CAUSE DELLA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Questo documento è stato progettato per fornire informazioni sulle potenziali cause di cardiomiopatia ipertrofica (CMI) inspiegabile, non correlata a ipertensione.

Figura adattata da: Elliott PM et al. Eur Heart J 2014;35(39):2733-79.

Mutazione nel gene codificante per le proteine del sarcomero ~40-60%

Sconosciute ~25-30%

Altre cause genetiche e non ~5-10%

a. Elliott PM et al. Eur Heart J 2014;35(39):2733-79.b. Beck M et al. In: Mehta A et al (eds). Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.

Malattia di Fabry:cuore

• Amiloidosi

• Malattie neuromuscolari

• Malattie da deposito di glicogeno (glicogenosi)

• Malattie da accumulo lisosomiale

• Sindromi malformative

• Malattie mitocondriali

• Neonati da madre diabetica

• Utilizzo cronico di alcuni farmaci

Pazienti età ≥30 anni a,b

Con LVH e spessore parete ventricolare sinistra ≥13 mma

Test per la malattia di Fabry

116SHFI01209_A4_sindromedi_Fabry.indd 1 25/11/16 12:05

Cod. IT/C-ANPROM/FAB/16/0033Data di preparazione: novembre 2016

Bibliografia

1. Elliott PM et al. Eur Heart J 2016;37:164-73. 2. Banypersad SM et al. J Am Heart Assoc 2012;1(2):e000364. 3. Mayo Clinic. Diseases and conditions: Amyloidosis. Ultimo accesso 17/02/2016. 4. Jensen MK. and Bundgaard H. Circulation 2012;125(13):1591-3. 5. Friedrich FW. et al. Hum Mol Genet 2012;21(14):3237-54. 6. Hartmannova H et al. Circ Cardiovasc Genet 2013;6(6):543-51. 7. Elliott PM et al. Eur Heart J 2014;35(39):2733-79. 8. Hirschhorn R, Reuser AJJ. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill 2001;3389-420. 9. Boucek D et al. Genet Med 2011;13(6):563-8. 10. Barbey F et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004;2(4):277-86. 11. Spada M et al. Am J Hum Genet 2006;79(1):31-40. 12. Laney DA and Fernhoff PM. J Genet Couns 2008;17(1):79-83. 13. Linhart A. et al. Eur Heart J 2007;28(10):1228-35. 14. van der Burgt I. Orphanet J Rare Dis 2007;2:4. 15. Sarkozy A et al. Orphanet J Rare Dis 2008;3:13. 16. Abe Y et al. Am J Med Genet A 2012;158A(5):1083-94. 17. Liang C. et al. Biochim Biophys Acta 2014;1840(4):1360-7. 18. Remes AM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(8):1158-9.

Condizioni DescrizioneAmiloidosi È una malattia multisistemica, che rappresenta circa il 2% dei casi di CMI.1,2 È causata dalla deposizione extracellulare

e/o intracellulare di fibrille di amiloide anormale e insolubile.2 La causa specifica dipende dal tipo di amiloidosi; il tipo più comune, amiloidosi con amiloide a catene leggere (AL) si verifica quando il midollo osseo produce anticorpi anomali che vengono depositati come amiloide.3 L’incidenza è incerta, ma l’amiloidosi AL ha una prevalenza stimata di 6-10 ogni 1.000.000 individui nel Regno Unito e negli USA.2

La forma più comune di amiloidosi ereditaria è la variante da accumulo di transtiretina (ATTR), causata da mutazioni nel gene della transtiretina.2 Sebbene la prevalenza dell’ATTR sia sconosciuta, si tratta quasi certamente di una patologia sottodiagnosticata.2 L’ATTR può verificarsi anche a causa di depositi di TTR wild-type, ed è conosciuta come ATTR wild-type, la cui prevalenza rimane ancora da accertare.2

Malattie neuromuscolari

Atassia di Friedreich (AF) È una malattia neuromuscolare ereditaria autosomica recessiva che provoca un danno progressivo al sistema nervoso.4 Una parte considerevole dei pazienti con AF sviluppa anche una cardiomiopatia che, solitamente, si presenta come ipertrofia ventricolare sinistra (LVH).4 L’AF è una malattia rara che colpisce, negli Stati Uniti, tra 0,1 e 4,7 individui ogni 100.000.4

Mutazioni del gene del Four and a half LIM domains 1 (FHL1)

Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica sono state identificate nuove varianti del gene FHL1; una (c.459C>A) è associata con la debolezza muscolare e tre sono associate con cardiomiopatie ipertrofiche isolate (c.134delA, c.827G> C, e c.647_648 ins.T).5,6 L’esatta prevalenza delle mutazioni nel gene FHL1 non è nota, anche se, con l’eccezione dell’AF, la CMI è una rara manifestazione di malattie neuromuscolari.7

Malattie da deposito di glicogeno

Malattia di Pompe È una malattia metabolica ereditaria autosomica causata dal deficit di funzionamento dell’alfa-glucosidasi acida.8 La forma infantile è caratterizzata da un notevole coinvolgimento della muscolatura cardiaca, liscia e scheletrica, che porta a grave ipotonia e insufficienza cardio-respiratoria.8 L’incidenza della malattia di Pompe può variare nei differenti gruppi etnici. La maggior frequenza di malattia a insorgenza infantile può essere riscontrata negli afro-americani (1 ogni 14.000) e nei cinesi (1 ogni 40.000-50.000).8

Malattia di Danon È una malattia metabolica rara dominante, legata al cromosoma X, causata da un deficit primario della proteina-2 associata alla membrana lisosomiale (LAMP-2).9 La fisiopatologia non è ben compresa, ma tutti gli uomini e molte delle donne affette potrebbero sviluppare CMI, sindrome di Wolff-Parkinson-White, miopatia scheletrica e ritardo mentale.9 L’esatta prevalenza non è nota anche se mutazioni di LAMP-2 sono state riscontrate nell’1% dei casi di CMI.9

Malattie da accumulo lisosomiale

Malattia di Fabry È una malattia legata al cromosoma X causata dal deficit di attività dell’enzima alfa-galattosidasi A.10 La malattia di Fabry è una patologia rara, che colpisce circa 1 donna su 20.000-40.000 e 1 uomo su 40.000-60.000.11,12 La malattia di Fabry ha un’alta prevalenza di morbilità cardiaca e la LVH, associata all’alta frequenza di segni e sintomi cardiaci, ha una frequenza nei non trattati del 33% nelle donne e del 53% negli uomini.13

Sindromi malformative

Sindrome di Noonan (SN) La SN è una malattia genetica (che può interessare geni differenti), caratterizzata da bassa statura, dismorfismi facciali tipici e difetti cardiaci congeniti.14 La SN può essere sporadica o ereditaria secondo un modello autosomico dominante. 14 La stima dell’incidenza della SN varia tra 1 su 1.000 e 1 su 2.500 nati vivi. 14

Sindrome di LEOPARD (SL) La SL è una malattia rara dovuta ad anomalie congenite multiple normalmente causata una mutazione missense nel gene protein tyrosine phosphatase, non receptor type-11 (PTPN11).15 È caratterizzata principalmente da anomalie cardiache e della cute del viso. La SL può essere sporadica o ereditaria secondo un modello autosomico dominante.15 L’esatta prevalenza non è nota anche se, in tutto il mondo, sono stati segnalati circa 200 pazienti.15

Sindrome di Costello È un’anomalia congenita causata da mutazioni germinali nel proto-oncogene HRAS (codificante per una piccola GTPasi appartenente alla sottofamiglia Ras).16 La sindrome di Costello è caratterizzata da tratti facciali distintivi, cardiopatie e ritardo mentale.16 La sindrome di Costello è una malattia rara, con una prevalenza stimata in Giappone di 1 ogni 1.290.000 individui. 16

Sindrome cardio-facio-cutanea (CFC)

È un’anomalia congenita causata da mutazioni nei geni KRAS, BRAF, e MAP2K1/2 (MEK1/2).16 La CFC è contraddistinta da un aspetto caratteristico del viso, cardiopatie e ritardo mentale.16 È una malattia rara, con una prevalenza stimata in Giappone di 1 ogni 810.000 individui. 16

Malattie mitocondriali

Encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (MELAS)

MELAS è un disturbo neurodegenerativo progressivo, comunemente causato da una mutazione puntiforme nel tRNA, la mutazione m.3243A>G.17 La prevalenza minima stimata di malattia mitocondriale è pari a 9,2-16,5 ogni 100.000 individui.17 In Finlandia è stato stimato che la prevalenza minima di mutazioni m.3243A>G sia superiore a 16 individui ogni 100.000.17

Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF)

MERRF è una malattia neurodegenerativa progressiva associata con una mutazione puntiforme nel tRNA, generalmente la mutazione m.8344A>G.17 La prevalenza minima stimata di malattia mitocondriale è pari a 9,2-16,5 ogni 100.000 individui.17 In Finlandia è stato stimato che la prevalenza mutazionale di 8344A>G sia pari a 0-1,5 ogni 100.000 individui.18

Neonati da madre diabetica In neonati da madri con diabete, anche ben controllato durante la gravidanza, sono stati notati casi di ipertrofia ventricolare transitoria.7

Utilizzo cronico di alcuni farmaci L’utilizzo cronico di alcuni farmaci, compresi gli steroidi anabolizzanti, i farmaci immunosoppressori (tacrolimus e idrossiclorochina), può causare, anche se raramente, LVH, che si traduce nello spessore della parete ventricolare sinistra ≥15 mm.7

116SHFI01209_A4_sindromedi_Fabry.indd 2 25/11/16 12:05