BYE BYE BYE BYE CHEMIOTERAPIA!!CHEMIOTERAPIA!!

…….ARRIVANO LE .ARRIVANO LE ““ BOMBE BOMBE

INTELLIGENTIINTELLIGENTI ”” !!!!!!

……A CURA DI ORIANA SURDOA CURA DI ORIANA SURDO

CancroCancro«« ““ Massa abnormale diMassa abnormale di tessutotessuto che cresce in che cresce in

eccesso e in modo scoordinato rispetto ai eccesso e in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali, e persiste in questo stato tessuti normali, e persiste in questo stato anche dopo la cessazione degli stimoli che anche dopo la cessazione degli stimoli che hanno indotto il processohanno indotto il processo ”»”» ..

È dovuto all’alterazione di meccanismi molecolari e biochimici responsabili della proliferazione, del differenziamento e dei processi di riparazione del DNA.

Morte programmataMorte programmata

OBIETTIVOOBIETTIVORINNOVAMENTO RINNOVAMENTO

CELLULARECELLULARE

INVARIATO NUMEROINVARIATO NUMERO

DI CELLULEDI CELLULE

apoptosi spiegazi.gif

QUANDO SI VERIFICA QUANDO SI VERIFICA LL’’APOPTOSI?APOPTOSI?

��Danneggiamento al DNADanneggiamento al DNA (molecole tossiche, radiazioni, mutazioni, …) ;

��Condizioni di stress Condizioni di stress (mancanza di nutrienti) ;

��Condizioni di ipossia Condizioni di ipossia ;;NO APOPTOSI

CELLULA TRASFORMATA

�ONCOSOPPRESSORI:La cellula è in grado di riparare i danni del DNA, e lo fa utilizzando specifici geni, chiamati oncosoppressori proprio perché in grado di bloccare la formazione di una cellula tumorale. Se questi geni vengono mutati e la cellula non è più in grado di difendersi dagli attacchi al DNA, aumentano le probabilità di formazione di una cellula tumorale.

�PROTONCOGENI o ONCOGENI:Sono i geni che controllano la proliferazione cellulare, che di norma vengono attivati e disattivati in funzione di ben determinati stimoli proliferativi. Se viene meno questo controllo a causa di una mutazione genica, la cellula inizia a proliferare senza controllo. Questi geni sono chiamati protoncogeni perché favorisono attivamente la formazione del tumore.

��ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI:La cellula è in grado di riparare i danni del DNA, e lo fa utilizzando specifici geni, chiamati oncosoppressori proprio perché in grado di bloccare la formazione di una cellula tumorale. Se questi geni vengono mutati e la cellula non è più in grado di difendersi dagli attacchi al DNA, aumentano le probabilità di formazione di una cellula tumorale.

��PROTONCOGENIPROTONCOGENI o o ONCOGENIONCOGENI:Sono i geni che controllano la proliferazione cellulare, che di norma vengono attivati e disattivati in funzione di ben determinati stimoli proliferativi. Se viene meno questo controllo a causa di una mutazione genica, la cellula inizia a proliferare senza controllo. Questi geni sono chiamati protoncogeni perché favorisono attivamente la formazione del tumore.

p53p53

ChemioterapiaChemioterapiaRequisito fondamentale per un Requisito fondamentale per un farmaco chemioterapico farmaco chemioterapico èè la la selettività di bersaglio, che lo di bersaglio, che lo porta all'eliminazione porta all'eliminazione delledelle cellulecellule neoplasticheneoplastiche prespreservando la salute di quelle ervando la salute di quelle sane. Si tratta in ogni caso di sane. Si tratta in ogni caso di un un requisito del tutto idealerequisito del tutto ideale ,,dal momento che non esistono dal momento che non esistono chemioterapici in grado di chemioterapici in grado di agire in modo esclusivo sulla agire in modo esclusivo sulla massa tumorale, e di non massa tumorale, e di non presentare effetti collaterali su presentare effetti collaterali su altri tessuti dell'organismo.altri tessuti dell'organismo.

ÈÈ basata sullbasata sull ’’uso di uso di Farmaci Farmaci Citotossici Citotossici

ad azione NON specifica.ad azione NON specifica.

Inibizione Ciclo Inibizione Ciclo CellulareCellulare

Cellule Cancerose

CelluleSane

ASPECIFICITASPECIFICITÀÀ TOSSICITTOSSICITÀÀ

EFFETTI COLLATERALI DELLA

CHEMIOTERAPIA

……. ECCO LA SVOLTA . ECCO LA SVOLTA !!!!!!

��PersonalizzarePersonalizzare le terapie in base alla caratterizzazione biomolecolare del tumore;

��FarmaciFarmaci ““intelligentiintelligenti”” �������� più selettivi, che

colpiscano le singole molecole alterate,

(fattori di crescita, recettori,..) e pertanto

detti “a bersaglio” o “intelligentiintelligenti”.

SPECIFICITSPECIFICITÀÀ TOSSICITÀ

NUOVA STRATEGIA NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICATERAPEUTICA

Protratta inibizione della crescita tumorale al fin e di Protratta inibizione della crescita tumorale al fin e di allungare la sopravvivenza del malato oncologico, allungare la sopravvivenza del malato oncologico, interferendo solo con lo sviluppo e la diffusione d el interferendo solo con lo sviluppo e la diffusione d el tumore, senza compromettere la qualittumore, senza compromettere la qualit àà della vita del della vita del paziente.paziente.

PRO PRO PRO PRO PRO PRO PRO PRO -------- ““““““““BOMBE BOMBE BOMBE BOMBE BOMBE BOMBE BOMBE BOMBE

INTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTIINTELLIGENTI””””””””

��AZIONE SELETTIVA AZIONE SELETTIVA � agiscono su particolari substrati delle cellule tumorali (> specificità);

��MODESTA INSORGENZA DI EFFETTI MODESTA INSORGENZA DI EFFETTI COLLATERALI COLLATERALI � anche nel caso di impiego prolungato nel tempo (< tossicità);

��SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE � possibile solo per alcuni farmaci, mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale

��POSSIBILE ASSOCIAZIONE POSSIBILE ASSOCIAZIONE con con

CONTRO-“BOMBE

INTELLIGENTI”

Vi sono importanti restrizioni al loro impiego dovute al loro spettro d’azione che essendo più specifico è limitato a quei sottogruppi di tumori che presentano specifiche alterazioni molecolari.

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONEANTICORPI ANTICORPI

MONOCLONALIMONOCLONALI� diretti al diretti al DOMINIO EXTRACELLULARE DOMINIO EXTRACELLULARE dello dello

specifico specifico RECETTORERECETTORE (Trastuzumab, Rituximab, (Trastuzumab, Rituximab, Cetuximab o Herbitux, Panitumumab, Bevacizumab Cetuximab o Herbitux, Panitumumab, Bevacizumab o Avastin);o Avastin);

�� INIBITORI INIBITORI delle proteine delle proteine TIROSINTIROSIN--CHINASICHINASI(Gefitinib o Iressa, Imatinib o Gleevec, Erlotinib o (Gefitinib o Iressa, Imatinib o Gleevec, Erlotinib o Tarceva, Vatalanib);Tarceva, Vatalanib);

�� INIBITORIINIBITORI delle delle METALLOPROTEINASIMETALLOPROTEINASI della della MATRICE EXTRACELLULARE (Marimastat, MATRICE EXTRACELLULARE (Marimastat, Batimastat, Bifosfonati);Batimastat, Bifosfonati);

�� INIBITORI DEL CICLO CELLULARE INIBITORI DEL CICLO CELLULARE (Flavopiridolo, (Flavopiridolo, Staurosporina, Paulloni);Staurosporina, Paulloni);

Alcuni dei farmaci citati hanno funzione Alcuni dei farmaci citati hanno funzione ANTIANTI--EGFREGFR (Trastuzumab,Cetuximab, (Trastuzumab,Cetuximab, Panitumumab, Gefitinib, Erlotinib) e Panitumumab, Gefitinib, Erlotinib) e ANTIANTI--VEGFVEGF (Bevacizumab e Vatalanib)(Bevacizumab e Vatalanib)

Inoltre, degni di nota sono anche gli Inoltre, degni di nota sono anche gli OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO e gli e gli ANTIANTI--COXCOX--22, trattati in dettaglio pi, trattati in dettaglio piùù avanti.avanti.

FARMACI ANTIFARMACI ANTI --EGFREGFR

Bloccano la funzione del recettore del fattore Bloccano la funzione del recettore del fattore di crescita epidermoidale (di crescita epidermoidale (EGFREGFR o o HER1HER1) ) che legandosi a specifici fattori di crescita che legandosi a specifici fattori di crescita ((EGFEGF) innesca un meccanismo di ) innesca un meccanismo di trasduzione intracellulare trasduzione intracellulare ““a cascataa cascata”” che che influenza la sintesi del DNA, la crescita e la influenza la sintesi del DNA, la crescita e la sopravvivenza delle cellule.sopravvivenza delle cellule.

EGFR EGFR èè espresso in molti tumori solidi espresso in molti tumori solidi (colon(colon--retto, pancreas, polmoni, retto, pancreas, polmoni, mammella,..)mammella,..)

LL’’inibizione di EGFR determina un inibizione di EGFR determina un potenziale terapeutico in grado di inibire la potenziale terapeutico in grado di inibire la crescita o la progressione delle neoplasie crescita o la progressione delle neoplasie che lo esprimono.che lo esprimono.STRATEGIE TERAPEUTICHESTRATEGIE TERAPEUTICHE ::��Inibire Inibire direttamente il dominio direttamente il dominio extracellulare del recettoreextracellulare del recettore, bloccando il , bloccando il sito di legame con EGF;sito di legame con EGF;��Inibire EGFR mediante piccole molecole Inibire EGFR mediante piccole molecole che legano che legano lala TirosinTirosin--Chinasi Chinasi del del recettore, che recettore, che èè responsabile della responsabile della trasduzione del segnale intracellulare.trasduzione del segnale intracellulare.

TRASTUZUMAB

ÈÈ un Anticorpo Monoclonale Umanizzato (AMU) un Anticorpo Monoclonale Umanizzato (AMU) utilizzato per combattere il carcinoma mammario utilizzato per combattere il carcinoma mammario invasivo.invasivo.

Il target molecolare del farmaco Il target molecolare del farmaco èè il il recettorerecettore HER2/neuHER2/neu : un : un recettore ad attivitrecettore ad attivit ààtirosintirosin --chinasicachinasica , codificato dall, codificato dall’’oncogene oncogene HER2HER2, che risulta super, che risulta super--espresso nelle cellule espresso nelle cellule tumorali di pazienti affette da carcinoma tumorali di pazienti affette da carcinoma mammario invasivo (30%).mammario invasivo (30%).

Il farmaco blocca il recettore (inibendone lIl farmaco blocca il recettore (inibendone l’’attivitattivitàà) ) con conseguente blocco della proliferazione con conseguente blocco della proliferazione delle cellule tumorali che lo iperdelle cellule tumorali che lo iper--esprimono.esprimono.

SINGOLO SINGOLO AGENTEAGENTEin pazienti pretrattatein pazienti pretrattate

15% di 15% di RISPOSTE RISPOSTE OBIETTIVEOBIETTIVE

PRIMA LINEAPRIMA LINEA23% di RISPOSTE 23% di RISPOSTE

di cui 6% di cui 6% COMPLETECOMPLETE

ASSOCIATO A ASSOCIATO A CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

(con i TAXANI)(con i TAXANI)

AUMENTO RISPOSTA

Dal 15% al 42%

ÈÈ inoltre efficace anche in fase inoltre efficace anche in fase ADIUVANTE.ADIUVANTE.

SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE : per via : per via ENDOVENOSAENDOVENOSA a a cadenza settimanalecadenza settimanale

EFFETTI COLLATERALI PIEFFETTI COLLATERALI PI ÙÙ FREQUENTI: rash FREQUENTI: rash acneiforme, nausea, vomito, brividi e acneiforme, nausea, vomito, brividi e raramente cardiotossicitraramente cardiotossicit àà.

CETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABCETUXIMABAM che ha dimostrato effetti positivi nella cura AM che ha dimostrato effetti positivi nella cura

del cancro del colondel cancro del colon--retto metastatizzato.retto metastatizzato.

Esso agisce Esso agisce direttamente sul recettore EGFR direttamente sul recettore EGFR riducendo lriducendo l’’invasione delle cellule tumorali e invasione delle cellule tumorali e

bloccando lbloccando l’’angiogenesi;angiogenesi;

Usato in associazione con Usato in associazione con IRINOTECANIRINOTECAN, sono in , sono in

corso studi per valutarne lcorso studi per valutarne l’’impiego in fase impiego in fase

ADIUVANTEADIUVANTE ,nella terapia di ,nella terapia di PRIMA LINEA PRIMA LINEA e e

in altre neoplasie.in altre neoplasie.

PiPiùù del 50% dei del 50% dei pazienti trattati con pazienti trattati con CETUXIMAB CETUXIMAB ha ha ottenuto risposte ottenuto risposte

soddisfacentisoddisfacenti

23%RIDUZIONE

MASSA TUMORALE

33%BLOCCO

CRESCITA TUMORALE

SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE : per via ENDOVENOSA a : per via ENDOVENOSA a cadenza settimanalecadenza settimanale

EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: reazioni cutanee (alterazione delle unghie), reazioni cutanee (alterazione delle unghie), congiuntivite,congiuntivite, ……

PANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMABPANITUMUMAB

AM con lo stesso meccanismo dAM con lo stesso meccanismo d’’azione azione del Cetuximab. Ldel Cetuximab. L’’unica differenza unica differenza èèche Panitumumab che Panitumumab èè totalmente totalmente Umanizzato Umanizzato pertanto si presume sia pertanto si presume sia maggiormente tollerato maggiormente tollerato dalldall’’organismo umanoorganismo umano..

GEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBGEFITINIBInibitore dellInibitore dell ’’attivitattivit àà TirosinTirosin --Chinasica Chinasica

delldell ’’EGFREGFR..ÈÈ stato approvato per la cura del tumore stato approvato per la cura del tumore

polmonare in stadio avanzato del tipo non a polmonare in stadio avanzato del tipo non a piccole cellule, che non abbia risposto ad un piccole cellule, che non abbia risposto ad un precedente trattamento chemioterapico a precedente trattamento chemioterapico a base di base di CISPLATINOCISPLATINO e e TAXOTERETAXOTERE..

SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE: via : via oraleorale , 1compressa , 1compressa al giorno.al giorno.

EFFETTI COLLATERALI FREQUENTIEFFETTI COLLATERALI FREQUENTI : reaz. : reaz. Cutenee, nausea,vomito,..risolvibili con Cutenee, nausea,vomito,..risolvibili con ll’’interruzione del farmaco per 1 o 2 interruzione del farmaco per 1 o 2 settimane.settimane.

ERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBERLOTINIBInibitore dellInibitore dell ’’attivitattivit àà TirosinTirosin --Chinasica Chinasica

delldell ’’EGFR.EGFR.ÈÈ approvato per la cura del tumore polmonare approvato per la cura del tumore polmonare

in stadio avanzato del tipo non a piccole in stadio avanzato del tipo non a piccole cellule e che non abbia risposto ad almeno cellule e che non abbia risposto ad almeno una precedente linea di chemioterapia e una precedente linea di chemioterapia e delle neoplasie pancreatiche avanzate.delle neoplasie pancreatiche avanzate.

SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE : per via : per via orale,orale, in compresse;in compresse;

EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: EFFETTI COLLATERALI POSSIBILI: rash rash acneiforme,nausea, vomito, congiuntivite.acneiforme,nausea, vomito, congiuntivite.

ÈÈ ““ parente strettoparente stretto ”” del GEFITINIB.del GEFITINIB.

FARMACI ANTIFARMACI ANTI --VEGFVEGF

Agiscono Agiscono inibendo linibendo l ’’ANGIOGENESIANGIOGENESI..

Il loro meccanismo dIl loro meccanismo d’’azione coinvolge il fattore di azione coinvolge il fattore di crescita angiogenetico (crescita angiogenetico (VEGFVEGF) e il suo recettore ) e il suo recettore ((VEGFRVEGFR).).

STRATEGIE TERAPEUTICHE:STRATEGIE TERAPEUTICHE:STRATEGIE TERAPEUTICHE:STRATEGIE TERAPEUTICHE:

��AM che AM che bloccano direttamente il recettore bloccano direttamente il recettore o il o il fattore di crescita (per via endovenosa)fattore di crescita (per via endovenosa)��PICCOLE MOLECOLE PICCOLE MOLECOLE che legandosi alla che legandosi alla TIROSINTIROSIN--CHINASICHINASI del recettore ne determinano il del recettore ne determinano il blocco.blocco.

Normal TissueNormal Tissue Tumor TissueTumor Tissue

NeoNeo--angiogenesi tumoraleangiogenesi tumorale

BEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABBEVACIZUMABAMU che si lega al AMU che si lega al VEGFVEGF, che a sua volta NON , che a sua volta NON

può legarsi ai suoi recettori sulla superficie delle può legarsi ai suoi recettori sulla superficie delle cellule endoteliali.cellule endoteliali.

BLOCCA LBLOCCA L ’’ANGIOGENESIANGIOGENESI ..ÈÈ impiegato in combinazione 5impiegato in combinazione 5--fluorouracile ed fluorouracile ed

acido folinico acido folinico +/+/-- IRINOTECAN IRINOTECAN per il trattamento per il trattamento in PRIMA LINEA dei pazienti con carcinoma del in PRIMA LINEA dei pazienti con carcinoma del coloncolon--retto metastatico.retto metastatico.

Si sta ancora studiando lSi sta ancora studiando l’’uso del farmaco in fase uso del farmaco in fase ADIUVANTEADIUVANTE ..

SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE : per via endovenosa.: per via endovenosa.EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI: EFFETTI COLLATERALI FREQUENTI:

nausea,raramente proteinurianausea,raramente proteinuria

VATALANIBVATALANIBVATALANIBVATALANIBVATALANIBVATALANIBVATALANIBVATALANIB

Inibitore delle TIROSINInibitore delle TIROSIN --CHINASI CHINASI dei recettori dei recettori di di VEGFVEGF e del fattore di crescita delle piastrine e del fattore di crescita delle piastrine ((PDGFPDGF).).

Blocca lBlocca l ’’angiogenesiangiogenesi ..Il farmaco viene studiato nei tumori del colonIl farmaco viene studiato nei tumori del colon--

retto, in associazione alla chemioterapia.retto, in associazione alla chemioterapia.SOMMINISTRAZIONESOMMINISTRAZIONE: per via orale : per via orale

(compresse);(compresse);EFFETTI COLLATERALI FREQUENTIEFFETTI COLLATERALI FREQUENTI : nausea, : nausea,

vertigini, cefalea, ipertensione.vertigini, cefalea, ipertensione.

Altri 2 farmaci, non appartenenti alla categoria

degli Anti-VEGF, altrettanto importanti nella

cura di particolari neoplasie sono:

RITUXIMARITUXIMABB

LINFOMA NON HODKIN

(LNH)

IMATINIBIMATINIB(GLEEVEC)(GLEEVEC)

� -LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)(LMC)

��--LEUCEMIA LINFOBLASTICA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA ACUTA

(LLA)(LLA)��--TUMORI STROMALI TRATTO TUMORI STROMALI TRATTO

GASTROGASTRO-- INTESTINALE INTESTINALE (GIST(GIST))

RITUXIMABRITUXIMABAM chimerico cheAM chimerico che agisce suiagisce sui linfocitilinfociti BB . L. L’’obiettivo obiettivo èèl'eliminazione delle l'eliminazione delle cellule B cellule B (incluse quelle sane) (incluse quelle sane) dall'organismo, permettendo cosdall'organismo, permettendo cosìì lo sviluppo di una lo sviluppo di una nuova popolazione cellulare sana dallenuova popolazione cellulare sana dalle cellule cellule staminalistaminali della linea linfoide. della linea linfoide. Il suo bersaglio Il suo bersaglio èè la la proteina CD20proteina CD20 ((cluster di differenziazione 20cluster di differenziazione 20 ) espresso ) espresso sulle cellule B, sin dalla fase precoce di differenziazione; sulle cellule B, sin dalla fase precoce di differenziazione; il CD20 il CD20 èè invece assente sulleinvece assente sulle plasmacelluleplasmacellule nella fase nella fase finale della differenziazione. Pur essendo l'esatta finale della differenziazione. Pur essendo l'esatta funzione del CD20 ignota, sembrerebbe che il funzione del CD20 ignota, sembrerebbe che il complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso deldel calcio (Ca2+) attraverso lacalcio (Ca2+) attraverso la membrana cellulare, membrana cellulare, mantenendo la concentrazione intracellulare degli ioni mantenendo la concentrazione intracellulare degli ioni calcio e consentendo coscalcio e consentendo cosìì l'attivazione delle cellule B.l'attivazione delle cellule B.

AGENTE AGENTE AGENTE AGENTE AGENTE AGENTE AGENTE AGENTE

SINGOLOSINGOLOSINGOLOSINGOLOSINGOLOSINGOLOSINGOLOSINGOLO

LNH A BASSO GRADO DI LNH A BASSO GRADO DI MALIGNITMALIGNITÀÀ

(refrattari alla chemio)(refrattari alla chemio)

Significativo numero Significativo numero di risposte complete di risposte complete

e parzialie parziali

IN IN IN IN IN IN IN IN

ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE

ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

��RISPOSTE COMPLETE : RISPOSTE COMPLETE : 56%56%

��RISPOSTE PARZIALI : RISPOSTE PARZIALI : 40%40%

LNH AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ

IN IN IN IN IN IN IN IN

ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE ASSOCIAZIONE

ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA ALLA

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

RISPOSTE RISPOSTE GLOBALI : GLOBALI : 94%94%

di cui di cui 61% 61% COMPLETECOMPLETE

SOMMINISTRAZIONE : per via endovenosa

EFFETTI COLLATERALI : sono alquanto modesti e costituiti da brividi, febbre, ipotensione; sono manifestabili in tempi variabili nel corso della somministrazione.

IMATINIBIMATINIBInibitore dellInibitore dell ’’attivitattivit àà TirosinTirosin --Chinasica di BCRChinasica di BCR --

ABL (p210), proteina presente in quasi tutti i ABL (p210), proteina presente in quasi tutti i pazienti con LMC e nel 15/30% di individui pazienti con LMC e nel 15/30% di individui affetti da LLA.affetti da LLA.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALEUCEMIA MIELOIDE CRONICALL’’oncogene Bcroncogene Bcr --Abl Abl èè frutto di una traslocazione frutto di una traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22, reciproca tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22, che porta alla fusione del gene Abl, codificante che porta alla fusione del gene Abl, codificante per una TK, con il tratto Bcr.per una TK, con il tratto Bcr.Ciò comporta la formazione del cromosoma Ciò comporta la formazione del cromosoma Philadelphia, marcatore genetico distintivo della Philadelphia, marcatore genetico distintivo della LCM.LCM.

GleevecGleevec blocca quindi il sito di legame blocca quindi il sito di legame delldell ’’ATP allATP all ’’enzima impedendo le enzima impedendo le reazioni di fosforilazione richieste per reazioni di fosforilazione richieste per la trasduzione del segnale.la trasduzione del segnale.

IN VITROIN VITROIN VITROIN VITRO

Blocca ciclo cellulare eBlocca ciclo cellulare eInduce apoptosi senza Induce apoptosi senza interferire con le cellule interferire con le cellule

sanesane ..

IN VIVOIN VIVOIN VIVOIN VIVORiduce il carico tumorale e

prolunga la sopravvivenza in topi trapiantati con cellule

leucemiche

TUMORI STROMALI TRATTO GASTROTUMORI STROMALI TRATTO GASTRO --INTESTINALEINTESTINALE

Patologia dovuta ad una mutazione del gene KIT Patologia dovuta ad una mutazione del gene KIT codificante il recettore TK (Ccodificante il recettore TK (C --KIT).KIT).

Il Gleevec inibisce lIl Gleevec inibisce l ’’attitvitattitvit àà TK del recettore CTK del recettore C --KIT con i KIT con i seguenti risultati:seguenti risultati:��Oltre il 50% dei pazienti ha avuto una Oltre il 50% dei pazienti ha avuto una risposta obiettiva al trattamento;risposta obiettiva al trattamento;��Oltre lOltre l ’’80% dei pazienti ne ha ottenuto 80% dei pazienti ne ha ottenuto beneficio clinicobeneficio clinico

SOMMINISTRAZIONE SOMMINISTRAZIONE : per via orale (compresse): per via orale (compresse)

EFFETTI COLLATERALI PIEFFETTI COLLATERALI PI ÙÙ FREQUENTI FREQUENTI : nausea, : nausea, vomito, crampi muscolari, neutropenvomito, crampi muscolari, neutropen ììa, trombocitopena, trombocitopen ììa.a.Essi sono tuttavia trascurabili anche in caso di Essi sono tuttavia trascurabili anche in caso di somministrazioni protratte nel tempo. somministrazioni protratte nel tempo.

INIBITORI DELLE INIBITORI DELLE

METALLOPROTEINASIMETALLOPROTEINASI

METALLOPROTEINASI: Enzimi finalizzati a METALLOPROTEINASI: Enzimi finalizzati a degradare le proteine della matrice degradare le proteine della matrice extracellulare (collagene, laminina, extracellulare (collagene, laminina, fibronectina,..).fibronectina,..).

Le MP sono iperespresse in numerose Le MP sono iperespresse in numerose neoplasie tumorali,pertanto lneoplasie tumorali,pertanto l ’’ inibizione inibizione farmacologica della loro attivitfarmacologica della loro attivit àà può può determinare una marcata riduzione determinare una marcata riduzione delldell ’’ invasivitinvasivit àà tumorale.tumorale.

I meccanismi dI meccanismi d ’’azione responsabili azione responsabili delldell ’’attivitattivit àà antitumorale dei antitumorale dei bisfosfonati non sono ancora del tutto bisfosfonati non sono ancora del tutto chiari. Tra essi annoveriamo:chiari. Tra essi annoveriamo:

�� la capacitla capacit àà di indurre ldi indurre l ’’apoptosi.apoptosi.�� ll ’’ inibizione dellinibizione dell ’’adesione delle cellule adesione delle cellule

tumorali e ltumorali e l ’’ invasione della matrice invasione della matrice extracellulare dellextracellulare dell ’’osso.osso.

�� ll ’’attivitattivit àà antiangiogeneticaantiangiogenetica

INIBITORI DEL CICLO INIBITORI DEL CICLO CELLULARECELLULARE

Negli ultimi anni gli studi sul ciclo cellulare Negli ultimi anni gli studi sul ciclo cellulare hanno permesso di allargare le nostre hanno permesso di allargare le nostre conoscenze non solo sui fattori che lo conoscenze non solo sui fattori che lo regolano nella cellula sana bensregolano nella cellula sana bensìì anche in anche in quella tumorale. Tali conoscenze hanno quella tumorale. Tali conoscenze hanno determinato un forte slancio per lo sviluppo di determinato un forte slancio per lo sviluppo di inibitori delle Chinasiinibitori delle Chinasi --Ciclina dipendenti Ciclina dipendenti come agenti anticome agenti anti --neoplastici neoplastici ((Flavopiridolo, Paulloni, StaurosporinaFlavopiridolo, Paulloni, Staurosporina ); ); tuttavia ltuttavia l’’uso ed il meccanismo duso ed il meccanismo d’’azione di tali azione di tali farmaci sono ancora del tutto sperimentali.farmaci sono ancora del tutto sperimentali.

OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO

OLIGONUCLEOTIDE OLIGONUCLEOTIDE ““ ANTISENSOANTISENSO”” : : breve filamento di DNA contenente la breve filamento di DNA contenente la seq. nucleotidica complementare al seq. nucleotidica complementare al filamento di DNA codificante (filamento di DNA codificante ( ““ sensosenso ”” ) ) o al mRNA. o al mRNA.

Gli oligonucleotidi di impiego in terapia Gli oligonucleotidi di impiego in terapia sono sintetici, ma nelle cellule sono sono sintetici, ma nelle cellule sono stati individuati anche oligonucleotidi stati individuati anche oligonucleotidi endogeni la cui funzione endogeni la cui funzione èè ancora ancora ignota. ignota.

LL’’oligonucleotide antisenso si lega a oligonucleotide antisenso si lega a mRNA, o a seq. di controllo mRNA, o a seq. di controllo delldell ’’espressione genica presenti sul espressione genica presenti sul filamento complementare di DNA, filamento complementare di DNA, impedendo cosimpedendo cos ìì la decodificazione ed il la decodificazione ed il successivo processo di sintesi successivo processo di sintesi proteica.proteica.

LL’’ impiego clinico degli oligonucleotidi impiego clinico degli oligonucleotidi antisenso antisenso èè ancora in fase di studio.ancora in fase di studio.

ANTI-COX-2Farmaci normalmente impiegati come antiFarmaci normalmente impiegati come anti --

infiammatori, di cui infiammatori, di cui èè stato studiato un stato studiato un possibile impiego nei tumori al colon e al possibile impiego nei tumori al colon e al polmone. Sembra che tali farmaci possano polmone. Sembra che tali farmaci possano inibire la crescita cellulare e indurre apoptosi inibire la crescita cellulare e indurre apoptosi nelle cellule tumorali.nelle cellule tumorali.

Tuttavia, recenti acquisizioni sul profilo di Tuttavia, recenti acquisizioni sul profilo di sicurezza di questi farmaci hanno evidenziato sicurezza di questi farmaci hanno evidenziato un incremento di fenomeni cardiovascolari un incremento di fenomeni cardiovascolari nelle persone che ne facevano un uso cronico nelle persone che ne facevano un uso cronico prolungato. Tali dati hanno indotto gli Enti prolungato. Tali dati hanno indotto gli Enti regolatori statunitensi a ritirare queste regolatori statunitensi a ritirare queste molecole dal commercio a scopo molecole dal commercio a scopo precauzionale ed in attesa di ulteriori precauzionale ed in attesa di ulteriori

FINE!FINE!……A CURA DI ORIANA SURDOA CURA DI ORIANA SURDO