Il dolore neuropatico centrale
Elisabetta Capello
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia, Genetica e Materno InfantileUniversità degli studi di Genova
Azienda Ospedaliera – Universitaria S. Martino - IST
9 febbraio 2013
Il dolore
• Ogni anno si stima che il 15-20% della popolazione soffra di dolori acuti e il 25-30% soffra di dolori cronici
• Il 50-66% dei pazienti afflitti da dolori cronici è parzialmente o totalmente invalido, alcuni per periodi di giorni, altri per settimane o mesi, altri permanentemente.
La genesi delle sensazioni dolorose
• Teoria della specificità (von Frey)• Teoria della sommazione
(Goldscheider)• Dolore protopatico e dolore epicritico• Melzack e Wall 1965: “gate control”
La via del doloreDalla periferia al midollo
• I segnali algici sono trasmessi dalla periferia al midollo spinale tramite fibre A (mieliniche) e tramite piccole fibre C (amieliniche).
• Le fibre A trasmettono dolore puntorio.• Le fibre C trasmettono il dolore urente
ed il dolore sordo.
La via del doloreDal midollo al talamo
• Le fibre del dolore entrano nel midollo attraverso le radici posteriori e terminano nei corni posteriori della sostanza grigia.
• A questo livello parte il neurone di II ordine che si porta fino al cervello (via spino-talamica).
La via del doloreDal talamo alla corteccia cerebrale
• Il neurone di III ordine risiede nel talamo e si proietta alla corteccia cerebrale.
• La percezione del dolore avviene già a livello talamico.
• La corteccia svolge un ruolo nell’interpretazione delle caratteristiche qualitative del dolore.
Vie di modulazione centrale del dolore nel sistema nervoso
Tipi di dolore
DOLORE NOCICETTIVO
Risposta appropriata a stimoli dolorosiEspressione della fisiologica attivazione dei nocicettori
Tipi di dolore
DOLORE NEUROPATICO
Fenomeno non appropriato, secondario a disfunzione o lesione nervosa: deriva dalla stimolazione diretta delle fibre nervose o da modificazioni sinaptiche di tipo eccitatorio
IL DOLORE NEUROPATICO
Dolore dovuto a una lesione o ad una disfunzione del sistema nervoso (EFNS panel on neuropathic pain, EJN, 2004).Dovuto a lesione o disfunzione a livello dei nervi periferici o della via spino-talamica (EFNS panel on neuropathic pain, EJN, 2004).
Il dolore neuropatico
• Origina direttamente da un danno al sistema nervoso senza l’attivazione dei recettori nocicettivi
• E’ spontaneo ovvero insorge senza uno stimolo
• È ectopico, non è innescato da una scarica dei nocicettori (insorge in sede anomala)
Dolore spontaneo, indipendente da stimoli(Sintomi descritti dal paziente)
Sintomi del dolore neuropatico
dolore bruciante continuo
parossisticourente
dolore intermittente lancinante, a fittadolore a scossa elettrica
alcune parestesie/disestesie
Iperalgesia & Allodinia
Iperalgesia
Una risposta dolorosa
incrementata e sproporzionata verso stimoli
dolorosi
Allodinia
Una risposta dolorosa
conseguente a stimoli non dolorosi
Il dolore neuropatico nella pratica clinica
Il dolore neuropatico puo’ essere da causa centrale o periferica
Il dolore neuropatico da causa periferica si osserva nelle neuropatie periferiche (diabete ad es.), nella nevralgia posterpetica, nella
nevralgia del trigemino, nelle neuropatie da intrappolamento etc
Il dolore neuropatico da cause centrali si osserva negli esiti dell’ictus, nella sclerosi multipla, nella malattia di Parkinson etc
Meccanismi del dolore neuropatico: causa centrale
Sensibilizzazione centrale
Alterazione delle risposte a livello dei neuroni del tratto spino-talamico.
Dis-regolazione dei canali del sodio
Perdita della inibizione afferente, perdita della inibizione discendente, ipersensibilità da de-afferentazione
La complessità della SM: dalle lesioni focali alla sofferenza diffusa
Lassmann et al 2007
Il dolore nella SMIl dolore è molto comune nella Sclerosi Multipla (30-75% dei casi) e correla, con età, durata della malattia, scala di invalidità espansa (EDSS), ma non con il sesso. Il dolore risulta inoltre più frequente nelle forme PP e SP rispetto alle forme RR. Le varie sintomatologie dolorose che si possono riscontrare nella malattia sono: •nevralgia trigeminale (2% dei casi), •segno di Lhermitte (9%), •dolore disestestico (18,1%),• dolore dorso-lombare (16,4%) •spasmi tonici (11%).
Dolore nella sclerosi multipla
Pazienti con almeno 1 sintomo.717 (42.8%)
Pazienti in terapia per dolore neuropatico: 157 (9.4%)
Solaro et al 2004
La misurazione del dolore neuropatico
Quantitative sensory testing
Studi elettrodiagnostici standard
Microneurografia
Riflessi nocicettivi
Potenziali laser evocati
Biospia cutanea
Dolore e SM: prevalenza
Autore n %
Clifford et al (1984) 317 29Svendsen et al (2003) 771 79Beiske et al (2004) 142 73.9Solaro et al (2004) 1672 42.8Osterberg et al (2005) 364 57.5Ehde et al (2006) 180 66Hadjimichael et al (2007) 10176 74.5Grasso et al (2008) 128 47%
Dolore e SM:correlazioni
Dolore nel 42.8% dei casi di SM
Il dolore correla con l’età, l’EDSS e la durata della malattia, non con il sesso.
Piu’ frequente nel decorso SP o PP rispetto ai casi a RR
Solaro et al 2004
Dolore e SM:correlazioni
Beiske et al (2004; n=142): nessuna relazione con sesso, età, disabilità, decorso clinico e durata malattia
Osterberg et al (2005; n=364): non relazione con età, durata malattia e disabilità
Ehde et al (2006; n=180): relazione con EDSS, condizioni generali di salute piu’ compromesse, problemi psicologici
Hadjimichael et al (2007;n=10176): piu’ frequente nel sesso femminile, relazione con disabilità, decorso clinico a RR e depressione
Dolore e SM:qualità di vita
Archibald et al (1994;n= 85) riporta problematiche psicologiche e sociali
Svendsen et al (2005; n=498) riporta bassi punteggi al SF-36 che misura la qualità della vita. Non relazione con EDSS. Il dolore di per sè e non la disabilità contribuisce a una bassa qualità della vita
Khan e Pallant(2007;n=94) evidenziano problemi psicologici e bassa qualità di vita
Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta una evidente relazione fra dolore qualità di vita, rapporti sociali e attività lavorativa
Svendsen et al, Pain, 2007
Health related quality of life, SF-36
Dolore e SM:intensità del dolore
Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta:
Dolore moderato (frequentemente interferisce con le attività, piu’ volte a settimana) nel 17.2% dei casi esaminati
Dolore grave (ogni giorno interferisce con le attività) nel 10.6% dei casi esaminati
Dolore totalmente disabilitante (impedisce giornalmente di compiere le usuali attività) nel 2.6% dei casi esaminati
Dolore e SM
Dolore nel 42.8% dei casi di SM
Dolore disestesico 18.1%Nevralgia trigeminale: 2%
Segno di Lhermitte 9%
Dolore dorso lombare (back pain) 16.4%Spasmi tonici 11%
Solaro et al 2004
Dolore e SM:tipo di dolore
Osterberg et al (2005; n=364): 57% con dolore; 23.6% con dolore neuropatico e 20.9% con dolore nocicettivo
Svendesen et al (2005; n=498): il 58% dei pazienti con dolore aveva un dolore neuropatico
Khan e Pallant (2007;n=94): 64% avevano dolore. Il 60% di questi aveva dolore neuropatico disestesico
Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico
Dolore disestesicoNevralgia trigeminale
Neurite otticaSegno di Lhermitte
Dolore acuto radicolare
Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi
Dolore lombosacrale (low back pain)
Dolore psicogeno e depressione
Dolore neuropatico nella SM
Piu’ frequentemente localizzato agli arti inferiori e distalmente (dolore disestesico agli arti inferiori). Raramente puo’ essere sintomo di esordio (Marchettini et al 2006). In genere all’esame neurologico si evidenziano turbe sensitive. Frequenti (ma non costanti) i classici segni del dolore neuropatico (iperalgesia e allodinia).
Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico
Dolore disestesicoNevralgia trigeminale
Neurite otticaSegno di Lhermitte
Dolore acuto radicolare
Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi
Dolore lombosacrale (low back pain)
Dolore psicogeno e depressione
NEVRALGIA TRIGEMINALEDolore parossistico al volto, presenza di punti
trigger, assenza (frequentemente) di deficit sensitivi
Età di insorgenza piu’ precoce rispetto alla forma idiopatica (< 50aa, De Simone et al 2005)
Prevalenza: 2% circa dei casi con SM (Hooge et al 1995)
Il 2-4% dei casi con nevralgia trigeminale hanno una SM (Jensen et al 1982)
A Gass et al: Neurology, 49(4), 1997:1142-1144Trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: Lesion localization with magnetic resonance
imaging.
I potenziali evocati trigeminali precoci si ottengono 1) stimolando il n infraorbitario (il piu' facile) tramite 2 aghi isolati eccetto che in punta2) Registrando dallo scalpo delle onde precoci (far field)
Leandri et al. Early evoked potentials detected from the scalp of man following infraorbital nerve stimulation. Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1985, 62: 99-107.
TEPs nella sclerosi multipla (con o senza nevralgia trigeminale)
M. Leandri, 2005
Dolore e SM: tipo di dolore
Dolore neuropaticoDolore disestesico
Nevralgia trigeminaleNeurite ottica
Segno di LhermitteDolore acuto radicolare
Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi
Dolore lombosacrale (low back pain)
Dolore psicogeno e depressione
Dolore in corso di neurite ottica
Spesso precede il calo visivoAumenta coi movimenti oculari
Piu’ frequente nei casi con interessamento del segmento orbitale
del ON (Fazzone et al 2003)Causato, forse, dallo stiramento delle
meningi che ricoprono il ON
Optic NeuritisT1 post-contrast with fat
saturation
Optic Neuritis Coronal T2 with fat/sat
Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico
Dolore disestesicoNevralgia trigeminale
Neurite otticaSegno di Lhermitte
Dolore acuto radicolare
Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi
Dolore lombosacrale (low back pain)
Dolore psicogeno e depressione
Spinal Cord MRI in MS
• No cord swelling• Unequivocal
hyperintense T2 or Gd enhancing; focal lesions (not diffuse)
• ≥ 3 mm in size < 2 vertebral segments long
• Occupying only part of cord cross-section
Segno di Lhermitte
Molto caratteristico della SM ma non totalmente specifico
Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico
Dolore disestesicoNevralgia trigeminale
Neurite otticaSegno di Lhermitte
Dolore acuto radicolare
Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi
Dolore lombosacrale (low back pain)
Dolore psicogeno e depressione
Dolore acuto radicolare
Raro, dovuto a una placca midollare, specie a livello lombare (Ramirez-
Lassepas1992)
SPASMI TONICI DOLOROSI
Sia in flessione che in estensione, in genere descritti come crampi, spesso scatenati dal movimento o da stimoli sensitivi; frequente insorgenza notturna; associati a spasticità.
Circa l’11% dei casi con SM (Solaro et al 2004)
Il dolore origina dai muscoli, anche se la lesione trigger è nel SNC
Il dolore neuropatico nella pratica clinica
Il dolore neuropatico e’ associato a numerose comorbidità, come i disturbi del sonno e dell’umore
Depressione e dolore
La depressione abbassa la soglia del dolore con una aumentata attenzione al sé
Depressione come reazione al dolore cronico
Dolore cronico e depressione sono manifestazioni correlate da comuni meccanismi
Dolore e terapia
Non piu’ di un terzo dei pazienti con SM e dolore sono trattati (Beiske et al 2004,
Solaro et al 2007). Risultati modesti delle terapie e presenza di effetti
collaterali
Nevralgia trigeminale:terapia chirurgica
Decompressione microvascolare (?)
Blocco perifericoTermorizotomia tradizionale
Termorizotomia con controllo dei PETRizotomia chimica
Rizotomia compressivaRadiochirurgia con Gamma kinfe
Superfici registranti
stimolo
Termorizotomia guidata dai TEPs: esempio di neurofisiologia interventistica
Da: M. Leandri, 2005
Possibili nuovi trattamenti ?
• Tra i nuovi farmaci naturali vi è una sostanza endogena la Palmitoiletanolamide (PEA),appartenente alla classe delle fatty acid amides e chimicamente nota come come N-(2idrossietil)esadecanamide.
Meccanismo d’azione 1
• PEA antagonizza la iper-degranulazione mastocitaria
• La iperdegranulazione mastocitaria si riscontra in molti altri disturbi dei nervi periferici quali mononeuropatie, polineuropatia diabetica, tunnel carpale, sindromi neuro-degenerative periferiche associate all’invecchiamento e neuropatia periferica da neurotossicità (chemioterapici).
Meccanismo d’azione 2• In patologie infiammatorie croniche o ricorrenti del
sistema nervoso, la produzione endogena di PEA non è sufficiente a coprire il fabbisogno locale ed è stata riscontrata inoltre una diminuzione dei livelli di PEA dopo induzione sperimentale di sofferenza nervosa.
• Oltre all’azione sul mastocita, probabilmente questa sostanza agirebbe sui recettori CB per gli endocannabinoidi espressi in varie aree del cervello e anche nei neuroni dei gangli delle radici dorsali del midollo spinale e nei tessuti periferici.
Studi sperimentali• Recentemente e’ stata dimostrata l’utilità del PEA in un
modello animale di SM indotta da virus, nel ridurre la componente infiammatoria della malattia e la progressione della disabilità (Loria F et al 2008).
• È stato quindi condotto uno studio aperto osservazionale su 20 pazienti affetti da SM con dolore neuropatico disestesico agli arti inferiori, ai quali è stata somministrato PEA per un periodo di 2 mesi alla dose di 600 mg al giorno; tale studio ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del dolore neuropatico utilizzando una scala soggettiva del dolore (VAS, Visual Analogue Scale) (Mancardi GL , Capello E Infante MT,. 2009).
Studi in corso
• È in corso uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco con PEA verso placebo per il trattamento del dolore neuropatico disestesico agli arti inferiori in pazienti affetti da sclerosi multipla.
• Sono stati arruolati 60 pazienti con SM di tipo RR, SP o PP di età compresa tra 18 e 70 anni e con EDSS compreso tra 2 e 7
Disegno dello studio 1
• È stata somministrata PEA al dosaggio di 1200 mg/die (o placebo) per un periodo di 3 mesi.
• Ai pazienti è stato chiesto di quantificare soggettivamente il dolore attraverso la scala NRS (Numerical Rating Scale) e la NPSI (Neuropatic Symptoms Inventory) prima, durante e dopo sospensione della terapia.
Disegno dello studio 2
• Inoltre sono stati valutati:• la spasticità secondo la scala di Asworth;• la qualità della vita con il questionario SM
QoL e il questionario BDI (Beck Depression Inventory).
• I risultati finali di questo studio saranno disponibili tra alcuni mesi.
Conclusioni 1
Il dolore e’ frequente nella SM. Frequentemente trascurato.
Il dolore sia neuropatico che nocicettivo sono spesso presenti contemporaneamente. La terapia non e’ in
genere facile, richiede tempo e attenzione, necessario evitare effetti collaterali che possono
peggiorare alcuni sintomi
Conclusioni 2
Necessario migliorare le nostre conoscenze sulle cause del dolore nella SM
Necessario avere delle scale di valutazione adeguate
Necessario avere evidenze certe, mediante studi randomizzati controllati, della efficacia dei farmaci