Date post: | 02-May-2015 |
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Biotecnologie FarmacologicheLezione 19-20AA 2011-12
Le proteine terapeutiche
Le proteine
Più di 40.000 e moltissime funzioni
OPPORTUNITA’ TERAPEUTICA
Cosa sono le proteine terapeutiche
Proteine che sono state estratte da cellule umane o ingegnerizzate in laboratorio per essere utilizzate come farmaci
Rimpiazzare la mancanza patologica di una proteina
(enzimi, fattori del sangue)
Rafforzare il sistema immunitario, contro cellule tumorali o infezioni
(anticorpi monoclonali)
Più di 250 in commercio, più di 400 in trial clinico
Quali sono vantaggi/svantaggi?
• Attività mirata e altamente specifica
• Limitati effetti collaterali
• Generalmente ben tollerate
• Possono sopperire ad un difetto genetico
• Veloce sviluppo clinico e approvazione FDA
• Vantaggio finanziario: brevettabilità
• Metodologie di produzione
• Contaminanti nella purificazione
• VIE DI SOMMINISTRAZIONE E FARMACOCINETICA
VANTAGGI SVANTAGGI
Sviluppo delle proteine terapeutiche
• Proteine di I generazione identiche alle proteine endogene umane
• Proteine di II generazione modificate al fine di:
– Migliorarne le caratteristiche farmacocinetica (diminuire la biodegradabilità, aumentare la penetrazione cellulare, ecc)
– Generare prodotti inattivi con funzioni diverse da quelle originarie– Generare dei prodotti più stabili facilitandone la conservazione
• Biosimilari
Produzione di proteine terapeutiche
Proteine poco
complesse
Proteine complesse
BATTERI
• Ancora il più usato• Ottimizzazione
• Problemi: recovery delle proteine secretory signal peptide – mutazione
del punto isoelettrico• Poche modificazioni post-
traduzionali
PIANTE
• Utilizzo in lenta crescita• Codice regolatorio per espressione• No modificazioni post-traduzionali
• . Grandi volumi possibili
CELLULE ANIMALI
• Alti livelli di espressione e modificazioni
• Costi elevatissimi per set-up e tempi lunghi per FDA approval
ANIMALI TRANSGENICI
• Alti livelli di produzione• Espressione di proteine anche molto
complesse• Costi bassi
• Riproducibilità della produzione• Limite: approvazione regolatoria
Classificazione funzionale delle proteine terapeutiche
Gruppo I
Gruppo II
Gruppo III
Gruppo IV
Proteine con attività enzimatica o regolatoria
Proteine con attività di targeting specifico
Vaccini proteici
Proteine diagnostiche
Gruppo IProteine con attività enzimatica o regolatoria
Rimpiazzare una proteina carente o non funzionale1
Classiche proteine terapeutiche
Utilizzate nel trattamento di malattie metaboliche o malattie genetiche che portano a
carenza di una proteina
CLASSICO ESEMPIO: insulina nel trattamento del diabete
Diabete: malattia caratterizzata da un alto e anormale tasso di zuccheri nel sangue, causato
dalla carenza di insulina o resistenza alla sua azione
Insulina: prima proteina terapeutica ricombinante ad entrare in commercio, nel 1982
Fattori di Coagulazione: altre proteine terapeutiche molto
diffuse
Emofilia: malattia genetica ereditaria che causa problemi nell’aggregazione piastrinica e nei
processi di coagulazione
Fattori di coagulazione: I fattori VIII e IX della coagulazione possono essere ripristinati negli
emofilici
Nuovi trattamenti per malattie genetiche ereditarie
Malattie come Gaucher, Fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi, malattia di Fabry e altre
malattie metaboliche genetiche
Trattamento con enzimi e proteine che vanno a sopperire la carenza (es. enzimi pancreatici nella
fibrosi cistica, beta-glucocerebrosidasi nella malattia di Gaucher)
Vantaggi delle tecniche del DNA ricombinante nella produzione di proteine terapeutiche di classe I
Insulina
Beta-glucocere-brosidasi
Dal 1922, purificata da pancreas bovini e
porcini, e somministrata come iniezione in pazienti
con diabete
Problemi: - disponibilità di pancreas- costo della purificazione- reazioni immunologiche
Prima del DNA ricombinante
Dopo il DNA ricombinante
Inizialmente purificata dalla
placenta umana
Problemi: - disponibilità di placenta
(50.000 placente/anno/paziente)
Vantaggi connessi a minor costi, maggiore
produzione, eliminazione rischio di malattie
trasmissibili associate con la purificazione
Possibili modificazioni (es, sostituz di un aa, che migliora le performance)
Dal 1982, prima proteina ricombinante
commecializzata. Produzione efficiente e
poco costosa.
Rafforzare un pathway già esistente2
Utilizzate per stimolare, aumentare, migliorare o allungare nel tempo un particolare meccanismo, anche se il meccanismo d’azione
dettagliato non è noto
tPA (tissue plasminogen activator) ricombinante:
L’infarto del miocardio: - Più comune causa di morte negli USA
- dovuto ad occlusione di arterie coronarie causata dalla formazione di un trombo di una placca aterosclerotica.- Studi clinici hanno dimostrato che la lisi dei trombi con
attivatori del plasminogeno diminuisce la mortalita’.
Il tPA va ad ad agire nel processo di coagulazione
Il tPA agisce aumentando il processo fibrinolitico
tPA prodotto dalle cellule endoteliali
Plasminogeno(proenzima)
Plasmina(enzima fibrinolitico)
Proteine terapeutiche di questo gruppo possono essere impiegate
nella IVF
IVF (in vitro fertilization): fertilizzazione della cellula uovo con lo spermatozoo in vitro.
FSH (follicle-stimulating hormone): stimolo per oocitiHCG (human chorionic gonadotropin): per promuovere la
rottura del follicolo
Eritropoietina ricombinante
Anemia e sindrome mieloplastica: presenti spesso nel caso di trattamenti chemoterapici che colpiscono le cellule del
midollo osseo
Eritropoietina: ormone secreto dai reni che stimola la produzione di eritrociti da parte del midollo osseo
Fornire una nuova funzione o attività3
Proteine non umane presenti in natura sono utilizzate come trattamenti terapeutici per le patologie umane uso razionale
Esempi dell’uso terapeutico di proteine esogene
Papaina: proteina estratta dalla papaya usata per accelerare la riparazione delle ferite e la guarigione delle ustioni
Irudina: proteina prodotte dalle ghiandole salivari delle sanguisughe (Hirudo medicinalis), ed è un potente inibitore
della trombina (funzione anticoagulante)
PROTEINE TERAPEUTICHE DI SECONDA GENERAZIONE
PROTEINE TERAPEUTICHE DI II GENERAZIONE
TISSUEPLASMINOGEN
ACTIVATOR: t-PA
L’INFARTO E’ DOVUTO AD OCCLUSIONE DI ARTERIE CORONARIE CAUSATA DALLA FORMAZIONE DI UN TROMBO DI UNA PLACCA ATEROSCLEROTICA.STUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA LISI DEI TROMBI CON ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO DIMINUISCE LA MORTALITA’.
FARMACI USATI PER AMI:• STREPTOCHINASI• ANISTREPLASI• UROCHINASI• T-PA
L’INFARTO ACUTO AL MIOCARDIO E ’LA CAUSA PIU’ COMUNE DI MORTE NEGLI STATI UNITI
lumeplacca
FARMACI TROMBOLITICI
La terapia con farmaci trombolitici tende a dissolvere i trombi e i depositi di fibrina nei siti dove è avvenuto un danno vascolare.Ovviamente tutti questi farmaci sono altamente tossici perché provocano emorragie.
LA COAGULAZIONE
La deposizione di fibrina e piastrine a livello vascolare causa malattie tromboemboliche
Il t-PA viene prodotto dalle cellule endoteliali e attiva il
plasminogeno con taglio enziamatico
trombo
Cellule endoteliali
Plasminogeno legato alla fibrina
Plasmina legato alla fibrina
Degradazione fibrina
t-PA
STRUTTURA t-PA
• SERIN PROTEASI
• aa 527 (64kD)
• 17 PONTI DISOLFURO
• 4 N-GLICOSILAZIONI
• 2 FORME (CON/SENZA GLICOSILAZIONE ASP184)
Viene scisso legame Arg275-Ile276
catena pesante N-terminale responsabile del legame alla fibrina • DOMINIO FINGER• DOMINIO EGF-LIKE• DUE KRINGLE
catena leggera C-terminale responabile dell’attività catalitica
• DOMINIO SERIN PROTEASI
His-Asp-Ser che taglia il plasminogeno
Nel corso della fibrinolisi la FIBRINA depositata nel
coagulolega il t-PA e lo attiva
FINGER
KRINGLE SERINPROTEASE
TAGLIO
NONOSTANTE L’IMPIEGO DEGLI AGENTI TROMBOLITICI ATTUALMENTE DISPONIBILI IL 45% DEI PAZIENTI NON PRESENTA DOPO 90’ UN RIPRISTINO COMPLETO DEL FLUSSO CORONARICO A CAUSA:
• COMPLESSITA’ STRUTTURALE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA SU CUI SI FORMA IL TROMBO CORONARICO OCCLUDENTE
• REGIME TERAPEUTICO
LIMITI DEL TRATTAMENTO
INCAPACITA’ DI LISARE UNA SIGNIFICATIVA PROPORZIONE DI TROMBI CORONARICI
COMPLICANZE EMORRAGICHE
Nome Alteplase Reteplase Tenecteplase
Nome Commerciale
Activase Ratavase TNKase
Casa Produttrice
Genentech BoehringerMannheim
Genentech
Uso terapeutico
Infartoacuto del miocardio
(AMI)
Infarto acuto del miocardio (AMI) con
aumento della funzione ventricolare in seguito all’evento
Riduzione della mortalità associata
all’infarto del miocardio acuto(AMI)
ALTEPLASE
IDENTICO ALL’ENDOGENO t-
PA UMANO
PRODOTTO A UNA O DUE CATENE IN CHO
EMIVITA < 5MIN
LA CLEARANCE EPATICA E’ RECETTORE MEDIATA: LE CELLULE DEL KUPPFER E ENDOTELIALI ATTRAVERSO IL RECETTORE DEL MANNOSIO, GLI EPATOCITI CON UN RECETTORE CARBOIDRATO INDIPENDENTE
SOMMINISTRAZIONE I.V. DOSE RACCOMANDATA: 0.9 mg/kg PER INFUSIONE DI 60’, IL 10% DI FARMACO DEVE ESSERE INIETTATO IN BOLO IN 1’
RETEPLASE
MUTANTE DI DELEZIONE (MANCA KRINGLE 1 , FINGER E EGFLIKE DOMAINS) NON GLICOSILATO
AUMENTA L’EMIVITA (15 MIN)
DIMINUISCE IL LEGAME CON LA FIBRINA
PRODOTTO IN E.COLI
SOMMINISTRATO IN DUE BOLI SEPARATI DA 30’
SOSTITUZIONI AMINOACIDICHE IN DUE PUNTI DEL KRINGLE 1 AUMENTANO LA SPECIFICITA’ CON LA FIBRINA E DIMINUISCONO LA CLEARANCE PLASMATICA PROLUNGANDO L’EMIVITA (17 min)
GLY PER ASN 117
ASN PER THR A 103
ALA-ALA-ALA-ALA PER LYS-HIS-ARG-ARG A 296-299
TENECTEPLASE
QUATTRO SOSTITUZIONI AMINOACIDICHE NEL SITO CATALITICO AUMENTANO RESISTENZA AL PAI-1 E
AUMENTANO LA SPECIFICITA’ CON LA FIBRINA
LANOTEPLASE
PRODOTTO IN CHO
MUTANTE DI DELEZIONE DEL t-PA NATIVO (MANCA DEL FINGER E EGF LIKE DOMAIN)+MUTAZIONE PUNTIFORME DA ASN117 A GLN
QUESTA MODIFICAZIONE EVITA LA CLEARANCE DA PARTE DEI REC
PER IL MANNOSIO EPATICI PROLUNGANDO L’EMIVITA A 10’
l’inserzione di un aa carico promuove la
repulsione fra monomeri (fast acting
insulin aspart)
la conversione di HisB10 in Glu aumenta
l’attività di 5 volte
Residui aa che interagiscono con il recettore e importanti per la
dimerizzazione:
A1,A4,A5,A19,A21B12,B16,B23,B24,B25,B26
l’inserzione di un aa carico promuove la
repulsione fra monomeri (fast acting
insulin aspart)
la conversione di HisB10 in Glu aumenta
l’attività di 5 volte
Residui aa che interagiscono con il recettore e importanti per la
dimerizzazione:
A1,A4,A5,A19,A21B12,B16,B23,B24,B25,B26
INSULINA GLARGINA
L’aumento del punto isoelettrico dell’insulina da 5.4 verso la neutralità (due arginine vengono aggiunte all’N-term. di B), causando la precipitazione nel sito d’iniezione, provoca un ritardo nell’assorbimento ed un prolungamento dell’effetto
INSULINA DETEMIR
L’acilazione covalente della LysB29 promuove il legame reversibile dell’insulina all’albumina ritardandone la distribuzione e il trasporto transendoteliale
Proteine Terapeutiche di II generazione
TNFa (Fattore di Necrosi Tumorale) una citochina che gioca un ruolo chiave nel danno infiammatorio in malattie autoimmuni o nella malattia di Crohn
La prima di queste, l’ Etanercept (Enbrel), è una proteina di fusione dal peso molecolare di 150 kDa tra la forma solubile del recettore per il TNFalfa umano e la porzione Fc delle immunoglobuline umane IgG.
Farmaci con funzione analoghe sono l’Infliximab (Remicade), un anticorpo monoclonale “chimerico” cioè in parte umano (frammento Fc umano) e in parte di derivazione murina (domini della catena variabile VK e VH)
Adalimumab (HUMIRA) sviluppato molto recentemente che consta di un anticorpo interamente umanizzato.
AGGIUNTA DI POLIETILENGLICOLE (PEG) PER AUMENTARE LE DIMENSIONI DELLA
PROTEINA E RIDURNE IL METABOLISMO E CLEARENCE RENALE
Analoghi del GH : Pegvisomant
Analogo ricombinante di hGH - lys 120 sostituita con una glypreviene la dimerizzazione funzionale del recettore
qualsiasi aminoacido tranne lys o ala in questa posizione:Promotore della crescita Þ antagonista GH
- Pegilazione – coniugazione via i gruppi aminici a 4 - 6catene di polietilen-glicoleAumento di T1/2 (SC) a circa 6 giorniPicco plasmatico 33 - 77 ore
Ridotta immunogenicitàla pegilazione maschera i determinanti antigeniciRidotta affinità di legamealtri otto aminoacidi sostituiti
Gruppo IIProteine con attività di targeting specifico
Interferire con una specifica molecola o meccanismo1
Sfruttano la fine specificità di binding degli ANTICORPI MONOCLONALI; usate nel trattamento di patologie infiammatorie o
tumori
Struttura degli anticorpi
Parte di riconoscimento dell’antigene; nelle IMMUNOADESINE esso è sostituito con siti di
binding a recettori di membrana
Fc: fragment crystallizzable
Riconosciuto dalle cellule del sistema immunitario identifica le cellule che devono
essere distrutte o eliminate
Tipi di anticorpi
Murino Chimerico Umanizzato Umano
Alta immunogenicità;Interazioni deboli con
le proteine del complemento poco
efficiente;Bassa emivita.
Dominio variabile murino e dominio costante umano;
Riduce immunogenicità e aumenta emivita
Con regione ipervariabile murina e
restante umana (95%). A volte però
meno efficaci
Completamente umani, prodotto attraverso phage
display o topi transgenici
Nomenclatura degli anticorpi (-mab)Target site of antibody Source of antibody
o(s) bone u humanvi(r) viral o mouseba(c) bacterial a ratli(m) immune e hamsterle(s) infectious lesions i primateci(r) cardiovascular xi chimericmu(l) musculoskeletal zu humanizedki(n) interleukin as target axo rat/murine hybridco(l) colonic tumourme(l) melanomama(r) mammary tumourgo(t) testicular tumourgo(v) ovarian tumourpr(o) prostrate tumourtu(m) misc tumourneu(r) nervous systemtox(a) toxin as targetfu(ng) fungal
Es.ada-lim-u-mab
Anticorpo contro TNFalfa
tras-tu-zu-mab
Nelson et al., Nature ReviewDrug Discovery , 2010
Proteine di classe II che hanno TNFalfa come bersaglio – terapia
immunogenicaTNF-a: citochina implicata nei processi infiammatori sistemici;
stimola le reazioni di fase acuta. La sua deregolazione è implicata in diverse patologie, inclusi alcuni tumori
Immunoadesine Anticorpi monoclonali
ETANERCEPT: Proteina di fusione tra TNFalpha receptor
e regione Fc dell’IgG
Lega l’eccesso di TNFa nel plasma, marcandolo per essere eliminato dal
sistema immunitario. Terapia per artrite e psoriasi
INFLIXIMAB - ADALIMUMAB: Anticorpi monoclonali contro TNFa
Terapia per artrite reumatoide, Morbo di
Crohn.
Proteine terapeutiche di classe II nella terapia oncologica
Aumento dell’immunogenicità Attivazione di pathways intracellulari
RITUXIMAB: Lega la proteina transmembrana CD20
espressa sulle B-cellsIl legame stimola la risposta immunitaria. Più del
90% delle B-cell dei linfomi non-Hodgkin’s esprime in maniera specifica CD20 terapia
specifica.
CETUXIMAB:Lega EGF receptor e stimola la risposta
immuno-mediata.EGFR è espresso sulle cellule di alcuni tipi di tumori, come il carcinoma del colon-retto e
tumore del collo
TRASTUZUMAB:Lega il recettore HER2 sulle cellule
tumorali della mammella. Sebbene contenga la Fc region che stimola la risposta immunitaria, la sua azione sembra
indurre pathways di segnalazione intracellulare che portano al blocco della cdrescita e
all’inibizione dell’angiogenesi
RITUXIMAB MODIFICATO:Modificazioni nella Fc stimolo
dell’apoptosi
Due meccanismi
Proteine terapeutiche di classe II nella terapia di altre condizioni
patologiche
Nei trapianti d’organo: per ridurre i fenomeni di rigetto. Es. BASILIXIMAB, DACLIZUMAB: inibiscono l’attivazione dei linfociti
IL-2 mediata poiché legano IL2 receptor
Nelle infezioni da HIV: Es. ENFUVRITIDE: immunoadesina costituita da un peptide di 36 aa che inibisce l’entrata di HIV
nella cellula ospite + riconoscimento per gp120 (proteina dell’envelope di HIV)
Nel trattamento di asma irresponsiva a normali trattamenti: Es. OMALIZUMAB: lega il recettore si mastociti e basofili nei
polmoni, riducendo il rilascio di mediatori infiammatori
Delivery di altri composti o proteine al sito target2
Sfruttano la fine specificità di binding degli ANTICORPI MONOCLONALI per fare delivery di altri composto, sostanze,
medicinali.
Area in grande sviluppo
Tipologie di anticorpi di delivery
Cellula tumorale
Coniugati anticorpo-farmaci chemioterapici
Chemiotereapia tradizionale Associazione con mABs
Non sono tumore-specifici, e si basano solo sul concetto che le cellule a più alta proliferazione (quelle tumorali, ma non
solo) sono più sensibili alla citotossicità. EFFETTI COLLATERALI dati a dosi
sub-optimali
L’associazione con anticorpi che targettizzano le cellule tumorali il
farmaco è internalizzato solo nelle cellule tumorali attraverso internalizzazione
recettore-mediata.
Unico approvato:GEMTUZUMAB: lega le proteine CD33 espresse sulle cellule tumorali e rilascia
OZOGAMICINA, un composto citotossico
Agenti citotossici e chemioterapici
Coniugati proteina-tossine e radioimmunoconiugati
Tossine coniugate a proteine Radioimmunoconiugati
Le tossine sono generalmente enzimi che esercitano la loro funzione citotossica
all’interno della cellula; in molti casi anche una sola molecola trasportata nel giusto compartimento cellulare è un grado di
uccidere la cellula.Possono essere coniugati ad anticorpi o ad
altre proteine
Es. DENILEUKIN DIFTITOX (unico approvato FDA): frammenti di tossina difterica fusi con Interleuchina-2, per
trattamento del linfoma cutaneo refrattario
Le tossine sono generalmente enzimi che esercitano la loro funzione citotossica
all’interno della cellula; in molti casi anche una sola molecola trasportata nel giusto compartimento cellulare è un grado di
uccidere la cellula.Possono essere coniugati ad anticorpi o ad
altre proteine
Es. DENILEUKIN DIFTITOX (unico approvato FDA): frammenti di tossina difterica fusi con Interleuchina-2, per
trattamento del linfoma cutaneo refrattario
Gruppo IIIVaccini
Protezione contro agenti esterni patogeni1
Sfruttano le caratteristiche immunogeniche delle proteine per l’applicazione come profilassi nella protezione di agenti esterni.
Area in grande sviluppo, per ora molto limitata
Esempi di vaccini proteici
Vaccino per Epatite B: creato producendo con ta tecnica del DNA ricombinante gli antigeni di superficie del virus, delle
proteine non infettive che scatenano la reazione immunitaria.
Vaccino per HPV (human papilloma virus): recentemente approvato, sfrutta proteine del capside per dare protezione al virus, e anche contro il tumore alla cervice ad esso correlato
Trattamento di disordini autoimmuni2
Protezione contro un sistema immunitario iper-reattivo che riconosce come agenti estranei proteine endogene
Vaccini contro tumori3
Ancora no approvati da parte dell’FDA, ma alcuni in sperimentazione clinica.
Risente molto delle nuove scoperte della medicina di base, che fornisce target per la vaccinazione
Vaccino contro linfoma non-Hodgkin’s
Nei linfomi non-Hodgkin’s si ha una proliferazione maligna delle cellule B, che mostrano tutte un unico anticorpo
specifico sulla loro superficie.
La regione idiopatica può quindi essere individuata e clonata, ed espressa in piante di tabacco con la tecnica del DNA
ricombinante, per ottenere un antigene tumore-specifico utilizzabile per la vaccinazione del paziente.
6-8 settimane per ottenere il vaccino dalla biopsia.
Problematiche connesse allo sviluppo
di proteine terapeutiche
Perché le proteine sono particolari rispetto a composti di natura
chimica?
• Ordini di grandezza più grandi rispetto a farmaci tradizionali
• Strutture secondarie e terziarie suscettibili a degradazione fisica e
chimica
• Immunogeniche
Problemi di solubilità e stabilità
• Grosse molecole con proprietà idrofiliche e idrofobiche
• Suscettibili a proteasi e a meccanismi di clearance
AGGIUNTA DI POLIMERI:
Es. PEG (Polyethylene glycol)• low molecular weight
• solubile in acqua• polimero non ionico
• coniugato in multiple copie
Prolunga la circolazione di proteine terapeutiche o ne altera le proprietà (es. delivery ai tumori)
Problemi di immunogenicità• Tutte le proteine esogene (umane e non
umane) sono riconosciute dal sistema immunitario come “straniere” e
scatenano la risposta immunitaria
• Questa risposta immunitaria può alterare le proprietà della proteina terapeutica o essere dannosa per il
paziente
Enzimi e proteine del Gruppo I: possono scatenare reazioni immunitarie
Anticorpi: soprattutto quelli murini, ma anche quelli umani
Problemi per trovare la via di somministrazione adatta
VIA PARENTERALE:Rappresenta la via d’elezione
VIA ORALE:Ad oggi praticamente non utilizzabile, ma desiderabile
VIA NASALE, POLMONARE, TRANSDERMICA:Vie alternative non invasive percorribili
Limiti della via orale
ELEVATA DEGRADAZIONEEndopeptidasi presenti a livello intestinale (pepsina, tripsina, chimotripsina, elastasi)
Esopeptidasi (carbossipeptidasi A e B)
SCARSO ASSORBIMENTOMolecole di grande dimensioni
Assenza di meccanismi di trasporto attivo
Struttura ciclica e proprietà lipofiliche
Via Parenterale
La scelta della via endovenosa,intramuscolare, sottocutanea e intraperitoneale dipende dall’emivita
della proteina stessa e dalla concentrazione ematica necessaria per ottenere l’effetto farmacologico
Es: l’emivita del TPA è di pochi minuti, mentre quella di un anticorpo monoclonale è di alcuni giorni
si possono operare modificazioni nella proteina
(mutagenesi)
si può passare dalla somministrazione per via i.v. a quella i.m. o s.c. tenendo conto che Dopo iniezione s.c. il farmaco può entrare nei capillari
linfatici e non utilizzare il torrente circolatorio dando una differente biodisponibilità
Per aumentare l’emivita
Vie alternative
Per la via nasale solo 3 proteine terapeutiche somministrate
Per la via polmonare, aerosol di insulina
Referenze
• Leader B, Baca QJ, Golan DE. Protein therapeutics: a summary and pharmacological classification. Nat Rev Drug Discov. 2008 Jan;7(1):21-39.
• Brown LR. Commercial challenges of protein drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2005 Jan;2(1):29-42
• Schrama D, Reisfeld RA, Becker JC. Antibody targeted drugs as cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2006 Feb;5(2):147-59.