Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico passa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione. blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotonina aumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina Alterazioni croniche: supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotonina aumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopamina diminuzione del metabolismo della dopamina inibizione del binding delle vescicole aumento dell'attività della tirosinidrossilasi
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Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Perifericopassa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione.
blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotoninaaumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina
Alterazioni croniche: supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotoninaaumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopaminadiminuzione del metabolismo della dopamina inibizione del binding delle vescicole aumento dell'attività della tirosinidrossilasi
A Practical Total Synthesis of Cocaine's EnantiomersJohn F. CasaleForensic Science International 33, 275-298 (1987)HTML by Rhodium
SummaryA simplified total synthesis of the single enantiomers of cocaine and racemic cocaine is outlined. The synthesis employs common laboratory glassware, reagents, and methods which can be performed in most forensic laboratories. The procedure for the isolation and purification of the dextrorotatory enantiomer of cocaine is presented.
Catecolamine
• Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina
Drug Activation of Dopaminergic Neurons SIGMA-ALDRICH
Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalina FIRING
Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalina FIRING
Att2 e Ca influx: vasospasmoIschemia, alt. endoteli vasali, infarti
Att2 e Ca influx: vasospasmoIschemia, alt. endoteli vasali, infarti
Up regulation oppioidi e serotoninaInib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente
Up regulation oppioidi e serotoninaInib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente
Inib.diacilglicerolo:aumento domanda di ossigeno necrosiInib.diacilglicerolo:aumento domanda di ossigeno necrosi
Gli effetti sonodi tipo colinergico
allucinazioniallucinazioni cefalee cefalee
L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)
L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)
diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione. Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina
sensitizzazione postsinapticail blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione
memoria NMDA (glutammato) craving. Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia
(la temp è controllata da D1)
diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione. Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina
sensitizzazione postsinapticail blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione
memoria NMDA (glutammato) craving. Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia
effetto:cronotropo positivo (aumento della frequenza), inotropo(aumento della forza contrattile)dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)
effetto:cronotropo positivo (aumento della frequenza), inotropo(aumento della forza contrattile)dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)
L'effetto finale è di aumentata resistenza periferica (ipertensione)e di stress sul miocardio. La situazione è aggravata dall'aumentata domanda di ossigeno. La sintomatologia è dose dipendente anche se per le prime assunzioni gli effetti possono essereseveri anche a basse dosi: dolore toracico, palpitazioni, disritmie, dispnea, tachicardia.
Tipi principali di aritmie:
ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopraventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s. VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT), Tachicardia parossistica (PSVT)
Tipi principali di aritmie:
ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopraventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s. VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT), Tachicardia parossistica (PSVT)
Un infarto del miocardio può essere una complicanza della coassunzione di metamfetamina. La causa non è chiara ma si pensa ad una iperstimolazione simpatica con vasospasmo coronarico e aggregazione piastrinicaRegistrati casi di aneurisma dissecante dell'aorta.
La Cocaina ha effetti chinidinosimili con tossicità sui miociti causando ritardi nella conduzione intraventricolare manifestati dall'alungamento del periodo QT. Ad alte dosi si bloccano anche i canali Na rapidi con un aumento della fase refrattaria 0 con evidenza di una risposta inotropa negativa, bradicardia e ipotensione (pericolo!) a causa della diminuzione della forza contrattile e per la presenza di disritmie. Si può arrivare all'asistolia (bodypackers)La deplezione cronoca di dopamina nel periferico aumenta il picco della fase ST durante la fase astinente L'endotelio delle coronarie riducono la produzione dei fattori di rilassamento (EDRFendothelial cells release endothelium-derived relaxing factor),prostaciclinee antiaggreganti piastrinici.
Sono comuni miocarditi e miocardiopatie dilatative a causa dell’effetto inotropo.A pH basso il Ca lascia i reticolo e depolarizza le membrane inducendo disritmie e diminuisce la conduttanza fra le gap j con ritardo nella propagazione Tali fenomeni possono simulare effetti di rientro.
Cocainomani con disturbi coronarici sono maggiormente esposti al vasospasmo occlusivo e a lesioni aterosclerotiche.
Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio
Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio
L’alcol inibisce le Esterasi che metabolizzano la cocaina: se l’etanolo viene assunto prima, la concentrazione plasmatica di cocaina sale del 30%.
Viceversa la concentrazione dell’alcool cala del 10% per l’az. di vasocostrizione
E' spesso associato il consumo di alcolici.
L’assunzione contemporanea di alcool determina la formazione di COCAETILENECocaina e cocaetilene hanno effetto addittivo nell’inibire il reuptake di serotonina, e questo spiega sia l’effetto “high” con etanolo
polarepolare
apolareapolare
Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) incremento della azione GABAergica e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria.attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale
Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) incremento della azione GABAergica e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria.attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale
ALCOOL ETILICO
HPA, GH, PRLTiroide endocrino s.immunitario
sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)controllo dell’equilibrio acido-baseECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoinao difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia, diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusioneper l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigeratal’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia che ); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonatomantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.
L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)
sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)controllo dell’equilibrio acido-baseECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoinao difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia, diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusioneper l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigeratal’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia che ); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonatomantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.
L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)
PUTATIVE MEDICAZIONI PER L’ABUSO DI COCAINA
• Farmaci che interferiscono con il sistema dopaminergico
• Farmaci che interferiscono con il sistema serotoninergico
• Farmaci che interferiscono con con il sistema degli a.a. eccitatori
• Farmaci che interferiscono con il sistema degli a.a. inibitori
• Farmaci che interferiscono con il sistema oppioide
• Ligandi modulatori del recettore sigma
• Bloccanti i canali del calcio
• Farmaci che interferiscono con il sistema del CRF
• Terapie basate sull’impiego di proteine (vaccini)
La terapia di divezzamento è sia farmacologica che psichiatrica.
Metilfenidato, bromocriptina, amantadinacome, agonista dopaminico postsinaptico, quest’ultimi efficaci anche contro il craving.
Per trattare l’ansia o la disforia,vengono usate le BDZ a lunga emivita
associandola tirosina e il triptofano per la deplezione dopaminergica
L’utilizzo di farmaci ADP quali desipramina e fluoxetina non danno benefici
I neurolettici non sono indicati, nonostante l’azione di stimolo della DA esercitata dalla cocaina.
• Buone possibilità sono offerte dai neurolettici atipici (Risperidone, Olanzapina)
Le complicanze psichiatriche chiedono terapie psicologiche, soprattutto nei casi di sindromi allucinatorie e di delirio di persecuzione,
di pericolosa distorsione dell’immagine corporea, allucinazioni microzooptiche con dispercezioni cutanee.
Il trattamento è da intendersi di lunga durata, oltre il contenimento delle fase di intossicazione acuta, per le profonde modificazioni intervenute a livello
delle funzioni di controllo, delle motivazioni, della memoria, del comportamento sociale e di quello finalizzato, della relazione interpersonale.
Early studies showed that cocaine blocks the transporters for three different neurotransmitters: dopamine, serotonin, and norepinephrine. Dr. Uhl and Dr. Rocha speculate that perhaps cocaine produces its rewarding effects by blocking the dopamine transporter and the serotonin transporter at the same time. Thus, the elevation in the levels of both dopamine and serotonin might produce the feelings of pleasure.Both Dr. Uhl and Dr. Rocha think that the results of their dopamine transporter knockout studies support the idea that medications for treating cocaine addiction should target other neurotransmitters in addition to dopamine.
Major Noradrenergic, Dopaminergic and Serotonergic Pathways in the CNS
