CRT) CHT+RT
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Studi fase III N pazienti OS ( mesi)
GITSG
1985
49 CRT( 5FU
bolo)+5FU
x2aa
OBS
20 vs 11
p=.01
EORTC
1999
218 CRT ( 5FU ic)
OBS
24.5 vs 19
p=.20
ESPAC-1
2001
289 5FU+AF (bolo)
CRT ( 5FU)
CRT+5FU+AF
OBS
21.6
13.9
19.9
16.9 p= .005
CONKO 01
2007
354 GEM X6
OBS
22,8 vs 20,2
p=.005
RTOG 97-04
2008
451 5FU
+CRT(5FUic)
GEM+CRT
16,9 vs 20,5
p= .09
ESPAC-3
2010
1088 GEM x6
5FU+AF x6
23,6 vs 23
p=.39
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
� Tutti i pazienti operati devono essere sottoposti a
chemioterapia sistemica per 6 mesi ( OS a 5 anni
21-29% vs 9-10%)
� Il trattamento deve essere iniziato entro 6-8
settimane dall’intervento chirurgico
� Può essere utilizzata la gemcitabina o il 5FU+AF
( equivalenti ma con diverso profilo di tossicità)
� Il ruolo della combinazione di CHT +RT è ancora
controverso ed è proponibile in casi con margini
positivi R1
� In corso studio RTOG 0848: Gemcitabina x6 mesi
a seguire chemio-radioterpia verso osservazione)
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA
Studi fase III N pazienti OS ( mesi)
CRT vs BSC
2002
31 CRT ( 5FUic)
BSC
13 vs 6.4
p< .01
CRT vs RT
Moertel
1965
64 RT
CRT ( 5Fu bolo)
6.3 vs 10.4
p< .01
Moertel
1981
194 RT
CRT (40 Gy
5FU bolo)
CRT ( 60 Gy)
5,3
9,7
11.4
p=< .0.1
Cohen
2005
108 RT
CRT (
5FU+MMC)
7.1
8.4
p=.16
STADIO III ( T4 coinvolgimento asse celiaco o arteria mesenterica superiore)
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA
Studi fase III
CRT VS CT
N pazienti OS ( mesi)
GITSG
1988
43 CT (
5FU+MMC)
CRT ( 5FU)
7.4 vs 9.7
p< .02
Hazel
1981
30 CT (5FU
+lomustina)
CRT ( 5FU)
7.8 vs 7.3
p= NA
Klaasen
1885
91 CT (5FU )
CRT ( 5FU)
8.2 vs 8.3
p= NA
Chauffert
2007
119 CT (GEM )
CRT (
5FUic+CDDP)+
GEM
13 vs 8.6
p= .03
Loherer
2008
74 CT (GEM )
CRT
( GEM)+GEM
9,2 vs 11.4
p= .017
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA
� Due meta-analisi (Yip et al Cochran database 2006, Sultana et al
BJC 2007) e una review sistematica ( Huget et al JCO 2009)
hanno concluso :
-Chemioradioterapia migliore sopravvivenza rispetto ad RT o
BSC ( maggiore tossicità)
-No differenze significative in sopravvivenza (10-13 mesi) tra
chemioradioterapia e CHT (con gemcitabina) e ≠ profilo di
tossicità
-chemioterapia di induzione prima di chemioradioterapia
migliora OS
� Due studi retrospettivi hanno dimostrato un potenziale
beneficio in sopravvivenza ( mediana 12-15 mesi) del
trattamento combinato chemio-radioterapico ,in pazienti
non in progressione dopo una chemioterapia di induzione
comprendente gemcitabina ( Krishnan et al Cancer 2007, Huget et
al JCO 2007)
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
LOCALMENTE AVANZATA
� I dati a disposizione son controversi. Una strategia
promettente, nei pazienti con buon PS, è l’utilizzo di una
chemioterapia sistemica ( comprendente Gemcitbina ) per
3-4 mesi e a seguire, in assenza di progressione , un
trattamento chemioradioterapico ( in corso studio fase III
GERCOR:chemio X4 mesi e a seguire chemio x2 mesi verso
chemioradioterapia)
� Chemioradioterapia: 5fu, capecitabina, gemcitabina( profili
di tossicità differenti, efficacia sovrapponibile)
� 30% dei pazienti diventa operabile con OS sovrapponibile a
quelli resecati alla diagnosi e trattati con terapia
adiuvante(20 mesi)
CHEMIOTERAPIA NELLA
MALATTIA METASTATICA
Studi fase III N pazienti OS ( mesi)
Burris
1997
126 GEM
5FU
5.7 vs 4.4
p= .002
Berlin
2002
327 GEM
GEM+5FU
5.4
6.7 p= .09
Herrmann
2007
319 GEM
GEM+CAPE
7.2
8.4 p=.23
Cunningham
2009
533 GEM
GEM+CAPE
8.2
8.3 p=.08
Oettle
2005
565 GEM
GEM+PEMET
REXED
6.3
6.3 p=.84
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
METASTATICA
Studi fase III N pazienti OS (mesi)
Heinemann
2006
195 GEM
GEM+CDDP
6
7.5 p=.15
Colucci
2010
400 GEM
GEM+CDDP
8.3
7.2 p=.38
Louvet
2005
326 GEM
GEM+OXA
7.1
9 p=.13
Poplin
2009 832
GEM
GEM FDR
GEM+OXA
4.9
6.2
5.7 p=.04
CHEMIOTERAPIA NELLA
MALATTIA METASTATICA
� Due recenti meta-analisi ( Heinemann et al BMC 2008,
Heinemann et al Ann Oncol 2007) hanno dimostrato un
beneficio in OS della combinazione di
gemcitabina con platino o fluoropirmidine nei
pazienti con buon PS
� Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se
pazienti giovani e buon PS)
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
METASTATICA
Studi fase III N pazienti OS (mesi)
Reni
2005
99 GEM
PEFG
2 YRS OS %
2.1
11.5 p=.03
Conroy
2011
342 GEM
FOLFIRINOX
6.8
11.1 p=<.001
CONCLUSIONSFolfirinox treatment resulted in a higher frequency of gr. 3/4 febrileneutropenia (5.4%), emphasizing the need for vigilant patientselection, education, monitoring, and active management� Folfirinox regimen is an outpatient schedule :� more toxic but with manageable toxicity� Significantly improves PFS: reduced risk of disease progressionby 53%� Delays QoL degradation� Significantly improves overall survival (HR 0.57, p<0.0001) :patientstreated with Folfirinox lived an average of 4.3 months longer thanthose treated with gemcitabine alone.� Folfirinox recommended as new potential standard of care for patients who are yonger than 76 years with metastatic pancreatic cancer, bilirubin <1.5 UNL, PS 0-1 and no cardiac ischemia.� This combination will be tested in adjuvant and neoadjuvantsetting
PROBLEMATICHE DELLO STUDIO
� 40% pazienti aveva un tumore della testa del
pancreas : bassa percentuale di stent biliari
� Importante tossicità: 42% dei pazienti hanno
ricevuto G-CSF, ¼ dei pazienti ha lamentato
astenia di grado 3-4, 10-15% dei pazienti ha
avuto vomito, diarrea o neuropatia di gado 3-4
� Selezione dei pazienti: 25% hanno età > 75 anni,
circa il 50% ha posizionato uno stent biliare, 10%
hanno malattia coronarica, quanti pazienti hanno
un PS entro 2?� FOLFIRINOX non può essere
considerato uno standard per tutti i pazienti
CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA
METASTATICA
Studi fase III N pazienti OS ( mesi)
Moore
2007
569 GEM
GEM+ERLOT
INIB
5.9
6.2
p=.038
Philip
2010
735 GEM
GEM+CETUX
6
6.5 p=.23
Klindler
2010
535 GEM
GEM+BEVA
5.9
5.8 p=.9
Van Cutsen
2009
301 GEM+ERLOT
GEM+ERLT+B
EVA
6
7.1 p=.2
Bramhall
2002
239 GEM
GEM+MARMI
STAT
5.5
5.5 p=.9
CHEMIOTERAPIA NELLA
MALATTIA METASTATICA
� Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se
pazienti giovani e buon PS) , FOLFIRINOX se
paziente FIT senza gravi comorbidità
� Non è stata dimostrata efficacia per cetuximab,
bevacizumab, inibitori metalloproteinasi,
inibitori m-TOR.
CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA
Studi fase II N pazienti OS ( mesi)
Demlos 2006 33 GEMOX 6 ( 0.5-21)
Xiong 2008 41 XELOX OS 1aa 21%
Studi di fase III
CONKO 03
2008
164 OFF
5FU+AF
5
3
p= .014
CONKO 03
2011
46 OFF
BSC
9.09 vs 7.90
p= .031
CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA
� Di recente è stato pubblicato un modello
prognostico per identificare i pazienti candidabili
ad una seconda linea con beneficio in OS
(valutati: PS, valori albumina, risposta alla
terapia di prima linea)
� Pazienti pre-trattati con gemcitabina: regimi
a base di fluoropirimidine ( capecitabina,
FOLFOX, XELOX)
� Pazienti non pre-trattati con gemcitabina:
Gemcitabina mono-polichemioterapia in base alle
condizioni generali
PROSPETTIVE FUTURE
Malattia biologicamente e clinicamente aggressiva: precoci
alterazioni molecolari multiple, intensa reazione
desmoplastica , tumore ipovascolare
�Secreted protein acid rich in cysteine (SPARC) espresse
nello stroma tumorale. Si legano ad albunina nab-
paclitaxel: uno studio di fase II di associazione a
gemcitabina in I linea ha dimostrato un tasso di risposta
del 48% con sopravvivenza mediana di 12 mesi ( 48% a 1
anno) � in corso studio di fase III
�Insuline-like grow factor ( IGF)-1 e IGF-1R: dati
incoraggianti da associazione anticorpi anti IGF-1R e
gemcitabina con sopravvivenza a 12 mesi del 39% ( in
corso studio di fase III)
PROSPETTIVE FUTURE
�Ruolo Hedgehog (Hh)pathway: reazione
desmoplastica e sopravvivenza cellulare: in corso
studi con inibitori
� Biomarcatori di chemiosensibilità
�equilibrative nucleside transporter ( hENT1):
trasporto intracellulare di gemcitabina. Bassi
livelli di espressione sembrano correlati a minor
chemiosensibilità a gemcitabina ( minor
sopravvivenza)
�Mutazioni BRCA 1-2 : maggior sensibilità a
cisplatino
�Miglior classificazione molecolare e della biologia
tumorale