Consulenza genetica:definizione

• La consulenza genetica è un servizio con il quale i pazienti o i familiari di un paziente, a rischio per una malattia che può essere genetica, sono informati delle conseguenze di quella malattia, la probabilità di svilupparla e di trasmetterla e le modalità con le quali può essere prevenuta o trattata.

Rischi della popolazione generale

• Aborto spontaneo: 1 su 6

• Morte perinatale: 1 su 30-100

• Morte neonatale: 1 su 150

• Difetto congenito grave alla nascita: 1 su 33

• Ritardo mentale o fisico grave: 1 su 50

• Tumore nella vita adulta: 1 su 4

Consulenza genetica: obiettivi

• Diagnosi

• Individuazione dei portatori sani

• Selezione degli individui da sottoporre ai test genetici pre- e post natali

• Calcolo del rischio di ricorrenza

• Prevenzione

• Trattamento

• Supporto di tipo psicologico per il paziente o la famiglia

Fasi della consulenza genetica

• Costruzione dell’albero genealogico

• Raccolta della anamnesi familiare ( dati clinici, referti di laboratorio, fotografie, accertamenti clinici sui familiari- dopo consenso)

• Esame clinico e laboratoristico

– Test genetici

– Diagnostici

– Identificazione portatori sani

– Presintomatici

– Suscettibilità

– Farmacogenetici

Consulenza

• Diagnosi

– Prenatale

– Post natale

Diagnosi prenatale

• Il 3% dei nati presenta un handicap con componente genetica

• Questo valore è il rischio minimo che ogni coppia presenta al momento della scelta riproduttiva

• La consulenza genetica deve stabilire se una coppia ha un rischio uguale o superiore al rischio di specie

• REQUISITI MINIMI

– Gravidanze a rischio

– No ricerca indiscriminata dimutazioni

– Ogni persona è portatore sano di circa 20 /30 mutazioni di geni malattia

• Età materna avanzata

• Precedente figlio con patologia cromosomica

• Indicazione ecografica

Il cariotipo: una sola analisi per diverse patologie

Analisi molecolare: una analisi specifica

per una specifica patologia

• Diagnosi

• Prenatale: predizione del fenotipo del nascituro prima della nascita

• Gli effetti di una mutazione possono essere modificati da altri fattori:

1. numero di cellule mutate,2. lo stato di attivazione del cr. (es inattivazione cr X), 3. effetto dei prodotti di altri geni (epistasi), 4. la presenza di altre mutazioni nello stesso gene o polimorfismi

in regioni di regolazione.

Es Fibrosi Cistica

• Mutazioni R117H R334W R347P del gene CFTR causano quadri clinici lievi oppure l’assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti, associati ad un polimorfismo poliT dell’introne 9 altera lo splicing.

• Post-natale

• Calcolo del rischio

Il consultorio genetico e i test genetici

• Consulenza pre-test:

– Identificazione dei possibili test genetici utili

– Informazione ai pazienti sul tipo di test suggerito

– Scelta del paziente riguardo al sottoporsi o meno al test

• Consulenza post-test:

– Comunicazione ai pazienti dei risultati del test

– Suggerimenti su eventuali protocolli terapeutici o preventivi

– Supporto psicologico

La consulenza pre-test

Costruzione dell’albero genealogico: avvertenze

• Indagare sui casi di aborti o di morti in età perinatale, che spesso vengono omessi dai pazienti;

• Indagare sulla presenza di consanguineità

• Tenere presente la possibilità di paternità illegittima (5%)

• Raccogliere dati su entrambi i lati (paterno e materno) della famiglia

Diagnosi: avvertenze

• L’esame clinico va esteso alle persone asintomatiche della famiglia

• La valutazione clinica va integrata da accertamenti diagnostici specifici, strumentali e di laboratorio

• I test genetici permettono di effettuare diagnosi anche su pazienti già deceduti da tempo.

Identificare una mutazione

• calcolo del rischio di ricorrenza della malattia

• messa in atto di strategie preventive

• identificazione di specifici protocolli terapeutici.

Il calcolo del rischio

• La consulenza permette di stabilire il rischio di ricorrenza di una malattia in un albero familiare

• E’ essenziale verificare se la malattia ha una trasmissione di tipo:– Mendeliano:

• 50% malattie AD, 25% malattie AR

• Considerare le possibili eccezioni

– Multifattoriale: • calcolabile solo la suscettibilità genetica alla malattia

• Esordio della patologia legato anche a fattori ambientali

Consulenza delle malattie A.D.: difficoltà

• Esordio tardivo e anticipazione• Difetto di penetranza

– Indica la percentuale di individui eterozigoti per un allele dominante che mostrano un certo carattere

• Espressione variabile– Indica il livello di espressione di un certo carattere

dominante negli eterozigoti – Dà luogo a livelli variabili di intensità nella

manifestazione fenotipica di una malattia

• Nuove mutazioni• Omozigosi

Consulenza nelle malattie A.R.: il ruolo dei portatori sani

• La probabilità di essere portatori sani dei parenti di un omozigote affetto è così calcolabile:

– genitori e figli sono portatori obbligati;

– la percentuale di geni in comune si riduce di 1/2 ad ogni generazione

• La consanguineità aumenta il rischio di specie dal 3 al 6%.

Consulenza nelle malattieX-linked: il problema delle portatrici

• Le malattie X- linked sono facili da riconoscere sulla base dell’albero genealogico, a meno che non si tratti di casi sporadici

• Il problema di queste malattie è identificare le portatrici sane

Es: DMD

• Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), una patologia neuromuscolare che porta progressivamente i bambini affetti alla paralisi, alla necessità di alimentarsi e di respirare mediante supporti meccanici e infine alla morte in giovane età.

• Esordio 2/3 anni

• sindrome di Lesh-Nyahn. In questa malattia i bambini iniziano in un periodo che va dai sei mesi ai tre anni a mostrare chiari segni di ritardo nello sviluppo psicomotorio, ma quello che contraddistingue questa patologia è l’incredibile comportamento autolesionistico degli affetti, che si infliggono mutilazioni alle dita o alle labbra mordendosi, oppure battono la testa o gli arti contro i muri.

Il problema psicologico nelle malattie X-linked recessive

• La malattia è trasmessa da una madre sana al figlio maschio che si ammala

• A differenza delle malattie recessive, la malattia non deriva da uno stato di portatore di entrambi i genitori

• A differenza delle malattie dominanti, il genitore che trasmette la malattia non ne è affetto

• Conseguenti sensi di colpa materni

La consulenza delle malattie X-linked

• La condizione di portatrice sana può essere molto difficile da stabilire, e in caso di familiarità è essenziale non aspettare una gravidanza in corso per svolgere dei test

• In alcuni casi le malattie X-linked possono essere causate da mutazioni “de novo” e manifestarsi in forma sporadica

Consulenze di particolare difficoltà da un punto di vista psicologico

• Diagnosi prenatale di feto malformato

• Diagnosi di aumentato rischio di sviluppare un tumore familiare

• Diagnosi di aumentato rischio di sviluppare demenza

• Diagnosi di Corea di Huntigton

• Diagnosi di patologie con alterato sviluppo sessuale

Problemi psicologici nelle malattie genetiche con alterato sviluppo sessuale

• Numerose patologie genetiche causano alterazioni dello sviluppo sessuale (S. di Klinefelter, S. di Turner, patologie da sex-reverse)

• Benchè meno gravi di altre patologie genetiche, queste condizioni causano importanti problemi psicologici relativi alla identità sessuale dell’individuo

La consulenza nelle alterazioni dello sviluppo sessuale

• Spiegare ai pazienti che in molti casi l’unico reale segno clinico è dato dalla sterilità, e in altri casi la malattia risponde bene alle terapie ormonali

• Rassicurare i pazienti sulla propria identità sessuale

Il problema psicologico nella diagnosi prenatale

• A seguito di diagnosi prenatale di handicap genetico, la coppia deve scegliere se interrompere o meno la gravidanza

• Gravi ripercussioni psicologiche soprattutto sulla donna

La consulenza nella diagnosi prenatale

• La consulenza in caso di diagnosi prenatale non deve mai essere direttiva

• Alla coppia va spiegato in dettaglio che tipo di patologia può presentare il feto, evitando di ingigantire i problemi causati da alcune malattie (es. anomalie dei cromosomi sessuali)

• Importante la consulenza psicologica prima e dopo la scelta della coppia

Problemi psicologici nei test di suscettibilità a tumori familiari

• Alcuni tumori familiari sono causati da geni che possono essere analizzati anche su pazienti ancora sani (es. cancro della mammella, cancro del colon)

• I familiari di individui affetti possono sapere se hanno ereditato o meno il gene di suscettibilità

• Problemi psicologici conseguenti alla scoperta di una condizione di rischio aumentato

La consulenza nei test di suscettibilità ai tumori familiari

• Eseguire i test su soggetti sani solo se in pazienti affetti della stessa famiglia sono state trovate mutazioni patogenetiche

• Spiegare bene prima e dopo il test che:

– la presenza di mutazione non equivale alla certezza di ammalarsi

– la assenza di mutazione non equivale alla certezza di non ammalarsi

Problemi psicologici legati al test predittivo per la Corea di Huntington

• La Corea di Huntington è una malattia incurabile a esordio tardivo

• Test genetici possono stabilire con certezza chi si ammalerà della malattia anche molti anni prima della comparsa dei sintomi

• Gravissimi problemi psicologici dei soggetti che scoprono di possedere il gene della malattia

La consulenza della Corea di Huntington

• Verificare prima del test mediante l’ausilio di uno psicologo se analizzare o meno un determinato soggetto

• Organizzare il sostegno psicologico per i pazienti che scoprono di essere portatori del gene della malattia

Reazioni psicologiche riscontrabili in sede di consulenza genetica

• Reazioni emotive:– Rabbia

– Ansia

– Negazione

– Vergogna

– Fatalismo

– Cambio della percezione di sé

– Sensi di colpa (parentali e di sopravvivenza)

• Reazioni elaborate:

– Intellettualizzazione

– Razionalizzazione

– Ricerca di significati

– Cambio del ruolo sociale

– Cambio nella religiosità

– Paura della discriminazione umana e sociale