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AUMENTO DELLE EVIDENZE MONDIALI SULL'IMPIEGO DEI PCV IN NEONATI E BAMBINI: DAI RISULTATI CLINICI AI BENEFICI DI SANITÀ PUBBLICA
ESPID201634th ANNUAL MEETINGEUROPEAN SOCIETY FOR
PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASES
Brighton, REGNO UNITO11-14 Maggio 2016
AGGIORNAMENTO SULL’IMPATTO DI PCV13 SULLA SANITÀ PUBBLICA
MIKE SHARLAND
L’IMPATTO SULLA RIDUZIONE DELLE MALATTIE MUCOSALI: COSA ABBIAMO
IMPARATO DALL’USO DEI VACCINI PNEUMOCOCCICI CONIUGATI?
RON DAGAN
3
7
Direttore responsabile: Michele Moroni
Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica. Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore.
Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e con-trollare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni od inesattezze nella stessa.
La presente pubblicazione non è una pubblicazione peer reviewed.
Realizzato con il contributo non condizionante di Pfizer da EP Health Marketing SL presente all’evento.
Aumento delle evidenze mondiali sull’impiego dei PCV in neonati e bambini: Dai risultati clinici ai benefici di sanità pubblica
34th Annual Meeting European Society for Pediatric Infectious Diseases
©2016 EP Health Marketing S.L.
Clinical Topics in Medicine Registrazione del Tribunale di Varese n. 12/2015 del 15 dicembre 2015
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AGGIORNAMENTO SULL’IMPATTO DI PCV13 SULLA SANITÀ PUBBLICA
Mike Sharland. Paediatric Infectious Diseases Unit, St George’s Hospital, London, UK
Le malattie pneumococciche oltre a rappresentare un impor-tante problema di salute per bambini ed adulti, esercitano un notevole impatto di carattere economico sulla società e sui sistemi sanitari (Figura 1).
I dati mondiali di efficacia successivi all’introduzione del vac-cino pneumococcico coniugato 13-valente provengono da varie zone del mondo e riguardano endpoints diversi in rela-zione agli studi condotti. Nella figura 2 sono riportate le ridu-
1 PANORAMICA DELL'IMPATTO DELLE MALATTIE PNEUMOCOCCICHE IN ADULTI E BAMBINI
Costi dell'assistenza medica
Trattamento antibiotico
Otite media(→mastoidite, perforazione membrana timpanica)
Meningite (→intracranica e sistemica)Batteriemia (→shock settico)
Polmonite (→e�usione pleurica, empiema)Perdita di
lavoro/produttività(assistenti)
Perdita di lavoro/
produttività (pazienti)
Ospedalizzazione Risorse di assistenza primaria
Trasmissione dell'infezione dai carrier(bambini) agli adulti
CellulitePeritonite
EndocarditeOsteomielite
Artrite setticaBronchiteRiniteSinusite acuta (→ascesso cerebrale frontale)Congiuntivite
Carico di malattia
Impatto suisistemi sanitari
Impatto sulla società
2 IMPATTO DI PCV13 SULLE MALATTIE PNEUMOCOCCICHE INVASIVE/NON INVASIVE E SUL CARRIAGE NASOFARINGEO
aRicovero per polmonite; bIPD causate dai 5 sierotipi aggiuntivi: 1, 3, 5, 7F e 19A; cIPD/CAP causate dai 6 sierotipi aggiuntivi: 1, 3, 5, 6A, 7F e 19A; dTutti i sierotipi di PCV13; *Consolidamento polmonare parenchimale.
EE.UU.Polmonitea
↓ 27%(<2 anni)
EE.UU.OM
↓ 40,6%(<2 anni)
FranciaVT-NPCc
↓ 66%(6-24 mesi)
FranciaVT-Polmonitec
↓ 74%(<16 anni)
EE.UU.VT-IPDb
↓ 93%(<5 anni)
FranciaVT-IPDc
↓ 84%(<2 anni)
SpagnaVT-IPDd
↓ 84%(<15 anni)
ArgentinaPolmonitea
↓ 44,6%(<1 anno)
GermaniaVT-IPDc
↓ 40%(<2 anni)
IsraeleVT-OMb
↓ 88%(<2 anni)
IsraeleVT-NPCb
↓66 %(<5 anni)
IsraeleA-CAP*
↓ 36%(<5 anni)
IsraeleVT-IPDb
↓ 79%(<5 anni)
NorvegiaVT-IPDc
DanimarcaVT-IPDc
↓ 100%(<2 anni)
↓ 84%(<2 anni)
Regno Unito (Scozia)Empiema
↓ 22%(≤14 anni)
Regno Unito (Scozia)Polmonitea
↓ 7%(≤14 anni)
Regno UnitoOM
↓ 18,5%(<10 anni)
Regno UnitoVT-IPDc
↓ 89%(<2 anni)
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zioni osservate in termini di malattia pneumococcica invasiva e non invasiva nei vari Paesi dopo l’introduzione di PCV13.
Grazie all’introduzione del vaccino pneumococcico coniugato PCV13 sono stati raggiunti nei Paesi a maggiore uptake vac-cinale i seguenti risultati:
• riduzione dell’incidenza di IPD,1-6
• riduzione delle ospedalizzazioni dovute a IPD,7• riduzione dei casi di IPD causati dai sei sierotipi aggiuntivi
di PCV13, includenti 3, 6 e 19A.1-6
Studi condotti in Inghilterra e Galles hanno dimostrato, infatti, una notevole riduzione di incidenza dei casi di IPD dopo l’introduzione di PCV7 e successivamente di PCV13.1 Tale effetto è risultato particolarmente rilevante in bambini di età < 2 anni (Figura 3).
Negli Stati Uniti,2 è stato condotto uno studio di valutazione dell’incidenza di IPD relativamente ai 5 sierotipi aggiuntivi di PCV13 in diversi gruppi d’età: dopo l’introduzione di PCV13, si è osservata una riduzione dei casi di IPD in tutte le fasce di età risultando più rapida e intensa nei soggetti di età minore (Figu-ra 4). I sierotipi più comunemente responsabili di IPD in bambi-ni di età compresa tra i 2 e i 59 mesi sono stati 3, 7F e 19A; nei confronti di questi sierotipi l’efficacia del vaccino PCV13 è ri-sultata, rispettivamente, del 79,5% (IC 95%: 30,3-94,8), 96,5% (IC 95%: 82,7-100,0) e 85,6% (IC 95%: 70,6-95,5).2
In Paesi quali Norvegia, Danimarca, Spagna, Regno Unito, USA, Francia e Israele, caratterizzati da un elevato uptake vaccinale, dopo l’implementazione del vaccino PCV13, i casi di IPD causati dal sierotipo 19A sono apparsi significativamente ridotti rispetto all’epoca pre-immunizzazione tra i bambini di età < 5 anni.1-6,9
Similmente, l’esame della più recente letteratura scientifica evidenzia nei Paesi ad elevato uptake vaccinale con PCV13 una notevole riduzione dei casi di IPD prodotti dai sierotipi 3, 6A e 7F tra i bambini.1-6,9
La polmonite rappresenta ancora oggi un importante proble-ma di salute nella popolazione infantile ed il 20-60% circa dei casi di polmonite acquisita in comunità (CAP) viene attribuito ad infezione pneumococcica.10 L’immunizzazione con PCV7 e successivamente con PCV13 ha presentato un notevole im-patto su tale patologia: dopo l’implementazione dei vaccini, è stata infatti evidenziata una riduzione di incidenza delle pol-moniti comunitarie10,11 ed una riduzione delle ospedalizzazio-ni per polmonite.12-16
Uno studio condotto nello stato del Tennesse (Stati Uniti) ha evidenziato nei bambini di età <2 anni, relativamente al perio-do 1998-2012, una riduzione delle ospedalizzazioni dovute a polmonite da tutte le cause, rispetto al periodo pre-immunizza-zione, pari al 27% dopo introduzione di PCV7 (periodo 1999-2001) e al 72% dopo quella di PCV13 (periodo 2009-2010).12
Nella stessa direzione vanno i lavori realizzati da Angoulvant in Francia,10 secondo i quali l’introduzione di PCV13 ha pro-dotto una riduzione del 63% dei casi di polmonite acquisita in comunità tra i bambini di età inferiore ai due anni. Esa-minando tali risultati per i 6 sierotipi aggiuntivi di PCV13, la riduzione dei casi di CAP tra il periodo pre-PCV13 (giugno 2009-maggio 2010) e quello post-PCV13 (giugno 2011-mag-gio 2012) è stata del 74%.10
3 INGHILTERRA E GALLES: INCIDENZA* DI CASI DI IPD PER TIPO DI VACCINO IN SOGGETTI DI ETÀ < 2 ANNI
Adattata da: Waight PA, Andrews NJ, Ladhani SN, Sheppard CL, Slack MP, Miller E. Effect of the 13-valent pneumococcal
conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction: an observational
cohort study. Lancet Infect Dis. 2015 May;15(5):535-43
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2009
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2010
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2012
/2013
2013
/2014
60
50
40
30
20
10
0
Anni
Età < 2 anni
TuttiPCV7Solo PCV13NVT
PCV7 PCV13
*Incidenza corretta per la percentuale di campioni sierotipizzati, età non valutate, denominatore confrontato con il periodo 2009-2010 e trend di IPD totali �no al 2009-2010. IPD: malattia pneumococcica invasiva; NVT: sierotipo non vaccinale; PCV7: vaccino pneumococcico coniugato eptavalente; PCV13: vaccino pneumococcico coniugato 13-valente.
4
Casi
per a
nno
500450400350300250200150100
500
Anno
PCV13
04-05 05-06 06-07 07-08 08-09 09-10 10-11 11-12 12-13
<5 anni5-17 anni18-49 anni50-64 anni≥65 anni
*Includente i sierotipi 1, 3, 5, 7F e 19A; il sierotipo 6A è consideratoPCV7-correlato dagli US CDC.
STATI UNITI: IPD CAUSATE DAI 5* SIEROTIPI AGGIUNTIVI DI PCV13 TRA I GRUPPI D'ETÀ
Adattata da Moore et al. Lancet Infect Dis. 2015 Mar;15(3):301-9.
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5 USA: RIDUZIONE DELLA RESISTENZA ANTIMICROBICA PER I SIEROTIPI DI PCV13 DOPO IMPLEMENTAZIONE DEL VACCINO (BAMBINI < 5 ANNI)
Adattato da:Metcalf BJ, Gertz RE Jr, Gladstone RA, Walker H, Sherwood LK, Jackson D, et al. Strain features and distributions in pneumococci from children with invasive
disease before and after 13-valent conjugate vaccine implementation in the USA. Clin Microbiol Infect. 2016 Jan;22(1):60.e9-60.e29.
Isolati
resis
tenti
da I
PD
2008
2009
2011
2012
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2008
2009
2011
2012
2013
2008
2009
2011
2012
2013
130120110100
908070605040302010
0
ERITROMICINA COTRIMOSSAZOLO TETRACICLINA
PCV13
3/180PCV7: 4/237, 14/19F, 177, 251,320, A/473, 23F/2927F/191, 22019A/695, 230, 890, 338, 63, 558, 137A19A/23019A/8119A/15619A/133919A/19919A/322
IPD: malattia pneumococcica invasiva
PCV13 PCV13 PCV13 PCV13
PENICILLINA + ERITROMICINAPENICILLINA
In Israele è stata condotta un’analoga valutazione dell’im-patto di PCV7/PCV13 sulle CAP alveolari in bambini di età < 5 anni; il declino globale di incidenza della malattia è ap-parso significativamente più rapido tra i pazienti ambulato-riali vs quelli ospedalizzati risultando, dopo l’introduzione di PCV13, rispettivamente del 68% e del 32% rispetto all’epoca pre-PCV.13
In Spagna, infine, Tagarro et al. hanno messo in relazione l’inci-denza di polmonite batteriemica/100.000 bambini e la copertu-ra vaccinale da PCV (2009-2014); tali autori hanno evidenziato una netta riduzione di incidenza della malattia dall’introduzione dell’immunoprofilassi con PCV13 nel 2010 sino alla sospensio-ne del programma governativo nel 2012; dopo tale data, paral-lelamente alla riduzione della copertura vaccinale, si è osserva-to un aumento di incidenza della patologia.11
L’otite acuta media (AOM), al pari della polmonite, rappre-senta anch’essa un rilevante problema di sanità pubblica nella prima infanzia.17 S. pneumoniae è un’importante causa di AOM18 e l’implementazione di PCV13 ha ottenuto un im-portante impatto sulle otiti medie riducendo l’incidenza di tali affezioni in numerosi Paesi.9,19,20 Ad esempio, in seguito all’introduzione del PCV13, in Israele, si è osservata una ridu-zione dell’incidenza da AOM pneumococcica pari al 77% nei bambini di età <2 anni.9
La WHO stima che ogni anno S. pneumoniae uccide oltre 800.000 bambini di età < 5 anni in tutto il mondo, morti che potrebbero essere largamente prevenute attraverso una co-pertura vaccinale universale con il vaccino pneumococcico
coniugato.23 Una copertura universale con PCV sarebbe in grado di prevenire 11,4 milioni di giorni l’anno di impiego di antibiotici in bambini di età < 5 anni.24 Infatti, dopo l’imple-mentazione di PCV13 è stata rilevata una riduzione dei ceppi di pneumococco antibiotico-resistenti.25
In un recente studio condotto in Francia, Angoulvant et al. hanno evidenziato, dopo l’ introduzione di PCV13, una riduzione dal 47,1% al 39% (p<0,0001) dei ceppi resistenti alla penicillina.26
Uno studio francese (Brieu et al.) ha esaminato l’evoluzio-ne dell’antibiotico-resistenza e la distribuzione dei sierotipi di S. pneumoniae isolati nelle diverse età. Tale studio ha di-mostrato una riduzione della resistenza di S. pneumoniae a penicillina, amoxicillina e cefotaxime sia in individui adulti, sia nei bambini; durante il periodo valutato (2009-2013) il numero totale di ceppi isolati è diminuito del 42,1%. Tale riduzione è stata particolarmente rilevante tra i bambini, sia per le infezioni invasive (-59,7%), sia per l’otite acuta me-dia (-74,4%); la prevalenza dei sierotipi vaccinali di PCV13 è stata del 64,2% nel 2009 e del 35,6% nel 2013 con una riduzione tra i due periodi esaminati del 28,6%.27
Un ulteriore studio realizzato negli Stati Uniti ha confron-tato casi isolati di malattia pneumococcica invasiva in bam-bini di età inferiore ai 5 anni, prima e dopo immunizzazione con PCV13. I risultati ottenuti dimostrano come il vacci-no abbia prodotto la riduzione di tutti i sierotipi di PCV13 e, dunque, della persistenza dei ceppi resistenti ai diversi antibiotici esaminati (eritromicina, tetraciclina, penicillina, cotrimossazolo) (Figura 5).25
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CONCLUSIONI
L’introduzione di PCV13 nei Paesi con elevato uptake vaccinale ha determinato una rapida e sostenuta riduzione delle malattie invasive e non invasive causate dai sierotipi vaccinali.
Dopo l’implementazione di PCV13 è stata inoltre rilevata una riduzione dei ceppi antibiotico-resistenti, il che conferma l’evi-denza generale che i vaccini pneumococcici coniugati svolgono un ruolo importante nel contrastare lo sviluppo di resistenza microbica.
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L’IMPATTO SULLA RIDUZIONE DELLE MALATTIE MUCOSALI: COSA ABBIAMO IMPARATO DALL’USO
DEI VACCINI PNEUMOCOCCICI CONIUGATI?
Ron Dagan. The Pediatric Infectious Disease Unit. Soroka University Medical Center. Ben-Gurion UniversityBeer-Sheva, Israel
In questi ultimi 6–7 anni è stata evidenziata, così come pre-visto in passato, una notevole riduzione dell’impatto clinico delle malattie mucosali, espressa dalla marcata diminuzione dei casi di tali affezioni. I dati degli studi condotti sui vaccini pneumococcici coniugati indicano, peraltro, che le malattie mucosali rivestono un ruolo sempre maggiore nel campo di applicabilità dei vaccini stessi.
La Malattia Pneumococcica Invasiva (IPD) non rappresenta, infatti, l’unico obiettivo dei vaccini pneumococcici: essi agi-scono anche sulle infezioni mucosali (otite media, sinusite, congiuntivite, polmonite) e riducono lo stato di portatore, contrastando, in tal modo, la trasmissione dell’infezione ad altri individui. Inoltre, i PCV prevengono in maniera indiretta lo sviluppo di resistenza antibiotica.
David Goldblatt ha esaminato l’efficacia dei vaccini pneumo-coccici nei confronti dei diversi endpoint ed ha dimostrato una maggiore efficacia dei sierotipi vaccinali nella preven-zione delle IPD; infatti, le percentuali di efficacia sono state del 100% circa per le IPD, del 60% per l’otite media e del 50% circa per le polmoniti, diminuendo notevolmente per lo stato di portatore1. Le evidenze proposte confermano il livello di impatto dei PCV, spiegando chiaramente come l’ef-ficacia dei vaccini pneumococcici stessi nei confronti delle malattie mucosali si possa basare su livelli diversi da quelli dimostrati per le IPD.
L’impatto della vaccinazione pneumococcica nella riduzione delle IPD è stato esaminato anche da Moore et al. in uno stu-dio condotto nel 2015 in bambini di età < 5 anni. A parti-re dall’introduzione del PCV7 nel 2000 il numero di casi di malattia invasiva è drasticamente diminuito; dopo l’introdu-zione del PCV13 nel 2010, tale riduzione è stata ancora più marcata, soprattutto per i casi di IPD da sierotipi contenuti in PCV13, praticamente del tutto scomparsi (Figura 1)2.
In Israele, in uno studio condotto da Ben-Shimol et al., è stata valutata l’incidenza di IPD nei bambini di età <24 mesi relati-vamente al periodo 1989-2015: i risultati hanno evidenziato come, a partire dall’introduzione di PCV7, si sia verificata una rapida riduzione delle IPD causate dai sierotipi contenuti nel vaccino, cui si è associata, dopo l’introduzione di PCV13, an-che la riduzione delle IPD causate dai 5 sierotipi aggiuntivi (1, 3, 5, 7F, 19A) (Figura 2)3.
Tuttavia, le IPD rappresentano solo una parte di tutte le ma-lattie pneumococciche ed ancora grande preoccupazione destano le altre infezioni causate dallo Streptococcus pneumo-niae, rappresentate dalle polmoniti e dalle otiti medie acute (AOM, Acute Otitis Media).
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Introduzionedi PCV13
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Sierotipi PCV13Sierotipi non PCV13
INCIDENZA DI IPD IN BAMBINI <5 ANNI CAUSATA DAI SIEROTIPI PCV13 E NON-PCV13, PROGRAMMA CDC/ABC, 1998-2013
Moore MR, Whitney CG. Use of Pneumococcal Disease Epidemiologyto Set Policy and Prevent Disease during 20 Years of theEmerging
Infections Program. Emerg Infect Dis. 2015 Sep;21(9):1551-6.
2
Incid
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60,0
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PCV13NIP
PCV7 NIP
NIP: Programma di Immunizzazione NazionaleOgni anno di studio va da Luglio a Giugno
14-1512-13
10-1108-09
06-0704-05
02-0300-01
98-9996-97
94-9592-93
90-91
7VT6A1, 3, 5, 7F, 19ANon13VT
INCIDENZA DI IPD IN BAMBINI <24 MESI, ISRAELE, 1989-2015
Ben-Shimon et al. Vaccine, 32:3452-3459, 2014.
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La percezione dell’efficacia della vaccinazione verso le forme mucosali desunta dagli studi clinici finora condotti è diversa a seconda degli endpoint e dei contesti epidemiologici. Per quanto riguarda le IPD da tutte le cause i valori si attestano tra il 60 ed il 90%, per la polmonite alveolare tra il 20 ed il 40%, per la polmonite da tutte le cause corrispondono al 10-15% (non tutti i casi, infatti, sono dovuti a pneumococchi) e, infine, per l’otite media da tutte le cause (sierotipi vaccinali e non, H. influenzae, etc) l’efficacia percepita risulta del 10% circa. Tali dati lasciano percepire come nonostante l’introduzione del vaccino, l’inciden-za sulle malattie delle mucose risulti ridotta in misura inferiore.
L’impatto di PCV7/PCV13 sulle IPD in bambini di età infe-riore ai 2 anni valutato in Israele ha permesso di evidenziare, rispetto agli anni precedenti l’introduzione dei vaccini, una riduzione del 95% delle IPD causate dai sierotipi vaccinali; tuttavia, tenendo conto anche dei casi di IPD causati da sie-rotipi non vaccinali la riduzione delle IPD da tutte le cause relativamente al periodo 2004-2008 è risultata del 64%, il che rappresenta il reale impatto clinico del vaccino stesso (Figura 3)3.
La polmonite alveolare è uno dei problemi più frequentemen-te correlati alla malattia pneumoccica invasiva. Greenberg et al hanno recentemente effettuato uno studio prospettico basato sulla popolazione per documentare gli accessi in ospe-dale per polmonite alveolare in bambini di età inferiore ai due anni. Lo studio è stato condotto nel sud di Israele prenden-do in considerazione il periodo luglio 2002 – febbraio 2016. Nella popolazione di bambini esaminata, dopo l’introduzione
dei vaccini pneumococcici, PCV7 prima e PCV13 poi, è stata evidenziata una rapida riduzione dei casi di polmonite che, in seguito all’introduzione di PCV13, è stata del 50% rispetto al periodo pre-PCV134.
Se in questa stessa popolazione di studio si effettua un confronto tra la riduzione di incidenza delle ospedalizza-zioni per polmonite e quella per IPD nel periodo 2002-2008 rispetto a quello 2012-2014, si nota che la differenza percentuale tra i due dati non risulta molto diversa, -50% e -64%, rispettivamente. Tali risultati indicano però una pre-venzione dei casi di polmonite 18 volte maggiore rispetto a quelli di IPD3,4, tenendo tuttavia conto del fatto che i casi di polmonite sono senz’altro più numerosi rispetto a quelli di IPD.
In Israele l’utilizzo di PCV13 ha consentito nei bambini di età <2 anni una diminuzione delle ospedalizzazioni da pol-monite: le riduzioni ottenute sono risultate pari al 40% per le polmoniti alveolari, al 25% per le infezioni delle vie respi-ratorie da tutte le cause ed al 21% per le infezioni delle vie respiratorie diverse dalle polmoniti alveolari (Figura 4)7.
Per quanto riguarda le otiti, come già accennato, la perce-zione dell’efficacia desunta dalla letteratura scientifica dispo-nibile appare inferiore rispetto a quella delle IPD. Tuttavia, le dinamiche di riduzione dell’incidenza dopo vaccinazione pneumococcica sono le stesse, con un valore di diminuzione relativamente al periodo 2014-2015 del 96% rispetto al pe-riodo 2004-2005 (Figura 5)8.
A questo proposito, nella valutazione dell’impatto di PCV7/PCV13 sui casi di IPD e otite media acuta è possibile osser-vare analoghe percentuali di riduzione per entrambe le pa-
3
Incid
enza
(per
100
.000
bam
bini
< 2
ann
i) 120
100
80
60
40
20
0
Sierotipi non PCV13Sierotipi PCV13 aggiuntiviSierotipi PCV7 + 6A
PCV7 nel mercato privato
ed in HMOs
Luglio
14-G
iugno
15
Luglio
13-G
iugno
14
Luglio
12-G
iugno
13
Luglio
11-G
iugno
12
Luglio
10-G
iugno
11
Luglio
09-G
iugno
10
Luglio
08-G
iugno
09
Luglio
07-G
iugno
08
Luglio
06-G
iugno
07
Luglio
05-G
iugno
06
Luglio
04-G
iugno
05
PCV7NIP
HMO = Health maintenance organizationsNIP: Programma di Immunizzazione NazionaleOgni anno di studio va da Luglio a Giugno
PCV13 rimpiazzo graduale di PCV7
Riduzionerispetto
al periodo 2004-2008
-64%
-95%
IMPATTO DI PCV7/PCV13 SULLE IPD IN BAMBINI <2 ANNI IN ISRAELE
Ben-Shimol S, Greenberg D, Givon-Lavi N, Schlesinger Y, Somekh E,Aviner S, et al. Early impact of sequential introduction of 7-valent and
13-valent pneumococcal conjugate vaccine on IPD in Israeli children<5 years: an active prospective nationwide surveillance.
Vaccine. 2014 Jun 5;32(27):3452-9.
4
Incid
enza
per
100
.000
bam
bini
<2
anni
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
2011-12
2010-11
2009-10
2008-09
2007-08
2006-07
2012-13
2013-14
2014-15
PCV7PCV13
NIP: Programma di Immunizzazione NazionaleLRI: Infezioni del Tratto Respiratorio Inferiore
PCV7NIP
PCV7MercatoPrivato
-21%
-40%
-25%-1508
-905
-603
Polmonite alveolareAltre LRILRI da tutte le cause
OSPEDALIZZAZIONI PER POLMONITE ALVEOLARE E LRI DA TUTTE LE CAUSE IN BAMBINI <2 ANNI, NEL SUD DI ISRAELE: RIDUZIONE DI INCIDENZA 2012-2015 VS 2006-2008
Dagan et al, 55th ICAAC, San Diego, CA, USA, Sept 2015(Abstr. #1-292)
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tologie se causate da sierotipi inclusi in PCV13; le riduzioni, invece, differiscono per la malattia pneumococcica da tutte le cause, attestandosi al 64% per le IPD ed all’86% per l’otite media rispetto ai valori pre-PCV13 (Figura 6)3,8.
In realtà, se si esamina la patogenesi dell’otite media è pos-sibile identificare un modello di continuum di malattia che parte dall’episodio isolato di otite media acuta per evolvere, in seguito a ripetizione dello stesso, verso una forma di otite recidivante purulenta non responsiva alla terapia, fino allo sviluppo di una forma di otite media cronica con versamen-to. Parallelamente, si verifica un cambiamento dell’agente eziologico responsabile che passa dal solo S. pneumoniae nelle fasi iniziali al solo NTHi o ad infezioni miste o a biofilm negli stadi avanzati (Figura 7)9.
Questo comportamento spiega il fenomeno dell’efficacia parados-sale del PCV nei confronti dell’otite media acuta. Infatti, come te-stimoniato da studi condotti in tutto il mondo, l’efficacia del vaccino appare sempre maggiore con il passare degli anni, ma parallelamen-te aumentano la complessità e la frequenza della malattia, mentre l’infezione da S. pneumoniae diventa sempre meno frequente10.
In altre parole i vaccini pneumococcici coniugati presentano maggiore efficacia nelle fasi di cronicizzazione dell’otite, quan-do la presenza di S. pneumoniae risulta minore, paradosso che si spiega grazie alla loro attività preventiva nei confronti della malattia. Peraltro, prevenendo gli episodi iniziali di otite media si ottiene una riduzione dei casi di infezione da parte di sieroti-pi diversi da quelli vaccinali o di altri batteri come H. influenzae, nonché una riduzione della cronicizzazione della malattia.
7
Episodio iniziale di
otite media acuta
Otite media cronica effusiva
Guarigione Guarigione
Episodiripetuti
Fallimentodel
trattamento
Presentazionedi malattia
Tempo dalla nascita
Alterazionimicrobiologiche
Complessità
Otite media complessa: qualsiasi caso di infezione recidivante, non responsiva al trattamento e caratterizzata da drenaggio spontaneo e di malattia cronica effusiva (che rappresenta un'infezione ed un'infiammazione dell'orecchio medio a lungo termine e recidivante)
Solo S. pneumoniae
S. pneumoniae
Solo NTHi
Infezioni daspecie miste o biofilm
Otite media ricorrente,
non responsiva o effusiva
COINVOLGIMENTO DI S. PNEUMONIAE E NTHi NELL'EVOLUZIONE DELL'OTITE MEDIA: IL MODELLO PATOGENETICO DEL CONTINUUM DI MALATTIA
Dagan et al, 55th ICAAC, San Diego, CA, USA, Sept 2015(Abstr. #1-292)
5 INCIDENZA SIEROTIPO-SPECIFICA (SIEROTIPI PCV7 E PCV13) IN BAMBINI DI ETA' < 24 MESI CON COLTURE DEL MEF, SUD ISRAELE, 2004-2015
Ben-Shimol, et al. CID (accepted)
Incid
enza
per
1.0
00 in
divi
dui a
risc
hio
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
Inizio, sostituzione di
PCV7 con PCV13
0,20,40,6
1,7
4,43,7
5,7
8,17,87,3
7,8
2014
-2015
2013
-2014
2012
-2013
2011
-2012
2010
-2011
2009
-2010
2008
-2009
2007
-2008
2006
-2007
2005
-2006
2004
-2005
Inizio del NIP con PCV7 + catch up
↑ Vaccinazionesovvenzionata dalla HMO
HMO: Health Mantenance OrganizationNIP: Programma di Immunizzazione NazionaleOgni anno va dal 1° luglio al 30 giugno
46B9V1418C23F1357F6A19F19A
-96%vs. 2004-08
6 IMPATTO DI PCV7/PCV13 SULLE IPD VS. LE OTITI MEDIE
Ben-Shimol et al. CID (accepted). Ben-Shimol et al. Vaccine. 32:3452-3459, 2014 (updated).
IRR
vs e
ra p
re-P
VC (I
C 95
%)
1,11
0,90,80,70,60,50,40,30,20,1
02004-2006
Luglio08-
Giugno09
Luglio09-
Giugno10
Luglio10-
Giugno11
Luglio11-
Giugno12
Luglio12-
Giugno13
Luglio13-
Giugno14
Luglio14-
Giugno15
Anno
PCV7 nel mercato privato e HMOs
PCV7 nel NIP+ Catch up PCV13 rimpiazzo
graduale di PCV72014-15 vs.
2004-08
VT-IPD VT-Otite media
NIP: Programma di Immunizzazione Nazionale
95% (91-99)96% (93-98)
2014-15 vs.2004-08
64% (57-71)86% (81-90)
1,11
0,90,80,70,60,50,40,30,20,1
02004-2006
Luglio08-
Giugno09
Luglio09-
Giugno10
Luglio10-
Giugno11
Luglio11-
Giugno12
Luglio12-
Giugno13
Luglio13-
Giugno14
Luglio14-
Giugno15
Anno
Impatto sulla malattia pneumococcica da tutte le cause
Impatto sulla malattia da sierotipi PCV13
IPD Otite media pneumococcica
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CONCLUSIONI
• Nella valutazione dell’efficacia dei vaccini pneumococcici, occorre prendere in considerazione i fattori che influenzano l’impat-to clinico dei PCV. L’impatto clinico di un vaccino pneumococcico coniugato, estrapolabile dai dati di efficacia, dipende, infatti, da vari fattori:
> efficacia contro la malattia, a sua volta dipendente dall’immunogenicità del vaccino e dagli endpoint misurati (IPD vs malattie delle mucose);
> effetto del vaccino sullo stato di portatore;> uptake vaccinale, ossia quota di bambini vaccinati;> quantità di sierotipi contenuti nel vaccino (PCV7, PCV10, PCV13);> caratteristiche epidemiologiche locali, ossia distribuzione dei sierotipi prima dell’introduzione del PCV e prevalenza di
malattie responsabili di immunodeficienza, quali l’ infezione da HIV;> periodo di tempo trascorso dall’introduzione del vaccino.
• A prima vista, il ruolo degli pneumococchi VT nelle infezioni mucosali è meno ovvio che nelle IPD, ma dopo l’implementazione dei programmi vaccinali le osservazioni mostrano che i PCV, attraverso la riduzione delle infezioni da VT, influenzano profondamente l’impatto clinico di tutte le malattie delle mucose;
• A differenza degli studi di efficacia iniziali, gli studi sull’impatto di PCV7/PCV13 dimostrano chiaramente che la maggior parte delle malattie mucosali si riducono con dinamiche simili a quelle delle IPD;
• Dopo l’implementazione di PCV7/PCV13, la riduzione del numero di episodi di malattie mucosali è risultata di gran lunga superiore rispetto a quella delle IPD.
BIBLIOGRAFIA1. Goldblatt D. Proceeding of the Ninh Global Vaccine Research Forum and Parallel Satellite Symposia. WHO. Bamako, Mali, 6-9 December 2009. 2. Moore MR, Whitney CG. Use of Pneumococcal Disease Epidemiology to Set Policy and Prevent Disease during 20 Years of theEmerging Infections Program. Emerg Infect Dis. 2015, Sep;21(9):1551-6. 3. Ben-Shimol S, Greenberg D, Givon-Lavi N, Schlesinger Y, Somekh E, Aviner S, et al. Early impact of sequential introduction of 7-valent and 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on IPD in Israeli children <5 years: an active prospective nationwide surveillance. Vaccine. 2014 Jun 5;32(27):3452-9. 4. Greenberg D, Givon-Lavi N, Ben-Shimol S, Ziv JB, Dagan R. Impact of PCV7/PCV13 introduction on community-acquired alveolar pneumonia in children <5 years. Vaccine. 2015 Aug 26;33(36):4623-9. 4. 5. Greenberg D, Givon-Lavi N, Ben-Shimol S, Bar-Ziv J, Gavrieli H, Dagan R. Clinical and laboratory characteristics of radiographically diagnosed alveolar community acquired pneumonia (RD-A-CAP) in the PCV13 era. 34th ESPID. 6. Levy C, Hau I, Biscardi S, Craiu I, Dommergues MA, Dubos F, et al. Impact of PCV13 on community acquired pneumonia according to the C-Reactive Protein and procalcitonin thresholds in children. 34th ESPID. 7. Dagan R, Givon-Lavi N, Greenberg D, Ben-Shimol S, Soroka Univ. Med. Ctr. and Ben-Gurion Univ. Co-Contribution of Rotavirus Vaccine and PCV in Reduction of Pediatric Hospital Visits in Young Children. ICAAC, San Diego, CA, USA. Sept 20015 (abst. # I-292). 8. Ben-Shimol et al. CID (accepted). 9. Dagan R, Pelton S, Bakaletz L, Cohen R. Prevention of early episodes of otitis media by pneumococcal vaccines might reduceprogression to complex disease. Lancet Infect Dis. 2016 Apr;16(4):480-92.