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Trasmissione GABA-ergica
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Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel
amminoacido
neurotrasmettitore inibitorio
35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sonoGABA-ergiche
Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali enon solo (ansia , epilessia)
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SINAPSI GABA-ergica
GAD= glutammato decarbossilasi
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Il GABA presente aconcentrazionimillimolari in molteregioni cerebrali:
Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca
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Recettori per il GABA
GABA A recettori canale permeabili allo ione Clagonista : muscimoloantagonista : bicuculina
GABA B recettori accoppiati a proteine G inibitorieagonista : baclofene
In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altrearee sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B
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Meccanismo dazione delrecettore GABA-A
Legame del GABA al proprio recettore
apertura del canale al cloro
Iperpolarizzazione Depolarizzazione
(zona somato-dendritica) (terminazioni nervose didiversi sistemi neuronali)
INIBIZIONE
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Recettore GABA-A
E un pentamero costituito da differenti subunit polipeptidiche.
Sono state identificate:
6 subunit 4 3 1 1
La molteplicit delle subunit e delleloropossibili combinazioni e la variet della
loro distribuzione suggerisce che questeDifferenti sottopopolazioni di recettoripossano controllare funzioni diverse.
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/gaba_rec_struc_anx.png8/14/2019 Benzodiazepine (2)
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Struttura molecolare del complesso glicoproteico delrecettore GABA A che si assembla a formare un canale
permeabile allo ione cloro.
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Benzodiazepine
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Farmacoterapia dellansia e di altri disturbiemotivi
Insonnia
Epilessia e in altre manifestazioni convulsive
Impiegati come miorilassanti centrali inpreanestesia o come inducenti in anestesiologia
Farmaci ad alto indice terapeutico,bassa tossicit e ridotti effetti collaterali
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Classificazione chimica delleBDZ
1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam, temazepam7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam
1- 5 benzodiazepine : clobazam
Triazolobenzodiazepine : triazolam, alprazolam, estazolam
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Principali BDZ
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Recettore delle BDZ
E funzionalmentecorrelato al recettoreGABA A
Il recettore delle BZD localizzato a livello dellasubunit del recettoreGABA
Non si conosce la naturadella molecola endogenacon cui interagisce
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Benzodiazepine
GABA
GABA +diazepam
Iniezione
5 mV1sec
Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl -
in presenza di GABA
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E f f e t t i s u l S N C
Dosi crescenti
Coma Barbiturici
Depressione midollare Benzodiazepine
Anestesia
Ipnosi
Sedazione, disinibizione,ansiolisi
Possible selectiveanticonvulsant & muscle-relaxing activity
Relazioni Dose-Risposta
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Differenti affinit per il recettore( potenza ) ed attivit intrinseca
( efficacia ) delle BDZ
Farmaco IC 50 (nM)
Triazolam 0,49Imidazenil 0,90Clonazepam 0,95
Flunitrazepam 1,10Lorazepam 2,47Bretazenil 2,60Clordesmetildiazepam 2,75Alprazolam 7,34Diazepam 12,10
Flurazepam 12,50Clordiazepossido 360,00
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AGONISTI TOTALI : buona attivit intrinseca (producono un effettomassimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam
AGONISTI PARZIALI : debole attivit intrinseca (non producono uneffetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati),antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam,Bretazenil, Clordiazepossido
ANTAGONISTI : debolissima o nulla attivit intrinseca ma buonapotenza, interferiscono o prevengono linterazione sia di agonisti chedi agonisti inversi con il recettore. Flumazenil
AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi
del recettore.
AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazioneallosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale delCl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile alleccitazione. -
carboline
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Eterogeneit del recettoredelle BDZ
Esistono diversi sottotipi di recettoriper le BDZ:
BZ1 ( 1) : effetto sedativo -ipnotico
BZ2 ( 2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante
BZ3 ( 3) : periferico (corteccia surrenale, reni,polmoni, testicoli, fegato) la suafunzione sconosciuta.
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Recettori GABA A con WILD-TYPE
Recettori GABA A con 1 (His101Arg) MUTANTE
DIAZEPAMModulazione
positiva Nessun effettomodulatorio
HIS 101
Subunit 1
B
C
AA 1
HIS101
WILD-TYPE
MUTANTE1(His101Arg)
ARG101
456
AA 1456
A
I recettori contenenti la subunit 1 sembrano mediarelattivit dei farmaci sedativo -ipnotici mentre quellicontenenti la subunit 2 sembrano mediare lattivit
ansiolitica
Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131
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Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-Anellazione delle BDZ
Effetto farmacologico 1 2 3 5
Sedazione + - - -
Amnesia + - - +
Anticonvulsivante - -
Ansiolitico - + - -
Miorilassante - + + -
Tolleranza - - - +
Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004
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Effetti farmacologici
SNC :- ansiolisi- ipnosi- amnesia anterograda
- rilassamento muscolare- attivit anticonvulsivante
EFFETTI sugli STADI DEL SONNO
- diminuzione latenza- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM
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Effetti farmacologici
Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale)- il diazepam ha unazione a livello midollare
Effetti anticonvulsivanti :
- inibizione dello sviluppo e propagazione di attivitepilettiforme nel SNC
Apparato cardiovascolare :- diminuzione pressione sanguigna- aumento frequenza cardiaca
Apparato respiratorio :- depressione respiratoria in pazienti con patologiepolmonari- apnee ostruttive in pazienti che gi ne soffrono
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Effetto del Diazepam sul Midollo SpinaleDiazepam deprime i
riflessi spinali adosi molto basse(no sedazione)
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Farmacocinetica
Distribuzione : modello a due compartimenti- distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in
altri organi ad alta perfusione
- fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (sptmuscolare ed adiposo) : molto rapida per i farmaci conmaggiore liposolubilit
Il volume di distribuzione delle BDZ elevato ed
aumentato negli obesi e negli anziani.
le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nellatte materno.
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Farmacocinetica
Metabolismo :
- ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) inposizione 3 con generazione di metaboliti attivi.i processi ossidativi possono essere influenzati dallet, da unagrave insufficienza epatica e dalla contemporaneasomministrazione di farmaci che sfruttano il sistemamicrosomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram,alfentanil, eritromicina)
- glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi
Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso
le feci.
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Classificazione delle BDZ in basealla loro emivita
BDZ a lunga durata dazione : emivita > 48 h
BDZ a durata dazione intermedia : emivita 24-48h
BDZ a breve durata dazione : emivita
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Fattori che possono influenzare lafarmacocinetica delle BDZ
EtSessoEpatopatieTerapie farmacologiche
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Effetti collaterali e tossiciA dosi terapeutiche
Eccessiva sedazioneAsteniaRidotte perrfomancespsicomotoriee cognitiveEffetti residui ( hangover )Amnesia anterograda
Negli anzianiConfusione mentaleTurbe mnesicheAtassiaVertiginiIpotensioneEffetti paradossi
In gravidanzaTeratogenesi ???Alterazioni dellembriogenesi Sindrome dastinenza nelneonatoSintomatologia da sovradosaggionel neonato
A dosi tossiche Sedazione
Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Pu essere letale lassociazione
con farmaci deprimenti del SNC
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Tolleranza
Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsadi tolleranza, che neccesita il frequente aumento deldosaggio
Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici eanticonvulsivanti.
La tolleranza agli effetti sedativi pu risultareterapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi dansia
Tolleranza farmacocinetica in situazioni come lalcolismocronico
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Dipendenza Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi dastinenza
La crisi d astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcunigiorni
I sintomi sono pi comuni :iperattivit del SNAansiaagitazione psicomotorianauseacefaleapalpitazionitremori alle mani
Meno comuni :dolori muscolarivomitipi raramente convulsioni e sintomi psicotici
La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attivitintrinseca inducono crisi dastinenza pi severe rispetto alle BDZad emivita lunga e/o a bassa attivit intrinseca
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Indicazioni terapeutiche delle BDZ
Terapia dei disturbi dansia
Terapia dellinsonnia
Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di maleepilettico
Premedicazione in anestesia
Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/odiagnostiche
Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata (midazolam)
Controllo delle astinenza da alcool
Rilasciamento della muscolatura nella spasticit di originecentrale
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Flumazenil
Imidazo-BDZ ha unazione antagonista sulcomplesso recettoriale
GABA-BDZ Attivit intrinseca di
scarsa rilevanza clinica
Non interferisce confarmaci e sostanze
diversi dalle BDZ
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Farmacocinetica del flumazenil
Disponibile solo per somministrazione evDistribuzione rapida (1-2 min)
Metabolizzato quasi interamente a livello epaticoScarso legame alle proteine plasmaticheEmivita di un ora circa (la pi bassa tra le BDZ usate nellapratica anestesiologica)Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)
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Indicazioni duso del flumazenil
Annullamento delle BDZ :
0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mgNOTA BENE:
La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ
residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ pi potenti sono richiestedosi pi alte.
Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendosomministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finch si raggiunge il livellodesiderato di annullamento.
Effetti collaterali:Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Pi raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico
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