Consensus Conference Report “VascVert Flow-Chart” Il nuovo ......vertigine vascolare Giorgio...

Eziopatogenesi del Deficit Vestibolare Improvviso: evoluzione concettuale e revisione storicaLeonardo Manzari

Nuovi aspetti nella terapia medica, dietetica e farmacologica, della malattia di MenièreMarco Manfrin

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Consensus Conference Report “VascVert Flow-Chart”Il nuovo protocollo diagnostico-terapeutico dellavertigine vascolareGiorgio Guidetti

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28Copertina-Luglio 6-09-2006 16:06 Pagina 1

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otoneurologia2000

Serie editoriale:CLINICAL CASEMANAGEMENT

Aggiornamento periodico:

OTONEUROLOGIA 2000Luglio 2006 / n. 24

Coordinamento Scientifico:

Dr. Giorgio Guidetti

Audio-Vestibologia eRieducazione VestibolareAzienda Unitaria Sanitaria Localedi Modenae-mail: [email protected]

Coordinamento editoriale:Mediserve

© 2006 MEDISERVE S.r.lMilano - Firenze - Napoli

otoneurologia2000Luglio 2006 / n. 24

SOMMARIO

Consensus Conference Report “VascVert Flow-Chart”Il nuovo protocollo diagnostico-terapeutico della vertigine vascolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3G. Guidetti

Eziopatogenesi del Deficit VestibolareImprovviso: evoluzione concettuale e revisione storica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21L. Manzari

Nuovi aspetti nella terapia medica,dietetica e farmacologica, della malattia diMenière. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38M. Manfrin

OTONEUROLOGIA

Impaginato 6-09-2006 16:08 Pagina 1

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3

Introduzione

Nelle vertigini e nei disturbi dell’equilibriol’efficacia degli indirizzi terapeutici dipendemolto dalla precisione diagnostica e la clas-sificazione del paziente è un passaggio chia-ve nella gestione delle vestibulopatie.Quando poi il sospetto diagnostico sirestringe al microcircolo terminale labirinti-co, l’eziologia rimane spesso più un’ipotesiche una certezza e la definizione di “patolo-gia di origine vascolare” risulta un compro-messo tra quanto pensa il medico e quantopossiamo realmente documentare. Per unampio inquadramento fisiopatologico e cli-nico della Vertigine Vascolare si rimanda allamonografia di G. Guidetti “La vertiginevascolare: il razionale della diagnosi e dellaterapia” pubblicato nel fascicolo n. 21/2005di questa rivista (1).D’altra parte la diagnosi di VertigineVascolare viene formulata frequentementesolo in base ai dati anamnestici o a markersbioumorali e neuroradiologici (Tabella 1).Per identificare il meccanismo eziopatoge-netico specifico della vertigine di suppostaorigine vascolare occorre anzitutto indagarei più importanti fattori clinici di rischiomediante l’anamnesi ed eventualmenteconfermarli mediante i markers specifici.Non tutti i fattori hanno però la stessa pro-babilità di essere presenti nel paziente e per-

tanto non tutti andranno ricercati o dimo-strati se non in casi particolari (ad esempioqualora i principali e più frequenti e proba-bili risultassero assenti).Quando poi l’iter diagnostico richiede la col-laborazione di più specialisti, può comportareulteriori esami e consulenze (esami di san-gue, accertamenti cardiologici, internistici,angiologici, oftalmologici, neurologici e otori-nolaringoiatrici, TC o Risonanza Magnetica,esame Doppler, ecc.).L’esigenza di una linea guida per la diagnosie la terapia dei disturbi dell’equilibrio di natu-ra vascolare era avvertita da tempo in campootoneurologico. Su queste basi, negli ultimianni diversi ricercatori hanno sviluppatoflow-chart diagnostico-terapeutiche che sin-tetizzano l’esperienza clinica maturata, affi-nando così i percorsi classificativi.

La Consensus Conference sulla“VascVert Flow-Chart”

Già nel 2001 uno studio (2) sulla ipotesi divertigine vascolare sottolineava l’importan-za di una terapia impostata su base eziologi-ca (risposta positiva nel 69% dei casi entro ilprimo mese di trattamento).Successivamente un altro studio retrospetti-vo (3) rilevava l’assenza di una diagnosi subase eziologica in 1039/1975 casi di dizzi-

otoneurologia 2000 | numero 24 | LUGLIO 2006otoneurologia 2000 | numero 24 | LUGLIO 2006

Consensus Conference Report “ VascVert Flow-Chart”IL NUOVO PROTOCOLLO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICODELLA VERTIGINE VASCOLAREGiorgio GuidettiAudio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare - Azienda Unitaria Sanitaria Locale di ModenaE-mail: [email protected]


otoneurologia 20004

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TABELLA 1. I più importanti fattori di rischio di patologia vascolare cerebrale e relativi markers

FATTORI DI RISCHIO MARKERS

Ipertensione arteriosa >90 mmHg (PAD)/>140 mmHg (PAS)

Eventi cerebrovascolari (ictus, TIA) TC-MRI

Patologia carotidea Eco-Doppler

Cardiopatia ischemica (IMA, Angina) ECG, enzimi cardiaci

Miocardiopatia segni di scompenso cardiaco

Fibrillazione atriale ECG

Arteriopatia periferica indice di Winsor, segni e sintomi specifici

Familiarità cardiovascolare anamnesi familiare positiva

Diabete mellito >140 mg/dl (glicemia a digiuno)

Ipertrigliceridemia >170 md/dl (trigliceridemia)

Ipercolesterolemia >200 mg/dl (colesterolemia)

Iperfibrinogenemia >350 mg/dl (fibrinogenemia)

Trombofilia anomalie del fattore di coagulazione

Gammapatie monoclonali proteine plasmatiche

Anemia Hb > eritrociti/leucociti

Patologie autoimmuni markers specifici

Collagenopatie markers specifici

Cefalea, emicrania

Contraccettivi orali

Sovrappeso BMI >25

Obesità BMI >30

Abitudine al fumo

Abuso di alcol

Traumi


.

Consensus Conference Report “VascVert Flow-Chart” 5

ness, di cui oltre il 40% sarebbero statiinquadrabili come “vascolari” utilizzandouna flow-chart diagnostica ad hoc.Nel 2005 una Consensus Conference nazio-nale sui criteri diagnostici della VertigineVascolare (Figura 1) ha portato all’attenzionedella comunità scientifica un nuovo proto-collo diagnostico-terapeutico per le VertiginiVascolari, elaborato nell’ambito dello studioVascVert, indagine retrospettiva condotta supazienti con sindrome vertiginosa di verosi-mile origine vascolare (4).

Scopo della valutazione è stato verificare:1. l’affidabilità dei criteri abitualmente utilizzati

per la diagnosi di vertigine vascolare e 2. l’efficacia di alcuni farmaci largamente utiliz-

zati in questo campo per la loro attivitàantiaggregante piastrinica o antitrombotica.

L’esperienza dello studio Vasc Vert ha formu-lato un percorso diagnostico basato sulla pro-babilità di correlazione fra i fattori di rischiocardiovascolari e le vertigini vascolari (Figura2). Per quanto attiene l’impostazione terapeu-tica, lo studio ha marcato la differenza fra unaterapia limitata all’azione antiaggregante,rispetto ad una causale più completa checomprenda la trombogenesi, il microcircolo ela viscosità ematica.Si è inoltre evidenziata l’importanza in terminidi risultati conseguiti nell’avviare una terapiacausale completa con particolare riguardo aipazienti a basso e medio rischio trombotico.Fra le classi farmacologiche utilizzate nellevertigini vascolari, quella degli eparinici (es.Sulodexide) è risultata la più idonea.

Il nuovo protocollo diagnostico-terapeutico della vertigine vascolare

Obiettivi della flow-chart sono l’ottimizzazionedel percorso diagnostico, la riduzione degliesami ai quali viene sottoposto il paziente e larazionalizzazione dell’impostazione terapeuti-ca (vedi “La vertigine vascolare: elementianamnestico-clinici di sospetto diagnostico”,Otoneurologia 2000 n.22/2005) (5) (Figura 3).

Le votazioni di consensosulla VascVert Flow-Chart

La definizione del nuovo protocollo diagno-stico-terapeutico della vertigine vascolarescaturito dalla Consensus Conference diModena prende origine dalla selezione deimarkers di microangiopatia e dai risultatidello studio VascVert, che sono stati valutati

Figura 1. Locandina della Consensus Conferencenazionale (Modena, 25-26 novembre 2005) per ladefinizione dei criteri diagnostici della vertiginevascolare.

Lo studio VascVert

Nello studio VascVert sono stati coinvolti 46Centri italiani di Vestibologia, con il coordina-mento del Servizio di Vestibologia eRieducazione Vestibolare dell’ Azienda USL diModena. La casistica considerata, inerente alperiodo luglio 2002-febbraio 2006, è stata di315 pazienti ambulatoriali con disturbi cronicidell’equilibrio (44,1% di sesso maschile,55,9% di sesso femminile, con età media di 66anni).


otoneurologia 20006

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da una platea di 85 specialisti a livello naziona-le e quindi confrontati con le pratiche in usopresso i Servizi di Vestibologia attraverso lasomministrazione di un questionario.Il questionario articolato in diciotto domande èstato somministrato in due sessioni (Tabella 2). La prima parte del questionario, compren-dente le prime quattro domande, è statasomministrata prima della presentazionedel protocollo, allo scopo di definire lo statodell’arte in Vestibologia nella formulazionedell’ipotesi vascolare delle vertigini.I quesiti della seconda parte sono statiinvece posti a conclusione della discussio-ne seguita alla presentazione, per racco-gliere le votazioni di consenso sulla flow-chart attraverso la verifica di quattordicipunti chiave relativi alla diagnosi e allaterapia.

Le risposte raccolte (vedi sezione “Le risposteal questionario”) confermano che la vertiginevascolare rappresenta un capitolo corposodella casistica nelle vertigini (dal 20% al 50%dei pazienti).• L’anamnesi dei fattori di rischio, la valutazio-ne dei segni e dei sintomi rappresentano glistep imprescindibili nella valutazione diagno-stica, con un crescente supporto dell’esameeco-Doppler.

• Altri esami quali quelli otofunzionali stru-mentali, le indagini dei markers ematologici,gli accertamenti cardiovascolari e l’imaging(TC/RMI), insieme alle consulenze neurologi-che e oftalmologiche rimangono un secondolivello di approfondimento per casi specifici.

Sul fronte terapeutico la Vertigine Vascolare èormai considerata una forma patologica daaffrontare su base eziopatogenetica.

00 10 20 30 40 50 60 70 80

EVENTI CEREBROVASCOLARI

PATOLOGIA CAROTIDEA

CARDIOPATIA ISCHEMICA

IPERTENSIONE ARTERIOSA

ARTERIOPATIA PERIFERICA

FAMILIARITÀ CARDIOVASCOLARE

DIABETE MELLITO

IPERTRIGLICERIDEMIA

IPERCOLESTEROLEMIA

SOVRAPPESO/OBESITÀ

FUMO

*Tratto da: Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare

Studio VascVert

Italia*

181 (TIA)

465

204

7232

292

6040

218

3024

6423

2620

2225

%

Figura 2. Prevalenza dei fattori di rischio cerebrovascolari nella polazione generale e nel campione dipazienti dello studio VascVert.


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Punteggi

VERTIGINE VASCOLARE Flow-Chart Diagnostico-Terapeutica

Tratto da:La terapia della vertigine vascolare nella pra-tica ambulatoroale: esperienza multicentrica(Studio VascVert).G. Guidetti, OtorinolaringologiaDic.2005 (in press)

Figura 3. Protocollo diagnostico-terapeutico realizzato in base ai risultati dello studio VascVert.

Tratto da:G. Guidetti. La terapia della vertigine vascolare nella praticaambulatoroale: esperienza multicentrica (Studio VascVert).Otorinolaringologia 2005;55:237-46


otoneurologia 20008

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TABELLA 2. I quesiti sottoposti ai partecipanti alla Consensus Conference sui criteri diagnosticie terapeutici della vertigine vascolare.

1 La vertigine vascolare nella mia casistica rappresenta circa: - Il 10% dei casi - Il 20% dei casi- Il 50% dei casiOltre il 50% dei casi

2 Per la diagnosi di vertigine vascolare ti affidi specialmente a:

- Esami otofunzionali- Esami bioumorali- Esame ecodoppler - Altro

3 Per la diagnosi di vertigine vascolare l’anamnesi è: - Fondamentale- Importante ma non

fondamentale- Solo orientativa

4 Nella terapia della vertigine vascolare mi affido principalmente a:

- ASA- Altri antiaggreganti- Altri farmaci

Questionario somministrato prima della presentazione della VascVert Flow-Chart

DOMANDA RISPOSTE

Questionario somministrato dopo la presentazione della VascVert Flow-Chart

DOMANDA RISPOSTE

5 Nell’anamnesi vanno ricercati: - Tutti i fattori di rischio personali efamiliari

- Solo i fattori di rischio più comuni- Solo quelli legati all’età specifica del

paziente

6 Nell’anamnesi è importante identificare conprecisione il tipo di disturbo dell’equilibrio:

- Si- No

7 Per la topodiagnosi, la valutazione dei segni e dei sintomi di sofferenza uditiva e vestibo-lare è:

- Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua

8 L’esame otofunzionale strumentale è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superfluo


.


DOMANDA RISPOSTE

9 La consulenza neurologica è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua

10 La consulenza otorinolaringoiatrica è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua- ASA- Altri antiaggreganti- Altri farmaci

11 La consulenza oftalmologica è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua

12 I markers ematochimici dei difetti congeniti e acquisiti della coagulazione sono:

- Indispensabili- Utili solo in casi specifici- Superflui

13 Lo studio ecoDoppler TSA è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superfluo

14 Gli accertamenti cardio-vascolari (Holter, ECG, ETE, ecc.) sono:

- Indispensabili- Utili solo in casi specifici- Superflui

15 L’imaging (TC, RM) è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua

16 L’angioRM è: - Indispensabile- Utile solo in casi specifici- Superflua

17 La terapia deve essere: - Effettuata sempre solo conantiaggreganti

- Mirata sui meccanismi eziopatogenetici

- In funzione sia dei fattori dirischio che dei meccanismieziopatogenetici

18 Per l’efficacia della terapia cronica è neces-sario monitorare il paziente principalmente:

- Con esami otofunzionali- Con esami ematochimici- Con imaging- Con anamnesi ed esame obiettivo


13

38

18

3

0

20

40

60

80

a b c d

otoneurologia 200010

.

DOMANDA 1

La vertigine vascolare nella mia casistica rappresenta circa:

29

5

28

10

0

20

40

60

80

a b c d

DOMANDA 2

Per la diagnosi di vertigine vascolare ti affidi specialmente a:

LE RISPOSTE AL QUESTIONARIO

Sessione Casistica – I dati sono espressi come numero di votanti sul totale

Risposte

a. Il 10% dei casi

b. Il 20% dei casi

c. Il 50% dei casi

d. Oltre il 50% dei casi

Risposte

a. Esami otofunzionali

b. Esami bioumorali

c. Esame Ecodoppler

d. Altro


.


52

17

6

0

20

40

60

80

a b c

DOMANDA 3

Per la diagnosi di vertigine vascolare l’anamnesi è:

18

27 28

0

20

40

60

80

a b c

DOMANDA 4

Nella terapia della vertigine vascolare mi affido principalmente a:

Risposte

a. Fondamentale

b. Importante ma non fondamentale

c. Solo orientativa

Risposte

a. ASA

b. Altri antiaggreganti

c. Altri farmaci


Sessione Casistica – I dati sono espressi come numero di votanti sul totale



.

74%

20%

6%

DOMANDA 5

Nell’anamnesi vanno ricercati:

99%

1%

1

2

3

1

2

DOMANDA 6

Nell’anamnesi è importante identificare con precisione il tipo di disturbo dell’equilibrio:


Sessione Consenso – I dati sono espressi come percentuale sul totale dei votanti

Risposte

1. Tutti i fattori dirischio personali e familiari

2. Solo i fattori dirischio più comuni

3. Solo quelli legatiall’età specifica delpaziente

Risposte

1. Si

2. No


.


90%

6%4%

DOMANDA 7

Per la topodiagnosi, la valutazione dei segni e dei sintomi di sofferenza uditiva e vestibolare è:

41%

58%

1%

DOMANDA 8

L’esame otofunzionale strumentale è:

1

2

3

1

2

3



Risposte

1. Indispensabile

2. Utile solo in casi specifici

3. Superflua

Risposte

1. Indispensabile


3. Superfluo



.

12%

87%

1%

DOMANDA 9

La consulenza neurologica è:

69%

27%

4%

DOMANDA 10

La consulenza otorinolaringoiatrica è:

1

2

3

1

2

3



Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua

Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua


.


4%

91%

5%

DOMANDA 11

La consulenza oftalmologica è:

2%

92%

6%

DOMANDA 12

I markers ematochimici dei difetti congeniti e acquisiti della coagulazione sono:

1

2

3

1

2

3

Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua

Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua





.

11%

77%

12%

DOMANDA 13

Lo studio ecoDoppler TSA è:

14%

81%

5%

DOMANDA 14

Gli accertamenti cardio-vascolari (Holter, ECG, ETE, ecc.) sono:

1

2

3

1

2

3

Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua



Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua


.


12%

86%

2%

DOMANDA 15

L’imaging (TC, RM) è:

0%

76%

24%

DOMANDA 16

L’angioRM è:

1

2

3

1

2

3



Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua

Risposte

1. Indispensabile


3. Superflua



.

1%

10%

89%

DOMANDA 17

La terapia deve essere:

DOMANDA 18

Per l’efficacia della terapia cronica è necessario monitorare il paziente principalmente:

1

2

3

1

2

3

4



Risposte

1. Con esami otofunzionali

2. Con esami ematochimici

3. Con imaging4. Con anamnesi ed

esame obiettivo

Risposte

1. Effettuata sempre solocon antiaggreganti

2. Mirata sui meccanismieziopatogenetici

3. In funzione sia dei fattoridi rischio che dei meccanismi eziopatogenetici


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I risultati della Consensus Conference

I DATI EMERSI DAL QUESTIONARIO SULLA CASISTICA ITALIANA DI VESTIBOLOGIA

• Vertigine vascolare: rappresenta circa il 20% dei casi

• Esami strumentali: esami otofunzionali / esame ecoDopplersono le indagini più eseguite a scopo diagnostico.

• Anamnesi: è fondamentale per la diagnosi di vertigine vascolare.

• Terapia farmacologica: antiaggreganti (diversi da ASA) / altri farmaci.

I PUNTI DI CONSENSO EMERSI DAL QUESTIONARIO SULLA VASCVERT FLOW-CHART

• Nell’anamnesi vanno ricercati tutti i fattori di rischio personali e familiari 74%

• Nell’anamnesi è importante identificare con precisione il tipo di disturbo dell’equilibrio 99%

• Per la topodiagnosi, la valutazione dei segnie dei sintomi di sofferenza uditiva e vestibolare è indispensabile 90%

• L’esame otofunzionale strumentale è utile solo in casi specifici 58%

• La consulenza neurologica è utile solo in casi specifici 87%

• La consulenza otorinolaringoiatrica è indispensabile 69%

• La consulenza oftalmologica è utile solo in casi specifici 91%

• I markers ematochimici dei difetti congenitie acquisiti della coagulazione sono utili solo in casi specifici 92%

• Lo studio ecoDoppler TSA è utile solo in casi specifici 77%

• Gli accertamenti cardiovascolari (Holter, ECG, ETE, ecc.) sono utili solo in casi specifici 81%

• L’imaging (TC, RM) è utile solo in casi specifici 86%

• L’angioRM è utile solo in casi specifici 76%

• La terapia deve essere in funzionesia dei fattori di rischio che dei meccanismi eziopatogenetici 89%

• Per l’efficacia della terapia cronica è necessario monitorare il pazienteprincipalmente con anamnesi ed esame obiettivo 96%



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Bibliografia

1. Guidetti G. La vertigine vascolare: il razionaledella diagnosi e della terapia. Otoneurologia2000 2005;21:3-56.

2. Tirelli G, Zarcone O, Giacomarra V, Bianchi M.La vertigine da causa vascolare: ipotesi pato-genetiche e considerazioni terapeutiche. Oto-rinolaringol 200;51:61-8.

3. Tirelli G, Meneguzzi C. Orientamento clinico-diagnostico sulla vertigine da causa vascolare.Otorinilaringol 2004;54:1-10.

4. Guidetti G. La terapia della vertigine vascolarenella pratica ambulatoriale: esperienza multi-centrica (Studio VascVert). Otorinolaringol2005;55:237-46.

5. Guidetti G. La vertigine vascolare: elementianamnestico-clinici di sospetto diagnostico.Otoneurologia 2000 2005;22:3-10.


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Nevrite vestibolare: l’ipotesi virale

Vertigine acuta periferica e crisi ricorrenti di VPP

L’origine virale di una forma acuta di verti-gine periferica è supportata da numerosi studiche hanno dimostrato l’esistenza di DNAriconducibile al virus dell’Herpes simplex tipo1 (HSV-1) nei gangli e nei nuclei vestibolaridi soggetti affetti da labirintopatia acuta peri-ferica (Figura 1). L’osservazione che fre-quentemente in questi pazienti è possibiledocumentare la conservazione della normalefunzionalità del canale semicircolare poste-riore (CSP), ha portato alla conclusione cheil nervo vestibolare inferiore presenti unaminore suscettibilità al danno indotto dallaflogosi virale (vedi box “Nervo vestibolare estrutture sensoriali dell’apparato vestibolareperiferico”).In effetti, è stato dimostrato che il CSP pre-senta spesso una doppia innervazione, perla presenza di due distinti elementi nervosiche raggiungono la cupola attraverso duedistinti canali ossei. E inoltre, in ogni casoil nervo ampollare posteriore decorre attra-verso un canale osseo separato dal restodel nervo vestibolare, per cui esso potrebbeessere meno colpito dall’edema flogisticodei tessuti perineurali che sono invece inca-psulati all’interno del dotto intrameatale(Figura 2).

EZIOPATOGENESI DEL DEFICIT VESTIBOLAREIMPROVVISO: EVOLUZIONE CONCETTUALE E REVISIONE STORICA Leonardo ManzariSpecialista in Otorinolaringoiatria“Master Posturologia” - Università degli Studi di Roma “La Sapienza” E-mail: [email protected]

otoneurologia 2000 | numero 24 | LUGLIO 2006

Figura 1. A. Caratteristiche morfologiche del Virus Her-pes Simplex (HSV). B. Il capside a simmetria icosaedricache avvolge il genoma virale si suddivide in capsomeri,subunità di catene polipeptidiche strutturate in modelligeometricamente esatti: esone, pentone, triplex (in alto).

Capside proteico

DNA a doppio filamento

Tegumento proteico

Envelope lipoproteico

Esone Pentone

Triplex



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NERVO VESTIBOLARE E STRUTTURE SENSORIALI DELL’APPARATO VESTIBOLARE

L’apparato vestibolare periferico comprende strutture che vanno dal labirinto membranoso poste-

riore al punto in cui i nervi vestibolari penetrano nel tronco cerebrale. Consiste bilateralmente nei tre

canali semicircolari – superiore, posteriore e laterale – con le relative creste ampollari (i cui recettori

neuro-sensoriali sono stimolati da accelerazioni angolari), e in due coppie di macule, strutture sen-

soraili contenute nel sacculo e nell’utricolo, il cui stimolo periferico è dato da accelerazioni lineari. Le

cellule sensoriali dei canali semicircolari sono a contatto con la soprastante membrana della cupola

mediante terminazioni a

forma di pelo. Anche le cellule

sensoriali del sacculo e del-

l'utricolo sono a contatto,

mediante peli sensoriali, con

la membrana otolitica, ricca

di cristalli di sali di calcio (oto-

liti). Creste ampollari e macule

sono immerse nell’endolinfa.

L’eccitazione delle cellule neu-

roepiteliali delle creste ampol-

lari dei canali semicircolari

laterali e anteriori, e l’eccita-

zione delle macule utricolari

e in parte delle macule sac-

culari viene trasmessa dal

nervo vestibolare superiore,

le cellule neuroepiteliali del

canale semicircolare poste-

riore e della restante parte

della macula sacculare sono

in rapporto con il nervo vesti-

bolare inferiore.

I due nervi vestibolari, con il

nervo cocleare, dopo aver

percorso il condotto uditivo

interno, penetrano nel tronco

cerebrale, dove il primo neu-

rone vestibolare, contenuto

nel ganglio di Scarpa, prende

rapporto con i nuclei vestibo-

lari centrali.

LEGENDA:CSS = canale semicircolare superiore; CSL = canale semicircolare laterale; CSP = canale semicir-colare posteriore; NVS = nervo vestibolare superiore; NVI = nervo vestibolare inferoposteriore

Il nervo vestibolare (radice posteriore del nervo acustico o vestibolococleare,VIII paio di nervi cranici) nasce dall’apparato vestibolare con due tronchi distin-ti, superiore (utricolare e ampollare anteriore) e inferoposteriore (sacculare eampollare posteriore).

Mesencefalo

Cervelletto

Cresta

Ampolla

Nuclei

SacculoNervovestibolare

Coclea

Otoliti sullamacula

Canalisemicircolari

UtricoloAmpolle

Cupola

CSS

CSP

CSL

NVS

NVI

Ganglio di Scarpa


.

Eziopatogenesi del Deficit Vestibolare Improvviso: evoluzione concettuale e revisione storica 23

Figura 2. Sezione di rocca petrosa dell’osso temporale, che mostra le strutture sensoriali (canali semicirco-lari, gangli, creste ampollari) del labirinto vestibolare, con il percorso dei segnali convogliati al cervello attra-verso le fibre del nervo vestibolare, per il controllo dell’equilibrio statico e dinamico.

IL SISTEMA INFORMATIVO “INTEGRATO” DELL’EQUILIBRIO

La funzione dell'equilibrio statico e dinamico dipende dall'insieme delle informazioni che consento-

no al cervello di controllare la posizione e il movimento del corpo nello spazio, attraverso un sofisti-

cato sistema informativo che richiede un’organizzazione neuro-motoria e neuro-sensoriale e si basa

su una complessa rete di organi e vie nervose. È necessaria infatti l’interazione costante di diverse

parti del sistema nervoso con altri sistemi periferici dell'organismo: orecchio interno (con il labiritnto

vestibolare), occhi, recettori di pressione cutanei, recettori sensoriali delle articolazioni.

Gli occhi informano il cervello sulla situazione spaziale nella quale si trova il corpo. La vista permet-

te di valutare la posizione del corpo rispetto all'ambiente circostante e la direzione del movimento.

Un particolare riflesso, il riflesso vestibolo-oculo-motorio (VOR) fa sì che gli occhi si muovano siner-

gicamente ai movimenti del capo, rendendono possibile fissare un oggetto mentre il capo, o tutto il

corpo, si muove.

Il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) processa tutte le informazioni che provengo-

no dalla periferia e coordina i movimenti sia automatici di riflesso che volontari.

I sintomi della vertigine compaiono quando il sistema nervoso centrale riceve informazioni conflit-

tuali dagli altri sistemi, sia in situazioni normali (ad es. su una barca), sia in corso di malattia.

Cupola

Cresta

Ampolla

Segnali dal nervo vestibolare al SNC

LEGENDA:1 = creste ampollari dei canali semicircolari; 2 = nervo cocleovestibolare (VIII n.c); 3 = nervo facciale (VII n.c.)4 = nervo vestibolare; 5 = ganglio vestibolare (ganglio di Scarpa); 6 = coclea

6

411

5 3 34

2


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Tutte queste osservazioni giustificano, inanalogia alla sindrome dell’arteria vestibo-lare anteriore, la presenza di crisi ricorrentidi Vertigine Posizionale Parossistica (VPP),a seguito di una forma acuta periferica diorigine verosimilmente virale.

Latenza virale e reversibilità del deficit vestibolare

Anche se nella maggior parte dei casi ildecorso della neuronite o nevrite vestibo-lare (NV) appare favorevole, con la scom-parsa dei sintomi in pochi giorni, il 20-30%dei soggetti colpiti può presentare una o piùrecidive, realizzandosi quindi un quadro divertigine ricorrente. Se i multipli episodi inte-ressano entrambi i nervi e/o i labirinti si puòaddirittura verificare una evoluzione versouna labirintopatia periferica bilaterale defi-nita “bilateral sequential vestibular paresis”caratterizzata da marcata instabilità e oscil-lopsia, come originalmente descritta daSchuknecht. In questi casi è possibile ipotizzare la pre-senza di virus neurotropi (virus erpetici sim-plex e varicella-zoster) nel ganglio vestibo-lare del soggetto con NV che, dopo il loroingresso nelle strutture neurali, possonorimanere latenti nelle cellule gangliari e riat-tivarsi per fattori diversi (quali stress, malat-tie intercorrenti, etc.) (Figura 3). D’altro cantoil carattere infiammatorio della lesione neu-rale può essere confermato clinicamentedalla reversibilità del deficit e anche dal-l’aumento della captazione del mdc allaRMN, anch’esso reversibile, come riscon-trato in pazienti affetti da NV. Recentemente sono stati documentati gliaspetti istopatologici dell’osso temporaledi soggetti affetti da NV: sono stati riscon-trati numerosi aspetti degenerativi compa-tibili con l’azione lesiva di elementi virali.Le stesse alterazioni sono state riscontratein soggetti con VPP e con Malattia diMénière (MM), dove l’eziologia virale è stataampiamente presa in considerazione. Prende corpo pertanto l’ipotesi che in que-

ste patologie si possa verificare una primi-tiva infezione virale dei neuroni del gangliovestibolare. Il virus può ridurre la sua capacità patogenafino a divenire latente, per potersi succes-sivamente riattivare a seguito di particolaricondizioni. La riattivazione del viruspotrebbe danneggiare le membrane dellecellule gangliari, da cui deriva una perditadi ioni che potrebbe alterarne la normaleeccitabilità. Il ripetersi di questi episodi puòinfine provocare la morte cellulare. Le conseguenze dell’infezione virale pos-sono essere variabili a seconda di:

1. entità della carica virale2. tipo di virus3. ceppo virale4. resistenza dell’ospite5. localizzazione del virus dentro il ganglio6. numero di cellule colpite.

In particolare, la riattivazione del viruspotrebbe comportare un suo trasferimentolungo le appendici assonali in senso ante-rogrado (verso il SNC) o retrogrado (versoi rami periferici del nervo fino in prossimitàdegli organi di senso) (vedi Figura 3). Il tipodi trasporto dipende dal ceppo virale, spe-cialmente se si tratta del virus dell’Herpessimplex, e determina diversi tipi di espres-sione clinica della NV. Alla luce di questerecentissime osservazioni, appare possibileche alcune forme di vertigine ricorrentesiano legate ad una NV. Da qui l’indicazionea eseguire valutazioni virologiche per la con-ferma clinica con le ovvie ricadute sul pianoterapeutico. Si potrebbe inoltre ipotizzare che anche altriquadri clinici di vertigine ricorrente come laVPP o la MM possano essere espressionedi una neuroganglionite da virus neurotropi.Spesso la VPP compare in stretta concomi-tanza con fenomeni virali delle prime vieaeree e assume talora carattere epidemiconel corso di pandemie influenzali. In effetti, indipendentemente dal concettodi canololitiasi, una VPP ricorrente potrebbeessere la conseguenza di una forma selet-


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Figura 3. A. Gli assoni trasportano proteine mediante microtubuli e neurofilamenti in direzione sia anterograda(dal corpo cellulare alle terminazioni assoniche) sia retrograda (dalle terminazioni assoniche al corpo cellulare). B.Diagramma della struttura del corpo cellulare neuronale, con organelli citoplasmatici. C. Modello schematico delmeccanismo di riattivazione virale e degenerazione neurale.

Trasportoanterogrado

Trasporto retrogrado

TRASPORTO ANTEROGRADO

TRASPORTO RETROGRADO

Corpo cellulare

Terminazioniassoniche

Assone

Dendriti

Nucleo

A

CB

Assone

Nucleo

Dendriti

Nucleolo

Microtubuli eneurofilamenti

Ribosomi

Lisosoma

Complesso di Golgi

Reticolo endoplasmatico

liscio

Mitocondri

Reticolo endoplasmatico

ruvido

I

II

III



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tiva di infezione virale del nervo vestibolareinferiore (in effetti questo nervo decorre piut-tosto lontano dal superiore e spesso è divisoin due branche con due diversi pool neuro-nali, giustificando così la presenza della VPPdopo NV), da cui deriva una ipereccitabilitàe faticabilità delle cellule gangliari danneg-giate nella loro capacità di mantenere unadeguato bilancio ionico (in particolare peralterazione dei canali del calcio). Allo stesso modo, la MM potrebbe esserela conseguenza di una infezione del nervovestibolare superiore con interessamentodelle strutture cocleari per una evoluzionein senso retrogrado del virus, in modo daindurre rilascio di proteine o acidi nucleicivirali nel compartimento perilinfatico, chegiustificherebbe la presenza dei tipici sin-tomi cocleari di questa malattia.

L’evoluzione del concetto di DVI

Il Deficit Vestibolare Improvviso (DVI) è statostudiato da più di un secolo da diversi autoriche si sono dedicati all’interpretazione deisegni clinici, all’evoluzione della sintoma-tologia ma soprattutto alla eziopatogenesi,anche grazie allo sviluppo delle metodichedi studio dei dati e dei reperti anatomopa-tologici (vedi box “DVI, un capitolo apertodella ricerca otneurologica”).

Il viaggio del ricercatore nello studio del-l’evoluzione storica dell’eziopatogenesi delDVI deve prendere il via dal Centro Europae precisamente dalla vecchia Austria dove,accanto al fermento culturale imposto daglistudi di Barany in ambito otoneurologico, sievidenzia il lavoro di un altro otoneurologo,Erich Ruttin (1880-1940) che, meno famosodel suo connazionale, osserva e descrive ilfenomeno che poi tutti definiranno come“deficit vestibolare improvviso”.

1909. Ruttin pubblicò nel 1909 la primadescrizione clinica del DVI, caratterizzato dallaperdita subitanea unilaterale della funzione

vestibolare senza coinvolgimento e\o perditadi quella uditiva e comparsa in un soggettoin buona salute (1).

1924. Quindici anni dopo Nylen descrisseun identico caso clinico; seguirono dunquenumerose altre segnalazioni cliniche, stavoltadi ampie casistiche di pazienti affetti dallostesso disturbo (2).Per DVI si intende fondamentalmente undisturbo del sistema vestibolare caratteriz-zato dalla comparsa di segni statici e dina-mici, senza associazione con sintomi dellasfera uditiva e senza alcun coinvolgimento dialtre parti del SNC (Figura 4).

Bisogna comunque ammettere che ancoraoggi esistono delle discordanze sulla possi-bilità di porre diagnosi di DVI nel caso di epi-sodi ricorrenti di vertigine con le medesimecaratteristiche cliniche. Il ricercatore deve aquesto punto valutare e registrare uno stopimprovviso nella definizione del DVI e dellesue caratteristiche cliniche e soprattutto ezio-

Figura 4. Segni e sintomi in corso di Deficit Vesti-bolare Improvviso.

Nistagmo

Vertigine

Tendenza a cadere ...

Torsione oculare

Verticale visiva soggettiva

Orizzontale soggettiva

R

C


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patogenetiche. Si deve “saltare” dall’altraparte dell’Oceano e finire negli Stati Uniti.

1952. Siamo arrivati alla metà del secoloscorso e nei primi anni ’50 iniziano le ricer-che e i lavori di Hallpike (3); più tardi Dix &Hallpike (4) definirono meglio la sintoma-tologia della sindrome e inclusero nella loropubblicazione 100 casi con paresi canalare(47 dei quali presentavano un quadro bila-terale) e i restanti 53 con un quadro di paresicanalare improvvisa monolaterale.

1956. Il primo concetto di eziopatonegesiviene espresso da due ricercatori statuni-tensi, Lindsay e Hemenway che nel 1956definiscono e ipotizzano una causa vasco-lare, supportando le loro osservazioni convalutazioni anatomopatologiche (Figura 5).

1962. Harrison studiò 67 pazienti conformialla descrizione di Dix e Hallpike e trovò chein 29 di loro gli attacchi di vertigine si ripe-tevano per un periodo prolungato fino asette anni (5). Una restrizione dei criteri dia-gnostici della sindrome limitato ad un sin-golo severo attacco di vertigine conseguente permanente deficit unilaterale allerisposte caloriche era stata invece preferitada Aschan & Stahle (6).

1981. Lo studio delle rocche petrose e l’os-servazione anatomopatologica delle stesseinizia alla fine degli anni ’60 e raggiunge ilculmine nei prestigiosi studi di Harold F.Schuknecht alla Harward Medical School diBoston. Nei primi cinque anni degli anni ’80 laHarward University rappresenta una fucina

interminabile di lavori, che iniziano con ilclassico “Vestibular Neuritis” di Schukne-cht & Kitamura (7). In questo mirabile egeniale lavoro, i due ricercatori americanivalutano 19 rocche petrose di soggetti chein vita avevano avuto un DVI diagnosticato.Il loro lavoro è uniformemente indirizzatoverso un’ipotesi virale, confermata propriodalle osservazioni anatomopatologiche. Idue ricercatori americani trovano lo spazioanche per confutare l’ipotesi vascolare diLindsay-Hemenway.Il caso descritto con il numero 19 (vediFigura 5) viene presentato e riproposto perdefinire l’errore dei connazionali. Schuk-necht commenta così: “...Loro hanno attri-buito il disordine all’occlusione del vasoche irrora il labirinto, ma non fanno men-zione dell’aspetto istologico delle arterie…”.Dunque manca la descrizione delle strut-ture vascolari nel lavoro di Lindsay &Hemenway; diviene a questo punto fortis-sima la convinzione dei ricercatori che l’i-potesi virale sia l’unica da perseguire perspiegare il DVI.

Dagli anni ’90 ad oggi. Per cercare di defi-nire i criteri eziopatogenetici del DVI, negliultimi quindici anni si sono moltiplicati studia livello internazionale attraverso l’analisi elo studio dei reperti anatomopatologici el’analisi dei segni clinici, usando l’analisi 3Ddel VOR e approfondendo lo studio delreperto anatomico.

In particolare, grande merito si deve al con-tributo di due grandi scuole americane: lascuola dei Gacek alla University of SouthAlabama di Mobile, e quella di G. Gianolialla Tulane University di New Orleans.

Il DVI è fondamentalmente la seconda causa, nelle varie casistiche, di vertigine. Quan-tunque in molti casi l’eziologia non è mai stata provata, si ritiene che essa sia dovuta aduna infezione virale (7). Il sintomo cardine è una vertigine a esordio improvviso, severa,rotatoria prolungata, associata a fenomeni neurovegetativi quali nausea, imbalanceposturale e nistagmo spontaneo.



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DVI, UN CAPITOLO APERTO DELLA RICERCA OTONEUROLOGICA DALLA VECCHIA EUROPA AGLI STATES

Barany alla Uppsala Universitet

Frontespizio del lavoro originale di Dix & Hallpike, pubblicato dalla rivista “The Annals of Otology, Rhinology, andLaryngology” nel 1952, in cui viene definita anche la sintomatologia del deficit vestibolare improvviso.

Le ricerche di Dix & Hallpike a Londra

Robert Barany, medico austriaco di origini ungheresi (Vienna 1876-Uppsala 1936), fu considerato un'autorità mondialenel campo delle malattie dell'orecchio. Autore di molte pubblicazioni, fra le quali “Fisiologia e patologia dei canali semi-circolari nell'uomo” (1907), fu anche inventore di un metodo per decomprimere il labirinto e di un dispositivo molto usatoper isolare acusticamente un orecchio dall'altro. Inoltre ideò un sistema per esaminare le relazioni intercorrenti fra appa-rato vestibolare, cervello e midollo spinale.Per i suoi fondamentali contributi alla conoscenza della fisiologia e della patologia dell'apparato vestibolare, ottenne ilpremio Nobel 1914 che non potè ritirare di persona, essendo prigioniero dei Russi nel 1915, come ufficiale medico del-l'esercito austro-ungarico nella prima guerra mondiale. Appena libero, si trasferì in Svezia, dove acquisì la cittadinaza efu direttore del Dipartimento di Otorinolaringoiatria dell’Università di Uppsala, in cui insegnò fino alla sua morte.In suo onore, per iniziativa del dottor Hallpike e del professor Nylén, nel 1960 è stata fondata ad Uppsala la “BáránySociety”, allo scopo di promuovere la ricerca e gli scambi tra medici nel campo della otoneurologia, e in particolare dellavestibologia.


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Harold F. Schuknecht (1917 Chancellor, South Dakota -1996 Boston, Massachusetts), eminente figura di otologoe soprattutto di istopatologo dell'orecchio, è autore di testi di consultazione fondamentali, come "Pathology of theEar", basato sullo studio di 1500 temporali umani, o "Surgery of the Ear and Temporal Bone", e di numerosi articolidi patologia e di clinica. Particolarmente significativi i lavori sulle correlazioni tra patologia e osservazione clinicanella sindrome di Ménière, nell'otosclerosi, nella presbiacusia, con la classificazione di quattro forme istopatologi-che, nella sordità improvvisa, con la descrizione di quadri a favore di una sua genesi virale, nella vertigine da posi-zione, con la descrizione di depositi nella cupola del canale semicircolare posteriore, nella nevrite vestibolare, nellaparalisi di Bell e in molte altre patologie otologiche. Professore di Otologia e Chairman emerito di Otorinolaringoiatria alla Harward Medical School di Boston, si eradedicato allo studio dell'istopatologia dell'orecchio. Nel 1961 istituì a Boston il laboratorio di otopatologia “Tem-poral Bones Laboratories” presso il “Massachusetts Eye and Ear Infirmary” , di cui dirigeva il settore ORL da cui,con una ricchissima collezione di preparati istopatologici dell'orecchio, dette un concreto e autorevole impulsoall’organizzazione del programma nazionale USA per le “banche dell’osso temporale”, oggi coordinate in un “Natio-nal Temporal Bone Registry”.

Frontespizio delll’articolo pubblicato nel 1956 dalla rivista “The Annals of Otology, Rhinology, and Laryngology”, nelquale Lindsay & Hemenway ipotizzano una causa vascolare per il deficit vestibolare improvviso monolaterale.

Le ricerche di Lindsay & Hemenway a Chicago

Schuknecth e il “Temporal Bones Laboratories” a Boston



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Eziologia del DVI

L’eziologia certa al momento è sconosciuta,ma la teoria principale e tutti gli indizi por-tano ad un processo infiammatorio congenesi virale di cui l’Herpes simplex virus(HSV)-1 (vedi Figura 1) sembra l’agente piùcomunemente chiamato in causa (4-8).L’istopatologia delle ossa temporali prove-nienti da pazienti con pregressa NV ha rive-lato diversi gradi di degenerazione dellefibre nervose periferiche e del neuroepite-lio. Comunque, il pattern degenerativo èstato principalmente limitato alla porzionesuperiore del nervo vestibolare che innervai CS laterale e superiore e l’utricolo (7-9)(Figura 6).L’ipotesi di un coivolgimento parziale delnervo vestibolare nel DVI è supportato dal-l’analisi istopatologica delle ossa del tem-porale di Schuknecht & Kitamura (1981) eanche dai reperti istopatologici di un caso

di Herpes zoster oticus (10). In quest’ultimocaso gli organi otolitici e il CSP rimangonointatti.Le cellule bipolari gangliari afferenti delnervo vestibolare (ganglio di Scarpa) sonoorganizzate in due masse cellulari in unacolonna verticale nel condotto uditivointerno; il gruppo superiore forma la divi-sione superiore del nervo vestibolare e l’in-feriore forma la divisione inferiore (11,12).La divisione superiore innerva le cupole deiCS superiore e laterale, la macula dell’utri-colo e la porzione antero-superiore dellamacula sacculare. La divisione inferioreinnerva la cupola del CSP e la porzione prin-cipale della macula del sacculo.Dunque l’infezione virale è stata a lungo con-siderata la probabile causa del DVI. A sup-porto di tale tesi concorrono fattori di rischioepidemiologici, elevati valori di titolo anti-corpale (HSV-1) sierici che sono stati rinve-nuti in gruppi di pazienti affetti da NV.

Figura 5. Il caso di vertigine improvvisa severa e prolungata descritto da Lindsay & Hemenway nel lavorodel 1956 e documentato con reperti istopatologici di atrofia della porzione superiore del nervo vestibolaree connessi organi sensoriali (macula utricolare e creste del canale superiore e laterale). Schuknecht & Kita-mura lo riproposero nel 1981, “contestandone” però la presunta eziopatogenesi ischemica, da ostruzionedell’arteria vestibolare anteriore, a causa della mancata documentazione istologica delle arterie.


bolare. Tuttavia, la degenerazione ischemicadella macula utricolare potrebbe rilasciaredetriti otolitici nel CSP, che potrebbe spiegarel’elevata incidenza del nistagmo posizionaleparossistico benigno (14).Fetter & Dichgans (15) in sostanza conclu-dono che i dati attualmente in possesso dellacomunità scientifica non permettono di attri-buire l’eziologia del danno vestibolare incorso di NV a un movente di tipo vascolare.Gli stessi autori, però, suggeriscono che ladivisione superiore del nervo vestibolare èmolto più suscettibile agli insulti rispetto allaporzione inferiore.Goebel et al. (16) di recente hanno riportatouno studio preliminare sull’osso temporale

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Di contro, dobbiamo considerare la possibileeziologia vascolare del danno vestibolareimprovviso attraverso la comprensione e lafocalizzazione della vascolarizzazione del labi-rinto (13). L’arteria vestibolare anteriore, unabranca dell’arteria labirintica, vascolarizza l’u-tricolo, le ampolle del CS anteriore e supe-riore e una piccola porzione del sacculo. L’ar-teria vestibolare posteriore, un ramo dell’ar-teria cocleare comune, vascolarizza la por-zione inferiore del sacculo e l’ampolla del CSP.Dal momento che un evento ischemico coin-volge solo l’arteria vestibolare anteriore,potrebbe produrre lo stesso pattern del coin-volgimento neurogeno in corso di lesionevirale della porzione superiore del nervo vesti-

Figura 6. Rapporti tra i gangli e innervazione delle strutture labirintiche.

STRUTTURE LABIRINTICHE

CANALI SEMICIRCOLARI

CS Superiore

Nervo Vestibolare

�

�CS Posteriore

CS Laterale

Utricolo

Sacculo

Nervo facciale VII n.c.

Ganglio vestibolare

Nervo cocleovestibolare VIII n.c.

Nervo vest

ibolare

superiore

Nervo vestibolare inferiore

Fascicolo

anastomo

tico

Nervo inte

rmedio

Ganglio genicolato

CS Posteriore

Nervo facciale VII n.c.

Ganglio vestibolare

CS Superioree Laterale



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che dimostra le condizioni anatomiche deicanali vestibolari forse predisponenti la divi-sione superiore ad essere più suscettibileall’insulto da intrappolamento e ischemia,che potrebbe essere il risultato di una nevritevirale vestibolare.Dal momento che l’eziologia della NV èancora sconosciuta, è evidenza preponde-rante che la causa del DIV sia un processoinfiammatorio virale, e che l’HSV-1 sia l’or-ganismo maggiormente coinvolto nel pro-cesso patogenetico. HSV-1 è ubiquitario.L’evidenza sierologica dell’esposizione pri-maria da HSV-1 può essere rinvenuto in piùdell’80% della popolazione adulta ed è stataidentificata nel ganglio di Scarpa nel 60%dell’osso temporale mediante reazione dellacatena polimerasica (17-19).Dopo l’infezione primaria, HSV-1 si localizzanelle terminazioni nervose in modo silentein uno stato latente lungo i gangli nervosi(vedi Figura 3).

Patogenesi del DVI

La riattivazione HSV-1 può determinare unconinvolgimento focale di un singolo nervo.Altri virus neurotropi possono produrre riat-tivazioni simili. È accettato da molti Autoriche la riattivazione di un virus neurotropo siail momento eziopatogenetico di una NV.Tuttavia la riattivazione da sola non è suffi-ciente a spiegare il danno preferenziale dellaporzione vestibolare superiore rispetto aquella inferiore. Arbusow et al. studiarono l’evidenza dell’in-fezione da HSV-1 tanto nel ganglio di Scarpache nel ganglio genicolato e trovarono distri-buzione degli elementi virali in entrambi igangli. Loro invocarono una teoria di unaduplice innervazione del CSP. Gianoli et al. invece, più recentemente, riten-gono che le differenze anatomiche dei canaliossei dei nn. vestibolari possano facilmentespiegare la suscettibilità per la degenerazionedella divisione superiore. Il nervo vestibolaresuperiore, infatti, viaggia attraverso un canale

osseo (Figura 7) che è sette volte più lungorispetto all’inferiore e tre volte più lungorispetto al canale del nervo singolo. A mag-gior ragione, il canale superiore ha una per-centuale infinitamente più grande di trabe-cole ossee che lo attraversano rispetto aglialtri due. Se, come si ritiene, la NV è un pro-cesso infiammatorio virale, il nervo vestibo-lare superiore dovrebbe essere più suscetti-bile all’intrappolamento e alla ischemia checonsegue all’insulto virale, proprio a causadi queste differenze anatomiche. Tuttavia,ganglioniti ricorrenti possono spiegare gliattacchi ricorrenti di nevrite ma ancora nonpossono spiegare la preservazione selettivadella funzione del CSP vista nel DVI. Accanto alle spiegazioni anatomiche, la pato-genesi del DVI può essere spiegata anche dalpunto di vista ultrastrutturale. Baloh (21) dallostudio di reperti istopatologici di pazientiaffetti in vita da DVI desume che gli indizi peruna infezione virale sono molto consistenti.I virus neurotropi sembrano essere moltoselettivi per una sottopopolazione neuronale.Infatti, sostiene il ricercatore americano, l’a-trofia di singoli neuroni intervallati con neu-roni di normale morfologia e struttura non ècompatibile con una causa vascolare. Le

Figura 7. Radiologia del canale osseo per il nervovestibolare superiore.


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inclusioni virali erano assenti al microscopioelettronico e alle colorazioni immunoisto-chimiche per specifici agenti virali, ma que-sto non esclude a priori l’implicazione viralenel DVI. Le variazioni rinvenute nelle termi-nazioni nervose vestibolari sono probabil-mente causate da denervazione. Favre & Sans (23) dimostrarono simili varia-zioni nell’epitelio sensoriale della crestaampollare e della macula utricolare nell’ani-male di laboratorio dopo denervazione. Dopodue settimane di denervazione dell’orecchiointerno, questi ricercatori notarono che le“hair cells” e le cellule di sostegno al centrodella cresta ampollare e della macula utri-colare cominciano a formare una palizzata ealcune di queste mostrano stimmate similia quelle cellule che vengono a prendere con-tatto con le fibre afferenti proprio comeavviene durante l’ontogenesi. Dopo due mesidi denervazione, l’epitelio sensoriale è sot-tile e le poche “hair cells” rimanenti sonoultrastrutturalmente immature; la maggio-ranza delle cellule sembrano essere similialle cellule di sostegno. Queste ultime nellavoro di Baloh e in quello di Favre & Sansmantengono il fenotipo delle cellule vesti-

bolari. Al contrario, il numero e la misura deineuroni nei nuclei vestibolari di entrambi ilati rimangono quantitativamente gli stessi,anche se c’è un decremento nella densità disinaptofisina nel lato leso. Stesso reperto lotrovano Gacek et al. (24). Lacour et al. (25)postularono che il ritorno della simmetriafunzionale nel nucleo vestibolare medialerisulta dalla “reoccupazione sinaptica” sullato leso piuttosto che da “sprouting” dinuove sinapsi o da modificazioni nelle sina-psi rimanenti. Ancora sulla base dei repertidi Gacek et al., un'altra possibile spiegazioneè una graduale perdita di sinapsi nel lato con-trolaterale alla sinapsi. Tuttavia, l’asimme-tria della produzioni di sinaptofisina rappre-senta per Baloh la caratteristica fondamen-tale della risposta alla deafferentazione cro-nica, in attesa di ulteriori correlazioni clinico-patogenetiche. Gacek & Gacek a tal proposito hanno pro-posto un modello patogenetico (Figura 8) didegenerazione delle cellule nervose nellaporzione meatale del ganglio e nella porzionevestibolare, che può essere senz’altro divisain tre fasi, coincidenti con l’evoluzione del-l’infezione da HSV-1.

Figura 8. Modello patogenetico di degenerazione delle cellule nervose, nella porzione meatale del ganglioe nella porzione vestibolare, in base all’evoluzione di una infezione da HSV-1.



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La prima di queste fasi è rappresentata daun momento di proliferazione attiva dellaganglionite erpetica, che è stata descrittanel criceto (25). Dopo circa 20-24 ore le par-ticelle virali attive vengono rinvenute nellecellule nervose. In 5-6 giorni queste ultimevengono “circondate” dalle cellule satelliti(SCs), da macrofagi e linfociti. A tal propo-sito, un’immunofluorescenza virus-speci-fica è stata rinvenuta tanto nei neuroniquanto nelle cellule di sostegno. In sestagiornata, le cellule nervose sono vacuolatee circondate da “nidi” di “round cells”. Larisposta infiammatoria gradualmente dimi-nuisce in circa 4 settimane.Il ganglio vestibolare inferiore nell’osso tem-porale di una donna di 75 anni dimostra latransizione delle cellule nervose che ven-gono dapprima “circondate” e quindi sosti-tuite dalle cellule satelliti alle quali si uniscemateriale collagene (Figura 9).La sostituzione concentrica delle cellule ner-vose con materiale collagene viene rinve-nuta tanto nelle strutture nervose del gan-glio quanto proprio nelle fibre nervose mea-tali. Infine c’è da rilevare un altro fenomeno,ovvero che le SCs supportano metabolica-mente in tutte le fasi dell’infiammazione le

cellule nervose. Questa ipotesi Gacek &Gacek la supportano osservando la dimi-nuzione del contenuto in acido nucleicodelle SCs e con il contemporaneo aumentorilevato nelle cellule nervose. D’altronde èvecchia nozione (27) quella che le SCs pro-liferano in risposta alle aumentate richiestemetaboliche e all’aumento dell’attivitàsinaptica.Il ruolo delle SCs in corso di infezione davirus neurotropo rappresenta una modalitàdi risposta all’incremento dell’attività neu-rale, d’altro canto rappresenta altresì lanecessità di limitare la diffusione del virionealle cellule nervose viciniori.Si deve poi considerare un altro tipo di infor-mazione che si ottiene dagli studi di isto-patologia. Dopo che è avvenuto l’assorbi-mento del virus neurotropo, si verificheràun’infezione latente in un tipo di cellule ner-vose, mentre in altre cellule si determina lavera e propria infezione attiva.Quindi se il virus assume uno stato latente,dopo aver infettato le cellule nervose, essopuò essere riattivato in qualche altra occa-sione da un qualunque evento stressante. Atal proposito, basti ricordare il ruolo dell’epi-nefrina (28) nella riattivazione dell’HSV

Figura 9. Quadro istopatologico di osso temporale di una paziente con neuronite vestibolare. A. Nella por-zione meatale del ganglio si notano cellule degenerate (frecce) e altre circondate da cellule satellite piccolee scure (originale x 450). B. Nel nervo vestibolare sono presenti fasci di assoni degenerati (frecce; originalex 64). VG = ganglio vestibolare.


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latente. La latenza in effetti sta a significareche il genoma virale è mantenuto in uno statosubvitale tanto nelle cellule nervose quantonelle SCs. La riattivazione sta a significare cheavviene una replicazione del virus e dei suoiacidi nucleici. Quando il virus neurotropo èriattivato, “viaggia” grazie al trasporto asso-nale all’interno della cellula (vedi Figura 8).Se il trasporto è anterogrado, il virus è tra-sportato verso il sistema nervoso centrale; iltrasporto retrogrado, invece, spingerà il virusverso la periferia.Il flusso intrassonico è dipendente anche dalceppo virale, come particolarmente dimo-strato nel caso dell’HSV (29-30). Si è vistoinfatti che il ceppo H-129 dell’HSV-1 è tra-sportato preferenzialmente in direzione ante-rograda, laddove il ceppo virale della stessafamiglia HSV-1, ovvero il McIntyre B preferi-sce una direzione di flusso retrograda, ovveroverso la periferia (29-31).Questa direzionalità di flusso determina idiversi gradi dell’espressione clinica del DVIsu base virale. Il meccanismo per il quale l’at-tività vestibolare neuronale è alterato e pro-duce come espressione sintomatologica lavertigine non è ancora conosciuto. A tal proposito, si è cercato attraverso la cor-relazione sintomo-istopatologia di definireche cosa possa accadere ai sintomi statici edinamici in corso di DVI.Sembra che nelle prime fasi del DVI laminima degenerazione neurale non possaessere sufficiente a produrre l’asimmetricarisposta calorica. La mancata evidenziazionedell’antigene virale nel DVI non è argomentotale da poter essere sufficientemente utile pernegare la genesi virale, dal momento che gliacidi nucleici virali, come detto, appaionoresponsabili dell’evento lesionale (32).

Conclusioni

Queste osservazioni sono state raccolte edesunte da un’ampia revisione della let-teratura internazionale, a supporto delpunto di vista che il DVI sia in realtà

espressione clinica della ganglionite vesti-bolare, probabilmente determinata dalceppo virale alpha Herpes virinae.Molti fattori come visto entrano in giuoconel determinismo dell’evento lesivo: 1) lacarica virale, 2) il ceppo virale, 3) la loca-lizzazione e il numero di cellule danneg-giate dall’attacco virale, 4) la resistenzadell’ospite.La correlazione del deficit clinico e fun-zionale, con le modificazioni istopatologi-che, possono essere utilizzate per la clas-sificazione dei disordini vestibolari e nellafattispecie proprio il DVI, determinato dallaganglionite vestibolare. La Tabella 1, modificata da Gacek & Gacek,rappresenta un buon orientamento persintetizzare le possibili manifestazioni cli-niche in base alla topografia della lesionee alle caratteristiche patogenetiche dellastessa. Sono riassunte, in accordo con gliautori statunitensi, le sindromi da DVI cono senza perdita uditiva, tutte le possibilimodalità di presentazione del DVI. I pos-sibili sottotipi sindromici sono dipendentidalle localizzazioni e dal numero delle cel-lule nervose affette nel ganglio vestibo-lare.Da ultimo va ricordato che la perditaimprovvisa della funzione vestibolaredetermina una asimmetria statica e dina-mica del sistema vestibolare. Dal punto di vista clinico, quest’ultimoaspetto può aiutarci a spiegare la com-parsa dei segni statici: nistagmo sponta-neo.L’asimmetria funzionale tra i due vestiboli,che risulta dopo l’insulto lesivo, determinala comparsa di nistagmo spontaneo; unadifferenza tra le frequenze di scarica deidue emisistemi, infatti, viene interpretatodal sistema vestibolare centrale come unsegnale che la testa non sia ferma ma stiaruotando. Di conseguenza, il VOR produceuna fase lenta verso il lato leso, che vienerapidamente sostituita da una fase rapidadiretta verso l’orecchio “buono”. La sti-molazione elettrica delle singole innerva-


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TABELLA 1. Possibili modalità di presentazione del DVI nella letteratura Usa (mod. da 8)

Nervo vestibolare (n) Nervo facciale Nervo trigemino

MM + VPPB (13) 0 4

NV + VPPB (14) 0 3

VPPB (9) 0 9

IFP + NV (2) 2 0

IFP + VPPB (2) 2 0

IFP + MM (1) 1 0

MM (2) 0 0

VPPB (2) 0 0


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5. in caso di vertigini parossistiche posizio-nali associate, l’impiego delle manovreliberatorie o di esercizi d’abitudine;

6. in caso di riscontro clinico e biologico dimeccanismi immunitari, cicli di terapiasteroidea;

7. riduzione od abolizione di “CATS” (caffè,alcool, tabacco e stress).

La terapia deve essere protratta sino a seimesi, prima di giudicarne l’efficacia, anchese il fallimento dopo i primi tre mesi, difficil-mente si modifica con il prolungamento dellacura.Allo schema di terapia medico-dietetica ripor-tato possono essere attualmente apportatealcune modifiche, sulla base di nuove cono-scenze della fisiologia e della fisiopatologiadella MdM, oltre che in base a nuove espe-rienze cliniche e farmacologiche.

Modificazioni dietetiche

Se da un lato si conferma l’utilità della restri-zione nell’apporto di NaCl, l’identificazionedel ruolo cruciale operato dalle acquaporine(AQPs) nella regolazione e nel mantenimentodei volumi liquidi dell’orecchio internoimpone la rivalutazione dell’assunzione diacqua che, contrariamente a quanto spessoindicato, deve essere in eccesso rispetto allaquantità assunta abitualmente.Infatti, una dieta iperidrica consente di man-tenere bassi i livelli di ormone antidiuretico(vasopressina) che si è dimostrato capace di

Introduzione

L’analisi dei risultati ottenuti con la sola tera-pia medica nella malattia di Menière (MdM)indica una percentuale costante di efficacianel controllo delle crisi vertiginose compresatra il 60% e l’80% dei casi (1-4). I dati riguar-danti il controllo dei sintomi cocleari (ipoa-cusia, acufene e “fullness”) sono invece diso-mogenei.Il trattamento a lungo termine, al di fuori dellecrisi, si è progressivamente consolidato neltempo attraverso i seguenti punti principali (5,6):1. prescrizione di regime dietetico iposodico

(> 1- 2 gr di NaCl /die); non è stabilito concertezza la quantità di acqua da assumere,qualcuno consigliando una restrizioneingiustificata, qualcun altro lasciandolibera l’assunzione giornaliera;

2. diuretici (idroclorotiazide 20-50 mg/die;acetazolamide 500 mg/die) o combina-zioni di idroclorotiazide e triamterene o diidroclorotiazide ed amiloride; le limitazioniprincipale all’impiego dei diuretici sonorappresentate dall’eventuale rischio di ipo-potassiemia (per i non risparmiatori) e ilfatto che non pochi pazienti meniericisono tendenzialmente ipotesi arteriosi;

3. betaistina (24-48 mg/die), confortata dalfatto che è l’unico farmaco ad essere statovalidato da studi clinici in doppio cieco;

4. diazepam (1-2 mg/die) o altre benzodia-zepine, quando l’ansia o altri fattori psi-cologici interferiscono pesantemente neldecorso della malattia;

NUOVI ASPETTI NELLA TERAPIA MEDICA, DIETETICA E FARMACOLOGICA, DELLA MALATTIA DI MENIÈREMarco ManfrinClinica OtorinolaringoiatricaDipartimento di Scienze Sensoriali, IRCCS “Policlinico San Matteo” e Università di PaviaE-mail: [email protected]

otoneurologia 2000 | numero 24 | LUGLIO 2006


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Nuovi aspetti nella terapia medica, dietetica e farmacologica, della malattia di Menière 39

indurre sperimentalmente l’idrope endolin-fatica (7, 8); si aggiunge il fatto che la con-centrazione sierica dell’ADH sembra esseresignificativamente aumentata in pazienti conidrope endolinfatica (9, 10).Le AQPs conferiscono alle membrane cellu-lari un’elevata permeabilità all’acqua; neicomparti cocleare e vestibolare le AQPs indi-viduate sono le AQP1 e le AQP4: le primepresentano una distribuzione non epiteliale,specialmente nel contesto dei fibrociti di IIItipo presenti nel legamento spirale (11), men-tre le seconde sono ben identificabili in tipiselezionati di cellule di sostegno, come laporzione basolaterale delle cellule di Hensene in quelle del solco spirale interno (12), manon nel neuroepitelio (Figura 1). Le AQP2, il cui ruolo a livello renale è benconosciuto, sono state dimostrate nellacoclea degli animali da esperimento (13) enell’epitelio del sacco endolinfatico che èunanimamente considerato il cardine nellaregolazione del volume dell’endolinfa. Inassenza di ADH, le AQP2 rimangono inclusein un pool di vescicole intracitoplasmaticheche vengono attivate nel momento in cuil’ADH si lega ai recettori cellulari causandone

la traslocazione all’apice della membrana pla-smatica e, quindi, rendendo la cellula capacedi captare l’acqua dal lume (Figura 2).

La distruzione di questa funzione di trasportodell’acqua genera il diabete insipido conge-nito nefrogenico le cui manifestazioni clini-che, poliuria e polidipsia, sono dovute amutazioni del gene che codifica il recettorecellulare V2 per l’ADH, capace di attivare leAQP2 tramite la via dell’adenilato ciclasi. Lamaggior parte delle forme di diabete insipidonefrogenico congenito sono legate al cro-mosoma X; vengono trasmesse in manierarecessiva ed è già stato segnalato un caso ditale malattia in cui erano presenti i sintomitipici della MdM (14).L’ipotesi patogenetica più plausibile dell’i-drope endolinfatica sostenuta da un aumentodell’ADH (13) è quella in cui l’effetto dell’or-mone sulle AQP2 cocleari sia opposto aquello esercitato a livello renale. Infatti, men-tre nelle cellule che delimitano i dotti collet-tori l’ADH attiva le AQP2 con conseguentetrasporto di acqua dalla cellula agli spaziextracellulari, a livello delle cellule della mem-brana di Reissner l’aumento dell’ADH deter-mina un’inibizione delle AQP2. Il modelloipotizzato si basa sulle osservazioni speri-mentali degli effetti contrastanti esercitatidall’ADH a livello renale e a livello del saccoendolinfatico (10).Ad oggi, non sono state identificate muta-zioni geniche particolari nelle AQP2 ricon-ducibili alla MdM dato che la popolazionestudiata è ancora relativamente esigua.

Diuretici

Numerose e vaste sono le esperienze clini-che e sperimentali sull’efficacia dei diureticinella MdM, tanto in ambito terapeutico chediagnostico. La scelta del tipo di diureticodipende da molteplici fattori, non ultima l’e-sperienza clinica e la convinzione del singolomedico. Figura 1. Acquaporine individuate nei comparti

cocleare e vestibolare.

VestiboloAQP1

CocleaAQP1 1.0

AQP5 0.23

1° giorno 2° giorno 3° giorno

AQP1 1.0 1.0 1.0

AQP2


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Tra i farmaci che agiscono sul meccanismodel riassorbimento tubulare del sodio, nonè comprensibile, tuttavia, né giustificato l’im-piego della furosemide e di altri diuretici del-l’ansa (torasemide, bumetanide), che sonodotati di una certa ototossicità (15-18).Appare consolidato l’impiego di un’associa-zione di un diuretico tiazidico con un rispar-miatore di potassio (idroclorotiazide+ ami-loride o idroclorotiazide+ triamterene), conposologie differenti secondo la situazionegenerale del paziente. Nei casi di crisi idro-piche strettamente associate al ciclomestruale, oltre ad un’eventuale terapiaormonale di tipo estroprogestinico, l’assun-zione del diuretico può essere riservata solonei pochi giorni precedenti l’inizio del flusso,quando generalmente è massima la riten-zione idrica nella paziente.Anche l’impiego dei diuretici osmotici (gli-cerolo, mannitolo ed urea) e degli inibitoridell’anidrasi carbonica (acetazolamide) sibasa sull’esperienza dei singoli Centri, conrisultati soddisfacenti.A tale proposito, recentemente è stato pro-posto l’uso di un inibitore dell’anidrasi car-bonica dotato anche una certa attività calcio-

antagonista, la diclofenamide, a suo tempomolto impiegata nel glaucoma o in alcuneforme di canalopatie ioniche cellulari. A dosicomprese tra i 25 e i 75 mg/die, trova indi-cazione in pazienti menierici in cui vi sia unachiara correlazione con l’emicrania, eventoche clinicamente e statisticamente apparesempre più frequente (19-24). I risultati, peril momento relativi ad un’esigua popolazionedi pazienti, sono incoraggianti, anche se laprevalenza di effetti collaterali (ipopotassie-mia e parestesie alle mani, ai piedi e alla fac-cia) richiede un’attenta sorveglianza ed unaggiustamento continuo della posologia.

Immunosoppressori

Per alcune forme di MdM, specialmente bila-terali, si ipotizzano meccanismi immunitarinella patogenesi dell’idrope. Le considera-zioni che portano a tale supposizione sibasano su (25):

1. la presenza, in prossimità del sacco endo-linfatico, di circolazione linfatica e di cel-lule immunitarie (T linfociti, macrofagi);

Figura 2. Ruolo delle acquaporine nella regolazione e nel mantenimento dei volumi liquidi dell’orecchio interno.

+

FLUIDOEXTRACELLULARE / SANGUE

ACQUAPORINA-3

ACQUAPORINA-2

Acqua

Acqua

Ormoneantidiuretico

(ADH)

LUMEN DEL DOTTO

CONDUTTORE


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2. la possibile positività nei pazienti conMdM di alcune immunoreazioni quali l’au-mento di complessi IgM e del compo-nente C1q del complemento (26);

3. l’anomala presenza di depositi IgG nelsacco endolinfatico di soggetti sottopostiad interventi di shunt (27);

4. la presenza di manifestazioni cliniche ditipo menierico in alcune malattie certa-mente d’origine autoimmunitaria (Cogan,periarterite nodosa);

5. la presenza di alcuni autoanticorpi direttiverso il sacco endolinfatico nel siero dipazienti menierici (28);

6. la frequente presenza di elevati livelli ema-tici di autoanticorpi non organo-specifici,quali quelli antinucleo, anti-DNA e il fat-tore reumatoide.

La prevalenza di MdM bilaterale varia moltoin letteratura; si ritiene, comunque, che siaattestata sul 6% dei pazienti, in cui più fre-quente è la forma metacrona (inizia prima daun lato e dopo un periodo di tempo variabileviene interessato l’orecchio controlaterale)rispetto alla forma sincrona (entrambe le orec-chie sono contemporaneamente responsabilidelle crisi con un’alternanza imprevedibile).Il razionale dell’impiego di steroidi (sistemicima anche intratimpanici) si è pertanto resoconcreto nell’impiego di metilprednisolone(60-80 mg) per via intramuscolare nell’attaccoacuto con grave peggioramento dell’ipoacu-sia, sia nel trattamento protratto per alcunigiorni con prednisone (0,5-1 mg pro kg/die),scalando la dose nei giorni successivi. Unoschema tipico di terapia in queste forme è datodall’assunzione per tre settimane continua-tive di betaistina ad alte dosi (48 mg/die)seguito da una settimana di prednisone (50mg per 4 giorni poi 25 mg per altri 3 giorni).La necessità di protrarre per sei mesi una tera-pia steroidea può comportare il rischio dieffetti collaterali anche importanti, tenuto pre-sente che una certa quota di pazienti presentagià all’inizio del trattamento controindicazioneall’uso degli steroidi stessi. L’alternativa far-macologica, in questi casi, è rappresentatadall’impiego a basse dosi di metotrexate (29-

31) dimostratosi efficace nel limitare i disturbicocleovestibolari su base immunitaria (7,5-20mg pro kg/settimana).

Altri farmaci

La betaistina, con l’azione antagonista stami-nergica sui recettori H1 e H3, ha affermato lasua utilità nella terapia a lungo termine e adelevati dosaggi (16 mg x 3 /die o 24 mg x 2/die). La conferma dell’efficacia è supportatada molti studi sperimentali e clinici, in doppiocieco, sia nei confronti del placebo (32), chein quello di altri farmaci attivi (33).Il problema della betaistina si configura nelsuo impiego in malattie del labirinto o delnervo vestibolare che non siano MdM, in cuil’efficacia non è stata ancora sufficientementetestata: probabilmente uno spiraglio si aprenel compenso vestibolare per l’azione suirecettori centrali H3.Un altro problema, se così si può definire, èdi carattere educativo e cioè l’autoprescrizione:il paziente vertiginoso, qualunque sia la pato-logia di cui è affetto, spesso utilizza la betai-stina come farmaco del bisogno, eseguendoun’assurda ed ingiustificata equivalenza tracrisi vertiginosa acuta ed assunzione di unacompressa del farmaco. In caso di attacco acuto, la scelta del farmacosintomatico spesso ricade su antiemetici, uti-lizzati sovente a sproposito, in quanto consi-derati erroneamente dei vestibolosoppres-sori. Antistaminici (prometazina), fenotiazine(proclorperazina, tietilperazina) e metoclo-pramide vengono impiegati in urgenza con loscopo di ridurre la nausea e il vomito; nonsono vestibolosoppressori e, spesso erro-neamente, si riscontra l’abuso di uno di que-sti farmaci anche in casi di vertigini nonaccompagnate da sintomi neurovegetativi,con rilievo di effetti collaterali importanti (sin-tomi extrapiramidali).L’unico vestibolosoppressore è il diazepamche interferisce nel sistema GABAergico cere-bellare, responsabile della modulazione ini-bitoria delle afferenze vestibolari. Alla dose



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di 5 mg endovena o 10 mg intramuscolo, puòessere impiegato in fase critica per ridurre l’a-simmetria tra i due emisistemi, oltre ad uneffetto ansiolitico aggiuntivo spesso neces-sario nei malati menierici.

Conclusioni

La proposta per una lieve modifica della tera-pia farmacologica e dietetica della MdM puòessere:1. dieta iposodica e iperidrica;2. betaistina ad alte dosi (48 mg/die);3. amiloride 5 mg + idroclorotiazide 50 mg/die

(1-2 volte alla settimana o al bisogno); neicasi in cui vi sia anche l’associazione conuna forma d’emicrania utilizzare la diclo-fenamide (25-75 mg/die);

4. nelle forme bilaterali o a chiara patogenesiimmunitaria impiegare prednisone (50mg/die) a cicli di una settimana, interval-lando la terapia di base con la betaistina;in caso di controindicazione all’impiego disteroidi, utilizzare metotrexate a bassidosaggi;

5. nell’attacco acuto, ricorrere al diazepam(5 mg e.v. o i.m.) non solo per l’effettoansiolitico ma anche come vestibolosop-pressore;

6. antiemetici ed idratazione parenterale seeccessiva nausea e vomito;

7. invitare il paziente a prendersi una pausadi riflessione per cercare, spontaneamenteo con l’aiuto dello specialista, di individuaree rimuovere eventuali situazioni conflittuali,consce o inconsce, che stiano inficiando lavita stessa del paziente.

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