20/03/2018 1 ’’Clonie’’ alla mano destra non responsive a LEV 3000 mg/die, + Clonazepam 15 gtt/die + LCM 200 mg/die. Luglio 2017 Prima crisi GTC in sonno - EEG scarica temporale sin; anomalie T indipendenti - LEV 1500 mg/die - RMN Giugno 2016 Crisi focali con alterazione del contatto Ottobre 2016 Soggettivamente: - sensazione epigastrica ascendente - percezione di odori sgradevoli che le ricordano qualcosa - è in grado di avvisare verbalmente - quindi rottura del contatto - al termine sensazione di vuoto mnesico Oggettivamente: - movimenti automatici di deglutizione - sudorazione - cambiamento dell’espressione in volto - automatismi gestuali bilaterali Frequenza 3-4 episodi al mese, in cluster di 2 giorni, usualmente cadenza catameniale - Non miglioramento con aumento di LEV a 2000 mg/die • APR: • tiroidite cronica di Hashimoto dall’età di 18 anni, • iperprolattinemia con amenorrea da alcuni mesi Donna, 36 anni Non famigliarità per malattie neurologiche; destrimane; normale sviluppo psico-motorio
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20/03/2018
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’’Clonie’’ alla mano destra
non responsive a LEV 3000 mg/die,
+ Clonazepam 15 gtt/die + LCM 200
mg/die.
Luglio 2017
Prima crisi GTC in sonno
- EEG scarica temporale
sin; anomalie T indipendenti
- LEV 1500 mg/die
- RMN
Giugno 2016
Crisi focali con alterazione
del contatto
Ottobre 2016
Soggettivamente:
- sensazione epigastrica ascendente
- percezione di odori sgradevoli che le ricordano qualcosa
- è in grado di avvisare verbalmente
- quindi rottura del contatto
- al termine sensazione di vuoto mnesico
Oggettivamente:
- movimenti automatici di deglutizione
- sudorazione
- cambiamento dell’espressione in volto
- automatismi gestuali bilaterali
Frequenza 3-4 episodi al mese, in cluster di 2 giorni, usualmente
cadenza catameniale
- Non miglioramento con aumento di LEV a 2000 mg/die
• APR:
• tiroidite cronica di Hashimoto dall’età di 18 anni,
• iperprolattinemia con amenorrea da alcuni mesi
Donna, 36 anni
Non famigliarità per malattie neurologiche; destrimane; normale sviluppo psico-motorio
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Settembre 2017: ricovero presso questo Istituto
• Evidenza di movimento ritmico distale dell’arto superiore destro
• frequenza e ampiezza regolari, bassa frequenza
• unilaterale, localizzazione variabile (a volte più distale, a volte più prossimale)
• a riposo / posturale / intenzionale/ durante contrazione muscolare
• non si esaurisce nel cambiamento di postura e di attivazione
• ad andamento ’’episodico’’ (30 min/ 1 h)
• non attivato da stimolo tattile, uditivo
• soggettivamente peggiora in relazione a emozioni
• scompare in sonno
esame neurologico: nella norma
Opp. pollice
Est.breve pollice
Est. Carpo
Flex. Carpo
Video-poligrafia
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Est. Carpo dx
Flex. Carpo dx
Video-poligrafia
Est. Carpo dx
Flex. Carpo dx
Video-poligrafia
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Opp. pollice
Est.breve pollice
Est. Carpo
Flex. Carpo
Video-poligrafia
Opp. pollice
Est.breve pollice
Est. Carpo
Flex. Carpo
Video-poligrafia
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Opp. pollice
Est.breve pollice
Est. Carpo
Flex. Carpo
Video-poligrafia
Opp. pollice
Est.breve pollice
Est. Carpo
Flex. Carpo
Video-poligrafia
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Est. Carpo dx
Flex. Carpo dx
Video-poligrafia
Est. Carpo dx
Flex. Carpo dx
Video-poligrafia
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Est. Carpo dx
Flex. Carpo dx
Video-poligrafia
Jerk-locked back averaging (JLBA)
Est. carpo
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nella norma
PEM, PESS e riflessi a breve e lunga latenza
giugno 2016 novembre 2016 settembre 2017
RMN encefalo strutturale
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’’ critica ’’ ’’ intercritica ’’
RMN encefalo funzionale con Arterial Spin Labeling
• Ab anti-tireoperossidasi (> 1000 IU/ml, vn < 5.6)
• Isoelettrofocusing: alcune bande oligoclonali IgG esclusivamente liquorali apH alcalino
• reattività anticorpale anti-SNC (immunoistochimica su cervello di ratto) suippocampo e cervelletto compatibile con anticorpi anti-GAD
• titolo su siero > 1: 6400, su liquor > 1:320, Index 9.4 (vn < 4)
Esame del liquor
• Deficit a carico della memoria a breve termine per parole, della memoria a lungotermine visuo-spaziale, dell’abilità di problem solving, di pianificazione, dellafluenza verbale e delle prove di denominazione.
• Conclusioni: iniziale compromissione cognitiva a prevalente interessamento diaspetti logico-esecutivi e strategici.
Test neuropsicologici
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18-FDG PET
Episodio di febbre
elevata, dolore
addominale
Regredito in alcuni
gg autonomamente
Ottobre 2017
• febbre
• Lombalgia severa
• EN: iperreflessia OT,
iperlordosi
• VES 66 mm/h, PCR 3.9
UI
Novembre 2017
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• Riflessi esterocettivi all’arto inferiore per stimolo del nervo surale: risposte esterocettive RII ed RIII diffuse
a tutti i muscoli agonisti ed antagonisti dell’arto inferiore per stimolo del nervo surale.
• Inibizione vibratoria del riflesso H dal muscolo soleo: inibizione solo parziale durante stimolo vibratorio.
Tibiale Ant
Gastrocn med
Bicip fem
Vasto med
quadro compatibile con Stiff Person syndrome
Elettromiografia
�ipereccitabilità dei riflessi esterocettivi all’arto inferiore
�netta riduzione dell’inibizione presinaptica del riflesso propriocettivo
Eeg poligrafia
Flex. Carpo dx
Est. Carpo dx
Tricipite dx
Gran Pett. dx
Video-poligrafia
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RMN rachide cervicale
Riepilogo
Epilessia focale
temporale
farmaco-resistente
Giugno 2016
Stiff-Person
syndrome
Deficit
neuropsicologici
1° ciclo Ig ev
Dicembre 2017
Clinicamente
invariata,
persistono
manifestazioni
Ciclo di
steroide e.v.
ad alte dosi
Febbraio 2018
TC torace-
addome:
minimo residuo
timico
Marzo 2018
Movimento
involontario
ritmico
localizzato
arto superiore
destro
Luglio 2017
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GAD = enzima che catabolizza la decarbossilazione di glutammato a GABA
• espresso dai neuroni GABAergici e dalle cellule endocrine (soprattutto cellule β pancreatiche)
• antigene INTRACELLULARE
GAD (Glutamate Acid Decarboxylase) e Ab anti GAD
• anticorpi anti GAD si ritrovano nell’80% dei pazienti con DM 1, solitamente a basso titolo
• associati anche a sindromi poliendocrine autoimmuni
• a titolo elevato (100x, >1000-2000 U/ml) si ritrovano in differenti sindromi neurologiche:
- Evidenza di sintesi intratecale di anticorpi anti GAD
GAD (Glutamate Acid Decarboxylase) e Ab anti GAD
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Caratteristiche che pongono il sospetto di patologia da anti GAD:
•Interessamento multifocale non corrispondente ad una patologia
neurodegenerativa «classica»
•Quadro infiammatorio del LCR
•Presenza di sintomi tipici di patologia neurologica da anti-GAD (SPS,
atassia, epilessia)
•Presenza di autoimmunità in anamnesi (+++ DM1, distiroidismi)
•Presenza di autoanticorpi tessuto specifici (anti tiroide, anti cellule
parietali gastriche, …)
•Diagnosi di DM in correlazione temporale con l’insorgenza dei sintomi
neurologici
• Su 112 pazienti con esordio adulto di epilessia focale
criptogenetica, 6 (5.4%) con anti GAD ad alto titolo
(Lilleker et al., 2014)
• maggior frequenza di sesso femminile
• età d’esordio: giovani adulti
• crisi focali, a semeiologia quasi sempre indicativa di
localizzazione temporale
• semeiologia di crisi variabile nel tempo
• epilessia farmacoresistente e ad elevata frequenza di
crisi
• imaging:
• spesso presenza di pattern infiammatorio in
RMN (++ pz con storia più breve di epilessia);
• in altri casi riscontro di sclerosi mesiale
temporale (++ pz con lunga storia di epilessia)
• si possono associare alterazioni cognitive
(prevalentemente mnesiche) e comportamentali
• Malter et al., 53 casi di LE non paraneoplastica
identificati 9 pazienti con positività anti GAD (17%)
• maggior frequenza di sesso femminile
• età d’esordio inferiore rispetto agli anti VGKC+
• esordio clinico con crisi nel 100%
• imaging 18-FDG PET:
•ipermetabolismo temporale mesiale nel
paziente con esordio di malattia più recente (1
mese)
•ipometabolismo negli altri
Epilessia ed Ab anti GAD Encefalite limbica e Ab anti GAD
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Possibile esordio con pattern infiammatorio ed evoluzione verso
sclerosi mesiale � epilettogenesi possibile in entrambe le fasi
Malter et al 2015: «immune-mediated temporal lobe epilepsyGAD+», indistintamente dalla durata di malattia;assocazione di: epilessia, disturbi comportamentali e cognitivi
Encefalite limbica anti
GAD+ «subacuta» due varianti dello stesso
spettro di disturbi temporo-
mesiali immuno-mediati?Epilessia del lobo
temporale anti
GAD+ «cronica»
• Progressiva rigidità assiale e prossimalmente agli AAII � interessamento dipostura e marcia con difficoltà nel piegarsi e girarsi
• Spasmi dolorosi, esacerbati dal tocco, da soprassalti, dal movimento e da stimoliemozionali
• Sviluppo di disturbo d’ansia e fobie compito-specifiche
• Ampio spettro di presentazione:
- SPS “classica”
- Sindromi focali “stiff-limb” o “stiff-trunk”
- Quadro multifocale di PERM (Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus)
EPIDEMIOLOGIA
• Principalmente donne; età mediana all’esordio: 35-40 anni
• >50% dei pazienti con altre patologie autoimmuni (++ DM1 e tiroiditi)
Stiff-person syndrome
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PATOGENESI
Presunta disfunzione degli interneuroni inibitori GABAergici �aumentata eccitabilità dei secondi motoneuroni che induce attivitàmuscolare continua
DATI DI LABORATORIO
• La maggior parte dei pazienti presenta Ab anti GAD ad alto titolo
• Altri autoanticorpi possono essere ritrovati
• Anti-GABARAP (GABA receptor-associated protein) fino al 70% dei pz
• Anti-amfifisina ed anti-gefrina(nei casi paraneoplastici)
• Anti Gly-receptor (+++ in quadri PERM)
• Improvvisi, brevi movimenti scuotenti “shock-like”, in assenza di alterazioni dello stato di coscienza
• Classificabile in• Corticale
• Spontaneo
• Riflesso
• Epilessia parziale continua
• Sottocorticale• Essenziale
• Periodico (CJD, PESS)
• Distonico
• Reticolare riflesso
• Palatale
• Spinale• Segmentale
• Propriospinale
Mioclono
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Corticale Sottocorticale Spinale
Stimolo-sensibilità Stimoli tattili o visivi Stimoli uditivi Solitamente assente
Ritmicità Irregolare, non ritmico Ritmico o quasi ritmico
Condizioni scatenanti Posturale o d’azione
Permane in sonno
A riposo o d’azione A riposo
Scompare in sonno
Localizzazione e pattern Polidistrettuale
Prevalente a capo e agli arti
distalmente
Sincrono in agonisti ed antagonisti
Progressione prossimo�distale
Prevalentemente assiale
Bilaterale
Prevalente attivazione dei flessori
Pattern EMG stereotipato con
iniziale attivazione SCM e
successiva diffusione a masseteri
e arti
Occorrenza simultanea nei
muscoli innervati da uno o più
determinati segmenti
(segmentale)
oInizio da un determinato
segmento (++ assiale) con
diffusione rostrale e caudale
(propriospinale)
Durata burst EMG < 50 msec < 50-70 msec >50 msec, fino a 1000
Poligrafia con back averaging Identificazione di correlato
corticale a -20 msec
Negativa Negativa
PESS Presenza di «PESS giganti» Nella norma Nella norma
Riflessi a lunga latenza C reflex marcatamente
incrementati
Nella norma Nella norma
Mioclono
• Classificabile in
• Corticale (spontaneo, riflesso, EPC)
• Sottocorticale
• Spinale
• Segmentale?
• Propriospinale
• Altra origine?
• Psicogeno• Extrapiramidale
• Cerebellare
• Ritmico a 2-4 Hz
• Durata burst >100 msec
• Scomparsa in sonno
• Non correlati corticali in back averaging
• SEP e riflessi a lunga latenza nella norma
• Distribuzione muscolare segmentale
monolaterale
Possibile mioclono segmentale
Assenza di lesioni strutturali idenficabili alla
RMN cervicale
↓
Disturbo funzionale dell’attività inibitoria
spinale (anti GAD mediata)?
Mioclono
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• Quale interpretazione per RMN funzionale con iperperfusione«critica» all’ASL?
• Quale interpretazione per 18-FDG con ipercaptazione dei nuclei della base?
• Ipercaptazione dei nuclei della base in pazienti con crisi distoniche facio-brachiali con Ab anti LGI1 (Irani et al, 2011)
• Ipercaptazione dei nuclei della base in paziente con encefalite andi NMDAR e disturbi del movimento (Maeder-Ingvar et al, 2010)
• Quale interpretazione dei rialzi febbrili di NDD?
• Quale terapia?
Questioni aperte
• Differenti terapie immunomodulanti riportate in letteratura
• Risultati variabili con scarsa riproducibilità
• Dalakas et al, 2001: ciclo di IVIg per 3 mesi vs. placebo nei pazienticon SPS, significativo beneficio
• Pagano et al, 2014: plasmaferesi in 9 pazienti con SPS non responsivia prima linea con IVIg o immunomodulanti � risposta significativa in56%
• Dalakas et al, 2017: mancata superiorità di Rituximab vs. placebo neipazienti con SPS
• Malter et al, 2010: trattamento con boli di 6-MP in pazienti con LE ed epilessia. Outcome: seizure free 0% nei GAD+ vs 100% nei VGKC+
Possibilità terapeutiche
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• Antigene citoplasmatico � non accessibile agli anticorpi
• Non sindrome-specifici (SPS, atassia cerebellare, LE, epilessia, …)
• I titoli anticorpali sierici e liquorali non correlano con la severità né l’andamento dimalattia
• Dati anatomopatologici suggestivi di patologia T-cell mediata
• Minor risposta all’immunoterapia (comparato con patologie da Ab anti antigeni dimembrana)
• Modelli sperimentali hanno dimostrato interferenza con la trasmissione GABAergica
• Gli antigeni possono essere esposti transientemente durante la trasmissionesinaptica
