Date post: | 28-Jan-2019 |
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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI PER IL TRATTAMENTO
DELLE MALATTIE MENTALI
Riferimenti: Dott.ssa Liantonio, Prof.ssa Conte
FARMACI PSICOTROPI
Antidepressivi
Antimaniacali e stabilizzanti dell’umore
Antipsicotici o neurolettici
Trattamento dei disturbi affettivi
o dei disturbi dell’umore
Ansiolitici-sedativi Trattamento
dell’ansia e dell’insonnia
Trattamento della schizofrenia
Trattamento del disturbo bipolare
FARMACI ANTIPSICOTICI
(NEUROLETTICI
o TRANQUILLANTI
MAGGIORI) • Convenzionali o tipici • Non convenzionali o atipici
•Schizofrenia
•Disturbi deliranti persistenti (psicosi paranoide, parafrenia)
•Disturbi psicotici acuti e transitori
•Disturbi schizoaffettivi
•Episodio maniacale
•Disturbo affettivo bipolare
Psicosi: perdita del contatto con la realtà
Classificazione dei disturbi psicotici maggiori
La schizofrenia è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della
popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può
continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica
invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza.
La schizofrenia: aspetti neurobiologici e farmacoterapeutici
Essa è caratterizzata da:
una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni uditive, olfattive, tattili o visive, deliri, agitazione
una sintomatologia negativa che comprende perdita di interesse
verso gli altri e perdita di iniziativa o senso di godimento, emozioni
affievolite e linguaggio limitato
Iperattività recettori D2 nelle regioni subcorticali
Ridotta attivazione dei recettori D o ridotta attivazione dei NMDA?
Eziopatogenesi della schizofrenia
•Componente genetica (geni della trasmissione
glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e
plasticità sinaptica)
•Influenze ambientali in soggetti predisposti
geneticamente (infezioni virali materne, consumo
di cannabis)
•Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale,
talamica e ippocampale.
I sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti
principalmente ad un’iperattività del sistema
dopaminergico, in modo particolare nella sua componente
mesolimbica a livello postsinaptico.
Evidenze a sostegno di tale ipotesi
● Antidopaminergici Antipsicotici
● Amfetamine peggioramento sintomi schizofrenici
● Nessun aumento dei livelli plasmatici dei metaboliti della
dopamina nei pazienti schizofrenici
Iperfunzione dopaminergica a livello dei recettori post-
sinaptici e non a livello del terminale pre-sinaptico
Ipotesi dopaminergica
Eziopatogenesi della schizofrenia
• L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani; • Si osserva un aumento dei livelli di DA nel corpo striato e nella corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem); • Si osserva un aumento dei recettori D2 della DA a livello limbico e striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem) • Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai controlli
Le funzioni delle vie dopaminergiche si possono suddividere in:
Controllo motorio
Effetti comportamentali: emozione, memoria, dipendenza
Controllo endocrino: secrezione prolattina
La schizofrenia è un disordine emozionale ed affettivo, non del movimento!
Alterazioni funzione dopaminergica e sintomi psicosi
D1-like (D1 & D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie
D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie
Recettori D1 e D2
Sono presenti al livello post sinaptico nella substanzia nigria, striato e ipofisi e sistema limbico
I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi psicomotori (striato) Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori determina allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi)
Sono concentrati nel sistema limbico e corteccia frontale deputati
al controllo della cognizione e delle emozioni. Sono downregolati
nella schizofrenia.
Zone principalmente coinvolte nell’origine dei sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di Sokoloff)
Recettori D3 e D4
Recettori dopaminergici
Eziopatogenesi della schizofrenia
Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte
della trasmissione glutamatergica e dopaminergica nella
regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate
alla percezione, memoria emotiva e fase iniziale del
comportamento
La visione attuale è che ci sia una ridotta attività della
trasmissione glutamatergica mediata dal recettore NMDA
che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica
nei corpi cellulari subcorticali con iperfunzione
dopaminergica nelle aree mesolimbiche a livello post-
sinaptico
Ipotesi interazione glutammato-dopamina
Prove a favore dell’ipotesi glutamatergica e dopaminergica della schizofrenia
•il rilascio di DA indotto da amfetamina è maggiore nei soggetti schizofrenici e in individui normali scatena una sindrome acuta simile ad un episodio di schizofrenia •l’accumulo striatale di DA è più elevato in soggetti schizofrenici •le azioni antipsicotiche di farmaci sono ottenute mediante blocco D2 •l’aumentata stimolazione dei D2 (apomorfina e bromocriptina) peggiora i sintomi positivi •gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina e fenciclidina) causano sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia •gli agonisti NMDA, come la glicina, migliorano i sintomi •Nei cervelli di pazienti schizofrenici post mortem le conc e la densità di recettori di Glu sono ridotte
Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali
• Sistema noradrenergico e GABAergico
• Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei
neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico)
• Sistema serotoninergico
La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e
5-HT3) inibisce il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale
e mesolimbico
Farmaci antipsicotici bloccano i recettori 5HT2A
Eziopatogenesi della schizofrenia
Fisiopatologia Schizofrenia
Profilo farmacologico Antipsicotici
Passato Aumentata attività dopaminergica
Antagonisti recettore D2
Presente Rinnovato interesse ruolo serotonina (5-HT)
Antagonisti misti 5-HT2/D2
Futuro Disequilibrio nelle vie corticali e nell’integrazione tra corteccia e mesencefalo con il coinvolgimento di numerosi neurotrasmettitori
Antagonisti più selettivi Agonisti/antagonisti Analoghi neuropeptidi
• tipici o convenzionali • atipici o non convenzionali
Si differenziano per:
• Profilo recettoriale
• Effetti collaterali extrapiramidali
• Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento
• Efficacia contro i sintomi negativi
Farmaci antipsicotici
• Alleviano i sintomi della schizofrenia e della mania • aiutano a prevenire le recidive • non guariscono la malattia • controllano prevalentemente i sintomi positivi (effetto allucinolitico, deliriolitico) ma non i negativi • il 30% dei pazienti risponde scarsamente (polimorfismi genetici?) • hanno un notevole carico di effetti collaterali
Farmaci antipsicotici
antipsicotici convenzionali.
antipsicotici non convenzionali.
• Affinità relativamente bassa per i recettori D2 (minori effetti extrapiramidali) • Blocco recettori 5HT2A (maggiore efficacia sintomi negativi)
Strutture chimiche
• Alta affinità per i recettori D2 (maggiori effetti extrapiramidali) • minore blocco recettori 5HT2A e 5HT2C
ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Farmaci antipsicotici convenzionali
Farmaci Antipsicotici
Caratteristiche farmacologiche fondamentali:
● capacità di migliorare il decorso delle psicosi schizofreniche ● possibilità di provocare Disturbi Extrapiramidali o Parkinsonismo
iatrogeno
Blocco di recettori dopaminergici D2 a livello di: SISTEMA MESOLIMBICO effetti terapeutici NIGRO-STRIATALE effetti collaterali IPOTALAMICO effetti di tipo endocrino
Effetti dovuti allo stesso meccanismo biochimico : INIBIZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL SNC
ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Meccanismo d’azione
Antipsicotici atipici, clozapina
Inibizione della trasmissione
dopaminergica a livello del SNC
Tutti i farmaci bloccano i
recettori della dopamina D2
La maggior parte dei farmaci blocca anche il recettore 5HT2.
L’antagonismo dei recettori D2 è correlato all’effetto terapeutico: l’efficacia clinica è consistente con un blocco dell’80% (eccezione clozapina)
Riduzione dell’effetto inibitorio dei recettori D2-like, con aumento iniziale del firing neuroni dopaminergici e successivo “blocco da depolarizzazione”
Meccanismo d’azione
L’antagonismo dei recettori D1 non è correlato all’effetto terapeutico
Potenza di alcuni farmaci antipsicotici nei confronti dei recettori per diversi neurotrasmettitori
Minore è la Ki maggiore è l’effetto. L’antagonismo a livello dei recettori 5HT2A contribuisce ad alleviare i sintomi negativi e i disturbi cognitivi.
azione anticolinergica
BASSE DOSI (secchezza delle fauci, stitichezza, vista ofuscata)
ALTE DOSI (riduzione sintomi extrapiramidali)
azione alfalitica ipotensione
Effetti collaterali
I farmaci antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici,
ma anche quelli adrenergici, colinergici e istaminergici
- - -
Effetti collaterali •Sistema nervoso autonomo Perdita dell’accomodazione, ritenzione urinaria bocca secca, stipsi Ipotensione ortostatica Congestione nasale mancanza di eiaculazione •Sistema endocrino amenorrea, galattorea infertilità ed impotenza •Sistema nervoso centrale Sedazione Parkinsonismo, Acatisia, distonia discinesia tardiva (dopo mesi o anni) stato tossico confusionale
BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI
BLOCCO DEI RECETTORI a-ADRENERGICI
BLOCCO DEI RECETTORI 5HT e H1
BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie ipotalamiche)
BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie nigrostriatali)
SUPERSENSITIVITA’ DEI RECETTORI DOPAMINERGICI o ECCITOTOSSICITA’ (?)
BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI
Effetti anti-dopaminergici dei farmaci antipsicotici
Effetti collaterali
Farmacocinetica
epatico
Variabili che influenzano la farmacocinetica
Range di dosi per il trattamento acuto e cronico
•Sindromi schizofreniche Episodi acuti Forme croniche •Sindromi schizoaffettive •Fase maniacale delle sindromi bipolari • Psicosi organiche • Psicosi associate all’invecchiamento (morbo di Alzheimer) • Sindrome di Gilles de la Tourette • Neuroleptoanalgesia • Emesi, nausea, disturbi motilità tratto gastrointestinale (es. fenotiazine)
Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici
Clorpromazina (Largactil, Prozin, Clorpromazina cloridrato)
Flufenazina (Moditen, Dominans )
Aloperidolo (Haldol, Serenase Aloperidolo, etc)
Levomepromazina (Nozinan)
Periciazina (Neuleptil)
Perfenazina (Mutabon, Trilafon)
Pimozide (Orap)
Promazina (Talofen)
Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid)
Trifluoperazina (Modalina)
Zuclopentixolo (Clopixol)
FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI IN COMMERCIO
FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN COMMERCIO
Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid)
Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex)
Olanzapina (Zyprexa, Ziprexa Velotab)
Quetiapina (Seroquel)
Risperidone (Belivon, Risperdal, Risperidone, etc)
Aripiprazolo (Abilify)
Interazioni Serotonina-Dopamina
APDs = antipsycothic drugs
EPS = extra piramidal signs
Interazioni Serotonina-Glutammato-Dopamina
FARMACI ANTIMANIACALI
E
STABILIZZANTI
DELL’UMORE
•La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o sindrome maniaco-depressiva). •La mania lieve è detta ipomania. •Quando gli sbalzi d’umore sono meno pronunciati si parla di ciclotimia. •La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti.
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche
•La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche per la funzione neuronale. •Una riduzione del BDNF con alterazione delle via di trasduzione del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo bipolare. •Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e ridotta trasmissione colinergica e GABAergica. •I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti limbici.
● Litio
● Farmaci antiepilettici: hanno meno effetti collaterali!
Carbamazepina, acido valproico
Lamotrigina, topiramato, gabapentina
Farmaci antimaniacali e stabilizzanti dell’umore
● alcuni antipsicotici atipici, olanzapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo
Litio
L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore
rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate
numerose azioni a livello cellulare
Meccanismo d’azione
Effetti elettrofisiologici Effetti sulla trasduzione del segnale Effetti neuroprotettivi
E’ un catione monovalente appartenente al gruppo
dei metalli alcalini cui appartengono il sodio, il
potassio, il rubidio e il cesio e viene utilizzato in
terapia sotto forma di litio carbonato
Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo
potenziale d’azione in una cellula nervosa, il Li+ non costituisce un
substrato ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi
Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+
Parziale perdita di K+ intracellulare e depolarizzazione della cellula
Effetti elettrofisiologici
Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale
Diminuzione della funzionalità di protein
chinasi
Alterazione rilascio neurotrasmettitori: noradrenalina, dopamina serotonina
Inibizione della via dei fosfatidil inositoli: IP3
Interferenza con l’attività delle proteine G
(è favorito lo stato eterotrimerico meno
attivo) e riduzione cAMP
N-acetyl-aspartate
Incremento dell’espressione della
proteina antiapoptotica Bcl-2 (B-cell
lymphocyte protein-2)
Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b)
che regola l’attivazione di fattori di trascrizione
proapoptotici
Effetti neuroprotettivi: riduce l’apoptosi
Effetto neurotrofico e neuroprotettivo
Usi terapeutici e parametri farmacocinetici
Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo
bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta
d’elezione.
Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione.
Monitorare conc plasmatica perché si accumula
● Aumento transitorio dell’escrezione di idrossicorticosteroidi, Na+, K+ e acqua
● Interferenza con la iodurazione della tiroxina a lungo termine
Compromissione della funzione tiroidea
● Sensibilità ridotta del tubulo distale all’ormone antidiuretico (ADH)
Poliuria
Effetti collaterali
Aritmie e ipotensione
● Disturbi di natura neurologica Debolezza
muscolare, atassia, tremore
Farmaci antiepilettici
Gli anticonvulsivanti:
•Facilitano la trasmissione GABAergica
•Inibiscono la trasmissione Glutamatergica
•Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi
•Stimolano la neurogenesi ippocampale.
Meccanismo d’azione
Acido valproico, carbamazepina
Acido valproico
● Bloccante dei canali al sodio e calcio T
● Inibitore della GABA-transaminasi
Meccanismo d’azione
Carbamazepina ● Bloccante dei canali al sodio
Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato a meccanismi complessi a lungo termine a livello cellulare:
•Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali: proteine G proteine chinasi •Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione apoptosi)
CBZ
VPA
VPA
VPA
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato
Lamotrigina
● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ voltaggio-dipendenti
Topiramato
● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti
● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato)
● Inibitore rilascio del glutammato
Gabapentina ● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA
● Inibitore rilascio del glutammato
● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato)
● Potenziatore dell’attività gabaergica
Meccanismo d’azione
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato
Trasmissione Glutammatergica Trasmissione GABAergica
Effetto neuroprotettivo Effetto ansiolitico