UO di OncologiaOspedale del Ceppo, Pistoia

DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLONEL MIELOMA MULTIPLO

Pistoia 10 Novembre 2012

Dr. ssa Carla Breschi

APPROCCIO AL PAZIENTE

CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

• Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia)

• Dosaggio Ig

• Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo

• Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali

• Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria)

• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

COMPONENTE MONOCLONALE

• IMMUNOGLOBULINE COMPLETE

• CATENE LIBERE LEGGERE EMATICHE (IG INCOMPLETE )

Limitandosi a richiedere

elettroforesi sieroproteine,IFE sieroproteine

è frequente il fenomeno del “ free light chain escape” per cui è fondamentale anche il dosaggio delle catene leggere libere (FLC)ematiche

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

Previouslyhidden surface

Lambda

Kappa

Basis of the Free Light Chain Assay

Lambda

Intact Immunoglobulin Free Light Chain

Bradwell, Serum free light chain assay; Lachmann 2003; Katzmann 2002

Sensitivity 97%; Specificity 100%

APPROCCIO AL PAZIENTE CON

SOSPETTO MIELOMA

• PROTEINE TOTALI

• ELETTROFORESI DELLE SIEROPROTEINE

• IMMUNOFISSAZIONE SIERICA

• DOSAGGIO CM• DOSAGGIO CM

• DOSAGGIO IG

• DOSAGGIO CATENE LEGGERE LIBERE ( FLC )

• RICERCA BJ URINARIA E SUA QUANTIFICAZIONE SE POSITIVA

APPROCCIO AL PAZIENTE

CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

• Aspirato midollare

• Biopsia ossea• Biopsia ossea

• Analisi delle alterazioni cariotipico-

molecolari delle plasmacellule

Aspirato midollare di MM

APPROCCIO AL PAZIENTE

CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Esame

emocromocitometrico

• Funzionalità renale • Funzionalità renale

(creatinina, VFC)

• Calcemia

• Albumina, PCR,VES, ββββ2

microglobulinemia,LDH

APPROCCIO AL PAZIENTE

CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI STRUMENTALI:

METODICHE DI IMAGING

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri,

emicostati, rachide, bacino, femori)

• RMN• RMN

• 18F-FDG-PET/TC

Fondamentali per una corretta stadiazione

DANNO D’ORGANO

– Calcemia > 10.5 mg/L

CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA

SINTOMATICO

– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)

– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)

– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

MIELOMA MULTIPLO

• ESAMI CON VALORE PROGNOSTICO ALLA DIAGNOSI:

ALBUMINA

BETA2MICROGLOBULINA ( ISS)

• ALTRI ESAMI CON VALORE PROGNOSTICO:

CATENE LEGGERE (FLC)

LDH

CM DI TIPO IgA

LE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

quadri clinico-laboratoristici con:

� accumulo nel midollo osseo di linfociti B e plasmacellule

� sintetizzanti Ig identiche per caratteristiche

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

� sintetizzanti Ig identiche per caratteristicheisotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche(stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

Tali Ig prendono il nome di

Componente monoclonale (CM)

CLASSIFICAZIONE DELLE

GAMMAPATIE MONOCLONALI

GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

•Mieloma multiplo

•Plasmacitoma localizzato

Istituto “Seragnoli”-Bologna

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON

DETERMINATO (MGUS)

•Leucemia plasmacellulare

•Macroglobulinemia di Waldenstrom

LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI

SIGNIFICATO NON DETERMINATO

(MGUS)

• Diagnosi occasionale in corso di

accertamenti laboratoristici

• La clinica è per definizione assente • La clinica è per definizione assente

(nessun sintomo o danno d’organo)

• L’incidenza aumenta con l’età

• Non necessita di terapia

• Può essere “di accompagnamento” a

patologie infiammatorie, autoimmuni e

neoplastiche

8

10

12

14

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’

0

2

4

6

8

< 50 >50 >70 > 90

ANNI

13 4,5

14

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

• Concentrazione della componente monoclonale

≤3 g/dL3 g/dL

• Infiltrazione plasmacellulare midollare ≤10%

• Normale concentrazione delle restanti classi

immunoglobuliniche

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

MGUS/MM I STADIO/MM SINTOMATICO

CM PC

midollari

(%)

Restanti

classi Ig

Danno

d’organo

MGUS ≤≤≤≤ 3g/dL ≤≤≤≤ 10 Normali Assente

MM

smouldering/

asintomatico

> 3 g/dL > 10, < 30 Normali Assente

MM

sintomatico

/ > 10 Spesso

alterate

Presente

Criteri diagnostici M-GUS/smoldering myeloma(SMM)

M-GUS SMM MM

Componente monoclonale

< 3 gr/dl > 3 gr/dl > 6 gr/dl

Plasma cellule < 10% > 10% > 30%Plasma cellule midollari

< 10% > 10% > 30%

Anemia Assente Presente Marcata

Ipercalcemia Assente Presente Presente

Lesioni litiche Assenti Presenti Presenti

Insufficienza renale

Assente Debole Marcata

Decorso clinico:

Simile alle SMD; si comportano come una sindrome preneoplastica con un variabile grado di evoluzione in MM (20%). Nel 50% si ha aumento della componente M senza necessariamente avere un

M-GUS/Smoldering Myeloma

componente M senza necessariamente avere un evoluzione in MM

Terapia:

Generalmente non necessaria. Solo monitoraggio indefinito per la componente M ogni 3-6 mesi

MGUS SMM MM

M-protein

AsintomaticoNon danno d’organo

SintomaticoCon danno d’organo

Observation only Observation only Therapy required

<10% plasma cellule<3gm/dL M protein

≥10% <30%plasmacells . ≥3 gm/dL M protein

≥10% plasmaCells. >6gm/dl

*Hypercalcemia, anemia, renal failure or lytic bone lesions attributable to plasma cell disorder

Kyle RA. N Engl J Med June 21, 2007

AsintomaticoNon danno d’organo

PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS

Kyle RA, NEJM 2002

• Free kappa: 0.33-1.94 mg/dL (3.3-19.4 mg/L)• Free lambda: 0.57-2.63 mg/dL (5.7-26.3 mg/L)

FLC assay

• Normal K/L ratio: 0.26-1.65

Rischio di progressione della M-GUS in MM basato sul rapporto delle catene leggere libere sieriche

Anomalo rapporto catene libere kappa/lambda (< 0.26 o > 1.65)(< 0.26 o > 1.65)

Normale rapporto catene libere kappa/lambda

Diagnosi del MM

Richiede la presenza di:

1. Immunoglobuline monoclonali (generalmente a livelli > 3 gr/dl)

2. Almeno 10% di plasma cellule nel midollo che devono tuttavia formare “aggregati” (la mancanza di tale tuttavia formare “aggregati” (la mancanza di tale reperto è frequente anche nelle M-GUS e forme reattive). La presenza di plasma cellule potrebbe essere “spotty” (localizzata) nel midollo (necessaria la diagnosi delle lesioni litiche ossee)

3. Rari pazienti possono avere un MM non secretorio (stesse condizioni cliniche ma senza immunoglobuline monoclonali)