EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELL’INFIAMMAZIONE

• Febbre: la temperatura corporea aumenta

• Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta

• Aumento della VES: i globuli rossi si depositano più rapidamente

• Risposta di fase acuta:modificazione delle proteine plasmatiche

(il fegato modifica la propria sintesi proteica)

•RISPOSTA DI FASE ACUTA

insieme di modificazioni a livello sistemico associate a stati infiammatori. La risposta di fase acuta è in larga misura incentrata sul fegato.

PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELLA FASE ACUTA

• Febbre •Sonnolenza

•Anoressia •Leucocitosi

•Aumento dei livelli circolanti di vari ormoni (glucagone, insulina, ACTH, cortisolo, catecolamine, ormone della crescita, TSH, tiroxina, aldosterone, vasopressina)

•Aumento del catabolismo (soprattutto delle proteine muscolari)

•Aumento della gluconeogenesi

•Alterazioni del metabolismo lipidico (VLDL e trigliceridi aumentano, HDL calano)

•Alterazioni del metabolismo osseo

•Alterazioni nelle concentrazioni circolanti di alcuni cationi (aumenta il rame, diminuiscono zinco e ferro)

•Varie alterazioni immunologiche

•Alterazioni del metabolismo epatico

•Variazioni nei livelli di alcune proteine circolanti: le proteine di fase acuta

RISPOSTE SISTEMICHE ALL’INFIAMMAZIONE E INFIAMMAZIONE SISTEMICA

• LEUCOCITOSI L’infiammazione locale è spesso associata ad un aumento di globuli bianche circolanti I mediatori prodotti a livello locale , quando passano nel circolo sistemico causano

reclutamento reclutamento del pool di leucociti marginato o del pool di leucociti pronti all’esportazione presenti a livello midollare.Produzione di fattori di crescita.

Malattie infettive batteriche acute: aumento del numero di neutrofiliMalattie infettive di origine virale: aumento del numero di linfocitiPatologie sostenute da elminti e infiammazioni di origine allergica: aumento del numero

degli eosinofili

• AUMENTO DELLA VESvelocità di eritrosedimentazione

PRINCIPALI PROTEINE DI FASE ACUTA

PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DEL 50%CeruloplasminaProteine del complementoC1q, C3 e C4FibrnecinaComponente P sierica dell’amiloide (SAP)PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA DUE A QUATTRO VOLTEGlicoproteina 1 acida1 antitripsinaFibrinogenoAptoglobinaProteina legante il mannosioProteina legante il C4PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA CENTINAIA A MIGLIAIA DI VOLTEProteina C reattivaSiero amiloide A (SAA)PROTEINA LE CUI CONCENTRAZIONE SI RIDUCEAlbuminaTransferrinaApo AIApo AIIAlfafetoproteina

Figure 2-47

a) Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali

b) Neoformati:- rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine

lipidica (metaboliti dell’acido arachidonico), radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO)

- formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine

2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

CITOCHINE

Sono proteine o glicoproteine con funzione prevalentemente di immunormoni, ma coinvolte anche nella regolazione delle funzioni di cellule non immunitarie

RUOLO FISIOLOGICO

Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di mediatori di diversi processi fisiologici:

• ematopoiesi• risposte immuni• difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti• risposte infiammatorie e della febbre• funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti• riparazione delle ferite• rimodellamento dei tessuti• metabolismo cellulare• proliferazione cellulare• differenziazione cellulare

REQUISITI DEI MEDIATORI PROINFIAMMATORI

• Assenti nello stato stazionario• Presenti durante il processo infiammatorio• In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati• La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati

CRITERI DI IDENTIFICAZIONE DI UNA CITOCHINA PROINFIAMMATORIA

• Elevati livelli sierici di una determinata citochina associati a patologie infiammatorie croniche o alle manifestazioni sistemiche dell’infiammazione

•Inibizione farmacologica di certe citochine determina la scomparsa di alcuni sintomi

•Analisi in vivo della risposta infiammatoria in assenza di una determinata citochine (patologie genetiche nell’uomo o modelli animali KO)

•Strategie di evasione dalla risposta infiammatoria evolute da microrganismi mirano a bloccare l’azione di alcune citochine specifiche

•Criteri di identificazione

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE

•Sono i più potenti attivatori integrinici

•Sono attivatori di motilità cellulare direzionale (chemiotassi)

•Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo cellulare da reclutare nel sito infiammatorio

CITOCHINE PROINFIAMMATORIETNF-, IL-1, IL-6

EFFETTI DI TNF, IL-1 E IL-6

TNF IL-1Aumento permeabilità vascolare + +Aumento espressione molecole di adesione endoteliali + +Induzione chemochine (CXCL-8) + +Induzione IL-6 + +Pirogeni endogeni + +Sintesi proteine di fase acuta dal fegato + +Proliferazione fibroblasti + +Produzione piastrine - +Attivazione linfociti T + +Attivazione linfociti B + +Aumento sintesi immunoglobuline - -

IL-6

+

-

-

-

+

+

-

+

+

+

+

Figure 2-46

Proteine di fase acuta

(PCR, lectine leganti il

mannosio)

FEGATO

OpsonizzazioneAttivazione del complemento

MIDOLLO OSSEO

Mobilizzazione dei

neutrofili

Fagocitosi

IPOTALAMO

Aumento temperatura

corporea

T. ADIPOSOMUSCOLO

Mobilizza proteine ed energia per

aumentare la temperatura

corporea

CELL DENDRITICHE

TNF- stimola la

migrazione ai linfonodi e la maturazione

Diminuita replicazione virale e batterica

Aumento risposta immune specifica

Inizio risposta immune acquisita

CITOCHINE PROINFIAMMATORIETNF-, IL-1, IL-6

Rilascio del recettore(sR)

p55TNFR

DDDDDD

p75TNFR

TNF-

RISPOSTE CELLLULARI

sTNFR

Rilascio del recettore(sR)

Antagonistarecettoriale

Recettori DECOY

RISPOSTE CELLLULARI

NESSUNA RISPOSTANESSUNA RISPOSTA

IL-1

IL-1RI IL-1RAcP

IL-1RII(Decoy Receptor)

sIL-1R

IL-1ra

Rilascio del recettore(sR)

Antagonistarecettoriale

Diminuita sintesiligando

Recettori DECOY

Anticorpi

CITOCHINEPRO-INFIAMMATORIE

• TNF• IL-1

• “IL-6”

CITOCHINE/PROTEINEANTI-INFIAMMATORIE

• sTNFR• IL-1ra• IL-10

EFFETTI BIOLOGICI DELL’IL-10

Linfociti T inibizione proliferazione Th1 Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN)

Linfociti B induzione proliferazione B attivati differenziazione plasmacellule induzione produzione di IgA, IgM, e IgG

Monociti/macrofagi

soppressione dell’espressione di MHC claase II e molecole costimolatorie induzione expressione di CD64/FcR-I e CD167 di membrana soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine induzione rilascio di IL-1ra

Cellule dendritiche

  inibizione della generazione di mono-DC  inibizione espressione molecole costimolatorie  inibizione dell’induzione risposte Th1

Neutrofili inibizione produzione citochine (TNF, IL-1/, IL-12, IL-8, GRO, MIP-1/MIP-3/, IP-10). potenzia il rilascio di IL-1ra