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Disegni di studio nella ricerca epidemiologica
Prof. Tommaso Staniscia
Disegni epidemiologici
La ricerca epidemiologica utilizza, per i suoi scopi, diverse strategie di studio che vengono distinte in relazione agli obiettivi:
Descrivere la distribuzione delle malattie
Studiare i determinanti delle malattie
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Epidemiologia descrittiva
Si propone di descrivere la frequenza e la distribuzione di uno o più eventi in una popolazione in un dato tempo
L’obiettivo non è quello di studiare le cause delle malattie, ma di quantificarne l’impatto sulla popolazione e descriverne l’andamento spazio-temporale
Consente di sviluppare ipotesi da testare in studi analitici
Epidemiologia analitica
Studia i determinanti delle malattie testando ipotesi generate dagli studi descrittivi con lo scopo di verificare se una particolare esposizione causa o previene una malattia
I risultati degli studi analitici, se condotti correttamente, possono dare luogo al processo di inferenza, cioè alla possibilità di estendere i risultati ottenuti dal campione studiato alla popolazione da cui è stato estratto il campione stesso
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Studi descrittivi
Sono utilizzati per descrivere le caratteristiche generali della distribuzione di una malattia, in particolare in relazione a:
Spazio: distribuzione geografica di una patologia, variazione tra paesi o nell’ambito dello stesso paese
Tempo: patterns stagionali, confronto di frequenze
Persona: età, sesso, razza, stato civile, occupazione, stile di vita
Strategie di studioStudi descrittivi
Popolazioni Studi di correlazione o ecologici
Individui Case report - Case seriesCross-sectional o trasversali
Studi analiticiOsservazionali Caso controllo
Coorte Sperimentali Trials clinici
Interventi Preventivi
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Gerarchia dei disegni di studio in epidemiologia
Tower & Spector, 2007 (www)
Studi di correlazione
Utilizzano dati provenienti da intere popolazioni per confrontare le frequenze di una malattia in diversi gruppi (paesi) durante lo stesso periodo di tempo o nella stessa popolazione in tempi differenti
Sono utilizzati per formulare ipotesi Non consentono di testare ipotesi
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Esempio
Correlazione tra consumo medio procapite di carne e cancro del colon in donne provenienti da diversi paesi
Studi di correlazione
Dal momento che questi studi utilizzano dati di popolazione invece che dati individuali non è possibile associare un’esposizione all’insorgenza di una patologia nella stessa persona
Nell’esempio precedente, le differenze d’incidenza osservate tra i vari paesi potrebbero non essere dovute ai diversi livelli dei consumi di carne ma, piuttosto, agli effetti indipendenti di altre variabili (ridotto uso di fibre, consumo di grassi saturi)
Questi fattori di confondimento non possono essere controllati utilizzando dati di popolazione
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Case report
Rappresenta lo studio descrittivo di base su individui. Consiste nella descrizione dettagliata e accurata di un caso clinico
Esempio: nel 1961 un “case report” riportava il quadro clinico di una donna di 40 anni in premenopausa con embolia
polmonare insorta dopo 5 settimane dall’inizio del trattamento con contraccettivi orali per endometriosi
Sono utilizzati per formulare ipotesi
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Case series
Un case report può essere esteso e trasformato in un case series che consiste nella descrizione dettagliata e accurata di più casi clinici di una stessa patologia
Esempio: tra il 1980 e 1981 (in un arco di tempo di 6 mesi) vennero diagnosticati 5 casi di polmonite da Pneumocystis carinii
in 3 ospedali di Los Angeles. Questo cluster di casi in soggetti giovani ha suggerito che questi fossero affetti da una patologia
all’epoca sconosciuta, successivamente denominata AIDS
Sono utilizzati per formulare ipotesi
Studi cross-sectional
Gli studi cross-sectional sono caratterizzati dalla valutazione di un campione di popolazione in un preciso
istante al fine di determinare lo stato di malattia e l’esposizione ad un particolare fattore
Essendo l’esposizione e la malattia valutate contemporaneamente, non è possibile stabilire se
l’esposizione precede lo sviluppo della malattia o se la malattia influisce sui livelli di esposizione
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Studi cross-sectional
EsposizioneMalattia
EsposizioneNo malattia
No esposizioneMalattia
No esposizioneNo malattia
Campione
Popo
lazi
one
Studi cross-sectional
Vantaggi si possono studiare diversi esiti possibile controllo sulla selezione dei soggetti possibile controllo sui metodi di rilevazione durata breve e relativamente poco costoso possibile il calcolo della prevalenza
Svantaggi non adatto a patologie rare bias di misurazione delle esposizioni pregresse bias di sopravvivenza non permette il calcolo dell’incidenza
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Studi analiticiSi distinguono in osservazionali e di intervento. La principale differenza è rappresentata dal ruolo del ricercatore
Negli studi osservazionali, il ricercatore si limita ad osservare l’andamento dei fenomeni indagando gli esposti e i non esposti, i malati e i non malati
Negli studi di intervento, il ricercatore-sperimentatorerandomizza l’esposizione e segue i soggetti durante un periodo di follow-up per verificare lo sviluppo di una malattia
Studi osservazionali
Esistono due tipi di studi osservazionali analitici: Studio Caso-Controllo Studio di Coorte
In teoria entrambi i disegni di studio possono essere utilizzati per testare ipotesi generate in studi descrittivi.In pratica, ogni disegno ha vantaggi e svantaggi propri
La differenza principale tra studi caso-controllo e di coorte è data dalla modalità di reclutamento dei pazienti nello
studio
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Studi caso-controllo e di coorteSt
udio
di c
oort
e
Studio caso-controlloFa
ttore
Patologia
Presente(esposto)Assente
(non esposto)
Presente(casi)
Assente(controlli)
A B
C D
Definizione
Si confrontano casi e controlli in termini di storia pregressa di esposizione ad un dato fattore di rischio o in termini di presenza di una particolare caratteristica
Lo studio caso-controllo è uno studio di tipo osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della presenza (casi) o assenza (controlli) della malattia in studio
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Schulz & Grimes, 2002 (www) (PDF)
Disegno studio Caso Controllo
Studio caso-controllo Vantaggi
utile per studiare patologie rare breve durata relativamente poco costoso consente di indagare contemporaneamente diversi fattori di rischio permette di calcolare l’Odds Ratio
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non indicato per la valutazione di esposizioni rare non consente di calcolare direttamente l’incidenza della patologia in alcuni casi è difficile stabilire la relazione temporale tra esposizione e malattia presenza di Bias (selezione, ricordo, intervista)
Studio caso-controlloSvantaggi
Presentazione dei dati
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Odds Ratio
OR=
a/c
b/d
ad
bc=
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Nel momento in cui viene definito lo stato di esposizione tutti i soggetti selezionati per lo studio devono essere privi della patologia in studio e vengono seguiti nel tempo per
valutare l’incidenza di un fenomeno
Definizione
Lo studio di coorte è un tipo di studio osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della
presenza o assenza di esposizione ad un presunto fattore di rischio
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base dello studio
reclutamento dei soggetti
definizione delle dimensioni della corte
esposti non esposti
inizio dello studio
valutazione dell’esposizione
nuove entrate nello studio
perdite al follow-up
non malati malati non malati
fine dello studiorilevazione della malattia
misure di frequenza e di associazione
DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE
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Tipi di studioSulla base della relazione temporale tra l’inizio dello studio e l’evento derivante dall’esposizione al fattore di rischio, gli studi di coorte possono essere classificati in:
In entrambi i casi i partecipanti devono essere seguiti nel tempo per calcolare il tasso di incidenza
Prospettivi: se l’esposizione e l’evento sono osservati dopo l’inizio dello studio
Retrospettivi: se l’esposizione e l’evento sono già avvenuti all’inizio dello studio
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Coorte prospettiva
definizione delle dimensioni della corte
Reclutamento dei soggetti
Esposti Non esposti
Non malati Malati Non malati
2010
2012
2020
Base dello studio
Coorte retrospettiva
Reclutamento dei soggetti
Esposti Non esposti
Non malati Malati Non malati
2000
2005
2010
Base dello studio
definizione delle dimensioni della corte
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Tabella di comparazione studi di coorte
Studio di coorte Vantaggi
permette di calcolare il tasso di incidenza consente di calcolare il RR utile per esposizioni rare consente di valutare l’associazione tra un singolo fattore di rischio e più malattie consente di stabilire la corretta relazione temporale tra esposizione e malattia se prospettivo, minimizza i bias nell’accertamento dell’esposizione
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spesso di lunga durata richiede un elevato numero di soggetti non indicato per le patologie rare se prospettivo, può essere estremamente costoso e di lunga durata se retrospettivo, richiede la disponibilità di records adeguati validità dei risultati compromessa dalle perdite al follow-up
Studio di coorteSvantaggi
Presentazione dei dati
RR =Ie
I0
a/a+b=
c/c+d
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Rischio Relativo
RR =Ie
I0
a/PY1=c/PY0
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Confronto tra Studi Caso-Controllo e Coorte
• Inefficiente• Efficiente• Efficiente
• Minore• Minore• Minore• Difficile da
valutare
• Efficiente• Inefficiente• Inefficiente
• Maggiore• Maggiore• Maggiore• Valutabile
facilmente (RR)
• Esposizione rara• Patologia rara• Patologia con
lunga latenza• Costo• Tempo• Dimensione• Sequenza
temporale
Caso-Controllo Coorte
Studi sperimentali
Sono studi di tipo prospettivo in cui si confronta un gruppo d’intervento con un gruppo di controllo
L’assegnazione dei partecipanti è determinata dalla procedura di randomizzazione (consente di avere gruppi in studio comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica)
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Obiettivi I trials clinici sono utili per valutare:
Nuovi farmaci o altri trattamenti terapeutici
Nuove tecnologie sanitarie Nuovi metodi di prevenzione
Nuovi programmi di screening e diagnosi Qualità della vita
Fasi studi sperimentali
L’esecuzione di un trial clinico randomizzato
(RCT) si inserisce in una sequenza di diverse
fasi di ricerca clinica
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Fase 1
Fase 2
Fase 3
Approvazione
Fase 4Fase 4
Studi animali
Studi su individui
Studi su individui Non sempre richiesta
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La ricerca in campo farmaceutico è un processo complesso, caratterizzato da notevoli incertezze, da costi ingenti (circa 800 milioni $ di investimento per la scoperta e lo sviluppo di un nuovo farmaco) e da tempi molto lunghi (10 -15 anni). Le fasi di sviluppo di un nuovo farmaco possono essere così schematizzate:
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FASE 1
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1Volontario
sanoFase 3
Allargata
Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili)
Studi di dose escalation e dose ranging
Circa 40-50 volontari sani
Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica
1 yr
FASE 2
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1Volontario
sanoFase 3
Allargata
Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione)
Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati,con possibile utilizzo di placebo
Circa 200-300 pazienti
2yr
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FASE 3
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1Volontario
sanoFase 3
Allargata
Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmacoalle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità diimpiego ottimale del farmaco
Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, conconfronto attivo
Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, checoinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti
3yr
FASE 4
Fase 4Post-
marketing
Fase 2Paziente
Fase 1Volontario
sanoFase 3
Allargata
Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione delfarmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi.
Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti: Studi post-commercializzazione o post-marketing
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Trials cliniciConsistono principalmente in studi eseguiti su malati per valutare l’efficacia di trattamenti farmacologici o procedure terapeutiche al fine di arrestare o rallentare il processo morboso
Il trattamento deve essere assegnato in modo tale che i gruppi in studio siano comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica
Questo obiettivo si ottiene attraverso la procedura della randomizzazione
Trials clinici
Popo
lazi
one
Campione
Trattamento A
Trattamento B
Randomizzazione
C+ C-
C+ C-
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Randomizzazione
Randomizzazione Assegnazione del trattamento con randomizzazione Ogni partecipante ha la stessa probabilità di ricevere l’intervento in studio o il controllo Randomizzazione stratificata può essere utilizzata per assegnare il trattamento all’interno di strati predefiniti
Metodi di randomizzazione Tavole dei numeri random
Randomizzazione computerizzata
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Mascheramento I soggetti che partecipano alla sperimentazione dovrebbero essere tenuti all’oscuro della loro condizione (trattati - non trattati) così come gli sperimentatori e coloro che elaborano i dati al fine di ridurre al minimo la loro influenza sullo studio
Soggetto
Osservatore
Statistico
Tipo di mascheramentoSingolo
Doppio
Triplo
Mascheramento
Per mascherare i pazienti, si può usare un placebo
Esempi: Pillola dello stesso formato, colore e forma del
trattamento sperimentale Intramuscolo con soluzione fisiologica
Obiettivo principale: evitare possibili distorsioni causate da fattori consci o inconsci
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è il più corretto tipo di studio da un punto di vista metodologico (evidenza causa-effetto) sono rispettati perfettamente i principi d’inferenza statistica (randomizzazione) è il solo disegno di studio possibile nella valutazione dei nuovi farmaci
Trials cliniciVantaggi
spesso costosi e di lunga durata applicazioni limitate per problemi etici impossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischio interventi standardizzati possono differire dalla routine clinica (ridotta generalizzazione) perdite al follow-up rifiuto alla partecipazione la conoscenza del trattamento può influenzare l’accertamento dell’esito
Trials cliniciSvantaggi
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Interventi preventivi
Studi sul campo Interventi comunitari
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Interventi preventivi
A B
Sani Malati
A B
Incidenza A
Incidenza B
Sul campo Comunitari
Interventi sul campo
Hanno le seguenti caratteristiche: utilizzano individui sani richiedono un campione numeroso sono molto costosi richiedono la visita dello sperimentatore sul campo possono utilizzare lo schema della randomizzazione come criterio di scelta per l’assegnazione dell’esposizione
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Interventi comunitari
Possono essere considerati un’estensione degli interventi sul campo con il coinvolgimento di un’intera comunità o di un territorio geografico ben definito
Alcuni interventi possono essere effettuati in maniera più conveniente utilizzando gruppi di individui meno numerosi invece di intere comunità
Piramide Evidenza
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Gli studi osservazionali producono un gran numero di associazioni plausibili da confermare con adeguati studi ben disegnati per controllare bias e confondimento. Purtroppo, questi risultati sono subito riportati dai mezzi di comunicazione di massa e, spesso, in maniera distorta (vignetta di Jim Borgman).
Glossario
revisione sistematica
revisione di lavori singoli preparata usando un approccio sistematico per minimizzare i bias e gli errori casuali, documentata in una sezione di materiali e metodi.
metanalisi analisi statistica dei risultati provenienti da studi indipendenti, mirata di solito a produrre una stima unica dell'effetto del trattamento. La metanalisi può essere o non essere parte di una revisione sistematica.
metanalisi cumulativa
esecuzione ripetuta di una metanalisi ogni volta che si rende disponibile un nuovo studio appropriato (secondo i criteri definiti nei materiali e metodi della revisione sistematica).
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Conclusioni
Gli studi descrittivi sono utilizzati principalmente per descrivere la distribuzione delle malattie e per generare
ipotesi eziologiche
La scelta del disegno di studio più appropriato per una determinata ipotesi dipende principalmente dalle
caratteristiche dell’esposizione e della malattia, dal tempo e dalle risorse disponibili
Gli studi analitici sono utilizzati per testare le ipotesi eziologiche