Sono da considerarsi “Materia Prima” :

� i principi attivi

� gli eccipienti

� i contenitori

Classificazione delle materie primeSecondo la funzione:

�Principi attivi

�Eccipienti

�Materiali di confezionamento

• Secondo l’origine– Origine biologica– Origine biotecnologica– Minerale– Sintetica

• Secondo l’attività (valida per i principi attivi: classificazione farmacologica)

CARATTERIZZAZIONE DELLE MATERIE PRIME

Le caratteristiche delle materie prime sono di fondamentale importanza per assicurare la qualità di un medicinale

� Identità� Titolo� Impurezze� Contaminazione microbiologica� Proprietà chimico-fisiche (es. solubilità, punto di fusione,

distribuzione granulometrica, scorrevolezza…)

Controlli usuali sulle materie prime

CARATTERIZZAZIONE DELLE MATERIE PRIMEFinalità :

definizione e controllo di:Funzionalità tecnologica: capacità di una materia prima di assolvere una funzione fisico-meccanica nel prodotto finito.

Idoneità biofarmaceutica:capacità di garantire le caratteristiche biofarmaceutiche del prodotto finito.

I parametri fisico-farmaceutici possono infatti influenzare anche nel prodotto finito le caratteristiche:fisico-tecnologichechimichebiofarmaceutichee la stabilità fisica e chimica.

ECCIPIENTI(sostanze inerti, veicoli, coadiuvanti…)

Agenti funzionali che influenzano:�La stabilità del principio attivo e della forma

farmaceutica

�Il rilascio e assorbimento del principio attivo

�La fabbricazione delle forme farmaceutiche» Costituenti di base

» Sostanze che svolgono precise funzioni per la fabbricazione dell forme farmaceutiche

Requisiti degli eccipienti per uso farmaceutico

Qualità

Efficacia Funzionalità

funzione svolta come viene svolta

Sicurezza

Incidenti legati ad una cattiva qualità degli eccipienti:

Nigeria (1990):Sciroppo per la tosse contaminato con solventi; 109 morti

India (1990) e Bangladesh (1992)Sciroppo di paracetamolo contaminato con dietilenglicole

(origine:glicole propilenico); molti morti.

Haiti (1996)Glicerina contaminata con dietilenglicole; 80 bambini morti.

ECCIPIENTI: ASPETTI CRITICIDiversità- dell’origine (sostanze naturali, naturali ma

modificate, miscele di sostanze naturali, sostanze di sintesi, sostanze organiche ed inorganiche)

- dei materiali di partenza- dei processi di fabbricazione- dei processi di controllo

La maggior parte degli eccipienti non sonofabbricati specificatamente fin dall’inizio peressere destinati ad un uso farmaceutico

La qualità di un prodotto è stabilita mediante la definizione di specifiche ottimali.

Per specifiche ottimalisi intende una o più procedure analitiche che, associate ai limiti di accettazione, definiscono le caratteristiche qualitative (limiti d’impurezza e titolo del principio attivo) del prodotto in esame.

Nelle farmacopee le specifiche di ciascun prodotto sono raggruppate in monografie; i metodi analitici e i reattivi utilizzati sono invece riportati nei capitoli generali

MONOGRAFIE MATERIE PRIMECAPITOLI:

� titolo

� massa atomica o molecolare

� definizione e limiti del contenuto

� produzione (questa sezione pone l’attenzione su aspetti particolari del processo, sono istruzioni per i fabbricanti; non sono sempre complete per l’intero processo)

� caratteri (solubilità)

� identificazione (uno o più saggi per verificare l’identità del prodotto)

�saggi e dosaggi (impurezze e limiti di accettabilità)

� conservazione (solo quando sono richieste condizioni particolari di conservazione)

� etichette (indicazioni per dimostrare la conformità con la monografia stessa)

� avvertenze (pericoli quando si maneggiano determinate sostanze)

� impurezze (qualificate e rilevabili)

Il concetto di PUREZZA cambia nel tempo in conseguenza dello sviluppo della chimica analitica

Si definisce IMPUREZZA ogni componente della sostanza farmaceutica, ad esclusione dell’acqua, che abbia una struttura chimica diversa da quella della

sostanza stessa

IMPUREZZESOSTANZE ESTRANEE: sostanze introdotte per

contaminazione accidentale o adulterazione. Possono non esseere rilevate dai saggi di Farmacopea.

IMPUREZZE TOSSICHE : composti caratterizzati da una significativa attività biologica indesiderata. Possono derivare dalla sintesi della materia prima, dal processo di preparazione della forma farmaceutica o dalla degradazione del prodotto finito.

IMPUREZZE

SOSTANZE CORRELATE : sono sostanze strutturalmente collegate ad una specifica materia prima, possono essere:�prodotti di degradazione identificati o non identificati (impurezze

che derivano dal procedimento di fabbricazione)�Impurezze che si formano durante il periodo di validità del

prodotto

CONTAMINANTI DI PROCESSO : sostanze identificate o non identificate (con esclusione di quelle correlate e dell’acqua) presenti nel prodotto finito. Comprendono reagenti, prodotti inorganici, materie prime, solventi.

IMPUREZZEPRODOTTI CONCOMITANTI : prodotti caratteristici di

molte sostanze: isomeri ottici, geometrici, prodotti da biosintesi, che non sono considerate impurezze nel senso della farmacopea (es. antibiotici costituiti da miscele di diversi composti, isomeri ottici).

IMPUREZZE DI SEGNALE : sostanze che forniscono informazioni sulla via sintetica seguita. Il produttore è tenuto a distinguerle dalle ordinarie.

IMPUREZZE ORDINARIE : prodotti di reazioni secondarie o di degradazione, che non hanno un’attività biologica significativa e possono essere rilevate mediante i saggi di Farmacopea.

IMPUREZZELa definizione dei limiti per la presenza di

impurezze in sostanze farmaceutiche ha lo scopo di contribuire alla produzione di medicinali di qualità elevata(che rimangano tali per tutto il periodo di

validità) a costi ragionevoli.

La definizione di limiti per le impurezze delle materie prime è un processo complesso durante il quale dovrebbero essere presi in considerazione

numerosi fattori

IMPUREZZEIl profilo di impurezzadi una materia prima

farmaceutica è costituito dalla descrizione delle impurezze presenti in un lotto campione della sostanza e si riferisce ad uno specificoprocesso di produzione.

Comprende:

�Identitàdelle impurezze o qualche riferimento analitico se queste non sono identificate;

�Limite di concentrazionedi ciascuna sostanza osservata

�Classificazione di ciascuna impurezza identificata

FATTORI DA CONSIDERARE NELLADEFINIZIONE DEI LIMITI PER LE IMPUREZZE

�Tossicologia della sostanza che contiene che contiene una determinata quantità di impurezze e/o la tossicologia della impurezza contenuta;�Via di somministrazione(topica, orale parenterale…)

�Dose giornaliera(frequenza di somministrazione e quantità)

�Tipo di popolazione(età e stato della malattia)

�Farmacologia delle impurezze(se necessario)

�Origine della sostanza (naturale, di sintesi, biotecnologica)

�Durata della terapia�Possibilità di produrre una sostanza di qualità elevata a costi ragionevoli per l’utilizzatore

DEFINIZIONE DEI LIMITI PER LE IMPUREZZEEsempio

La glicerina è un solvente usato in molte forme farmaceutiche liquide.

Si può preparare in molti modi, usando diversi materiali di partenza, chepossono dare origine a impurezze diverse. In questi processi possono essere usatiossidi di metalli pesanti, cloro gassoso, grassi animali, oli e anche zuccheri(melassa di barbabietole).

I contaminanti che ne derivano possono essere:

metalli pesanti

composti clorurati

acidi grassi ed esteri

glucosio e aldeidi da degradazione degli zuccheri.

I limiti entro i quali le impurezze possono essere presenti nella glicerina per uso farmaceutico sono definiti nella relativa monografia.

GLYCEROL (01/2008:0496) Glycerolum

Halogenated compounds: maximum 35 ppm.To 10 ml of solution S add 1 ml of dilute sodium hydroxide solution R, 5 ml of water Rand 50 mg of

halogen-free nickel-aluminium alloy R. Heat on a water-bath for 10 min, allow to cool and filter. Rinse the flask and the filter with water Runtil 25 ml of filtrate is obtained. To 5 ml of the filtrate add4 ml of alcohol R, 2.5 ml of water R, 0.5 ml of nitric acid Rand 0.05 ml of silver nitrate solution R2and mix. Allow to stand for 2 min. Any opalescence in the solution is not more intense than that in a standard prepared at the same time by mixing 7.0 ml of chloride standard solution (5 ppm Cl) R, 4 ml of alcohol R, 0.5 ml of water R, 0.5 ml of nitric acid Rand 0.05 ml of silver nitrate solution R2.

Sugars. To 10 ml of solution S add 1 ml of dilute sulphuric acid Rand heat on a water-bath for 5 min. Add 3 ml of carbonate-free dilute sodium hydroxide solution R(prepared by the method described for carbonate-free 1 M sodium hydroxide(4.2.2)), mix and add dropwise 1 ml of freshly preparedcoppersulphate solution R. The solution is clear and blue. Continue heating on the water-bath for 5 min. The solution remains blue and no precipitate is formed.

Chlorides (2.4.4): maximum 10 ppm.1 ml of solution S diluted to 15 ml with water Rcomplies with the limit test for chlorides. Prepare the

standard using 1 ml of chloride standard solution (5 ppm Cl) Rdiluted to 15 ml with water R.Heavy metals(2.4.8): maximum 5 ppm.Dilute 8 ml of solution S to 20 ml with water R. 12 ml of the solution complies with limit test A. Prepare

the standard usinglead standard solution (1 ppm Pb) R.Water (2.5.12): maximum 2.0 per cent, determined on 1.000 g. Sulphated ash(2.4.14): maximum 0.01 per cent, determined on 5.0 g after heating to boiling and ignition.

PRODOTTI BIOLOGICI OTTENUTI CON LA TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE

La monografia generale P. E. 8 (e F.U.XII)dà i requisiti generali per lo sviluppo e la produzione di questi prodotti.

Nel caso dei medicinali biotecnologici il livellodi impurezze presenti è un problema di granderilevanza in termini di Qualità, Sicurezza edEfficacia.

E’ necessarioridurre al minimo le impurezzelegate alla cellula ospite e al processo,scegliendo un processo di produzione epurificazione adeguato.

IMPUREZZE

Questo vale anche per le impurezze legate alla proteina, come i prodotti di degradazione. Preservare la struttura nativa della proteina è essenziale non solo durante la produzione ma anche nello stoccaggio e nella manipolazione.

Da questo punto di vista le proteine sono differenti dai farmaci a basso peso molecolare perché sono soggette a diversi tipi di reazione di degradazione a livello della struttura primaria e delle strutture di ordine superiore.

IMPUREZZE

Sono prodotti di degradazione problematicida affrontare sia analiticamente che ai fini dell’attività di formulazione.

Con le tecniche analitiche attualmente a disposizione non è possibile caratterizzare completamente gli aggregati.

In una forma di dosaggio possono coesistere diversi tipi di aggregati in piccole quantità.

La difficoltà analitica è ancora maggiore per le forme farmaceutiche a rilascio modificato o per i liquidi per infusione (molto diluiti).

IMPUREZZE: AGGREGATI PROTEICI

Nonostante gli enormi progressi nella produzione e formulazione di proteine terapeutiche, la comprensione, individuazione e prevenzione della formazione di aggregati proteici rimangono fra le maggiori sfide in ambito farmaceutico.

Dal punto di vista clinico gli aggregati non solo modificano l’efficacia, ma – anche in minime quantità – possono causare problemi di sicurezza compresa l’immunogenicità

IMPUREZZE: AGGREGATI

Materie prime: requisiti di qualità relativi alle impurezze

I requisisti di qualità sono riportati:

nelle monografie delle singole sostanzeche prescrivono i criteri di accettazione per le singole impurezze;

nella monografia generale “Sostanze per Uso Farmaceutico”che dà indicazioni sulla qualificazione, identificazione e dichiarazione delle impurezze.

SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO

� monografia presente nel capitolo Monografie Generali

� da applicare alle monografie di tutte le sostanze presenti

nella Farmacopea

� l’autorità competente può decidere di applicare questa

monografia anche ad altre sostanze.

QUALIFICAZIONE:

il processo di acquisizione e valutazione dei dati che stabiliscono la sicurezza biologica di una singola impurezza o un determinato profilo di impurezza al/ai livello/i specificati.

P.E. 8

Sostanze per uso farmaceutico

Tabella 2034.-1. – Dichiarazione, Identificazione e Qualificazione delle impurezze organiche nelle sostanze attive

Uso Dose massima Soglia di Soglia di Soglia digiornaliera dichiarazione identificazione qualificazione

Uso umano ≤2 g /giorno > 0,05 per cento > 0,10 per cento > 0,15 per centoo uso umano o assunzione o assunzionee veterinario quotidiana > di quotidiana > di

1,0 mg (la più 1,0 mg (la piùbassa delle due) bassa delle due)

Uso umano o uso umano > 2 g/giorno > 0,03 per cento > 0,05 per cento > 0,05 per centoe veterinario

Uso solo Non applicabile > 0,1 per cento > 0,2 per cento > 0,5 per centoveterinario

SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USEPH. EUR. 8

Reporting threshold Identification threshold Qualificat ion threshold

> 0.1 per cent > 0.5 per cent > 1.0 per cent

Table 2034.-2. – Reporting, identification and qualification of organic impurities in peptides obtained by chemical synthesis

Specific thresholds may be applied for impurities known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects.If the individual monograph does not provide suitable control for a new impurity, a suitable test for control must be developed and included in the specification for the substance.The requirements above do not apply to biological and biotechnological products, oligonucleotides, radiopharmaceuticals, products of fermentation and semi-synthetic products derived therefrom, to crude products of animal or plant origin or herbal products.

Problemi emergenti: impurezze nei principi

attivi ottenuti per sintesi chimica

Nella attuale situazione socio-economica industriale (globalizzazione) la presenza di impurezze nelle materie prime fuori brevetto prodotte a livello mondiale ha significativa importanza; infatti:

1. le impurezze descritte in una monografia di un principio attivo sono quelle che si trovano nei processi di sintesi nati al momento della stesura della monografia;

2. le impurezze derivanti da processi di fabbricazione diversi possono non essere le stesse e pertanto la monografia può non essere in grado di garantire la sicurezza d’uso di prodotti di qualsiasi origine.

PROCEDURA DI CERTIFICAZIONE Certification of Suitability to monographs of the

European Pharmacopoeia (CEP)

� E’ la procedura per la certificazione della adeguatezza delle monografie della Farmacopea per il controllo della purezza di un prodotto ottenuto mediante un dato processo.

� E’ un supporto all’uso delle monografie nella richiesta per l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un medicinale.

�Informazioni sulla procedura sono disponibili presso il Segretariato o sul sito web EDQM (http://www.pheur.org)

DRUG MASTER FILE (DMF)

E’ un documento contenente le informazioni necessarie a dimostrare che la qualità della materia prima utilizzata è adeguatamente controllata, tramite le specifiche proposte dal richiedente.

Il DMF completo è noto soltanto al produttore della materia prima ed alle autorità. Il richiedente (utilizzatore della sostanza) conosce solo la parte aperta:�breve descrizione del metodo di fabbricazione�potenziali impurezze con eventualmente dati sulla tossicità delle stesse

I. PREFAZIONE II. PREFAZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA

EUROPEA III. INTRODUZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA

EUROPEA IV. COMMISSIONE PERMANENTE PER LA REVISIONE E LA

PUBBLICAZIONE DELLA FARMACOPEA UFFICIALEV. COMMISSIONE DELLA FARMACOPEA EUROPEAVI. CONTENUTO DELLA XII EDIZIONE (segue)

Farmacopea Ufficiale Italiana XII ed. CONTENUTO

•CAPITOLI GENERALI1. Prescrizioni generali 1. Prescrizioni generali della Farmacopea Europea 1. FU1 Prescrizioni generali della Farmacopea Ufficiale 2. Metodi di analisi 2.1. Apparecchiature 2.2. Metodi generali fisici e fisico-chimici 2.3. Identificazione 2.4. Saggi limite 2.5. Saggi 2.6. Saggi biologici 2.7. Dosaggi biologici 2.8. Metodi generali di farmacognosia 2.9. Saggi e procedimenti tecnologici 3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori 3.1. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori 3.2. Contenitori 4. Reattivi 5. Argomenti generali (Segue)

Farmacopea Ufficiale XII ed.CONTENUTO

Farmacopea Ufficiale XII ed.CONTENUTO

� CAPITOLI GENERALI1. Prescrizioni generaliper la consultazione della

Farmacopea2. Metodi di analisi (apparecchiature,

identificazione, saggi, procedimenti tecnologici,…)3. Materiali usati nella fabbricazione dei contenitori

e contenitori4. Reattivi5. Argomenti generali (sterilità, vaccini, interferoni,

radionuclidi, armonizzazione delle farmacopee,..)

Come leggere la farmacopeaP.E. e F.U.I.

I testi :◊ Prescrizioni generali,◊ Monografie generali, ◊ Monografie di forme farmaceutiche, ◊ Monografie di singole materie prime, ◊ Monografie di preparazioni farmaceutiche specifiche sono tra loro complementari.

***Nella produzione di un medicinale si deve identificare le monografie

di carattere generale che si applicano alle singole monografie di materie prime;

inoltre si deve considerare che ogni preparazione specifica deve soddisfare ai requisisti definiti dalla pertinente monografia generale di forme farmaceutiche.

ARMONIZZAZIONE

Raggiungere armonia

cioè

Ottenere un accordobasato su comparazioni oggettive e su chiare

indicazioni delle differenze

Armonizzazione delle Farmacopee

ovvero

Armonizzazione di:

Standard di riferimento

Specifiche delle monografie

Metodi analitici

Criteri di accettazione

Pharmacopoeial Discussion Group (PDG)

Nasce nel 1990 e nel 1991 si inserisce nel contesto più ampio delle ICH

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION Of Technical Requirements For Registration of Pharmaceuticals for human use(ICH)

Individuare gli argomenti da armonizzare�principi attivi�eccipienti�metodi generali e saggi

Individuare le procedure da seguireAttivare quanto risulta dal processo di

armonizzazione

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION Of Technical Requirements For Registration of Pharmaceuticals for human use (ICH)

Creata nel 1990 dalle autorità della regolamentazione farmaceutica e dalle industrie farmaceutiche della UE, USA e Giappone allo scopo di definire le norme da applicare per la messa a punto di nuovi medicinali.

Riunisce 17 paesi con elevato livello economico; circa il15% della popolazione mondiale e il 90% del volume di affari.

Pubblica direttive che precisano le condizioni tecniche da rispettare per alcune fasi specifiche del processo di omologazione. Le direttive sono:

elaborate da espertiriflettono un elevato livello scientifico all’avanguardia della tecnologia

La segreteria è assicurata dalla IFPMA (Federazione internazionale delle associazioni dei produttori farmaceutici)

PROTAGONISTI DELLA ARMONIZZAZIONE

Autorità Regolatorie:�Europa�USA�Giappone

Industrie delle tre Aree

Farmacopee: �Farmacopea Europea�Farmacopea degli Stati Uniti�Farmacopea giapponese

ICH

PDG

FARMACOPEA

Uniformità dell’origine e della

qualità delle materie prime

Uniformità della qualità e della

composizione delle forme farmaceutiche