GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI - IL NESSO DI CAUSALITAIgiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed ApplicataUniversit degli Studi di Brescia

GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI E CLINICIERRORI CASUALI

DIPENDONO DALLA VARIABILITA DEL FENOMENODERIVANO DALLA MANCANZA DI PRECISIONE

SI RIMEDIA AUMENTANDO LA DIMENSIONE DEL CAMPIONE ERRORI SISTEMATICI (BIAS)

DERIVANO DA UNA DISTORSIONE DEI DATI RACCOLTIDERIVANO DA CONFONDIMENTO

SI RIMEDIA CORREGGENDO LA DISTORSIONE E IL CONFONDIMENTO

CRITERI DI VALIDITA DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICOPOPOLAZIONEBERSAGLIOBASE DELLOSTUDIOUNITAOSSERVAZIONALIINFERENZA STATISTICASULLA ASSOCIAZIONEVALIDITAESTERNAVALIDITAINTERNA

CRITERI DI VALIDITA DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICOVALIDITAINTERNAASSENZA DI DISTORSIONI (BIAS)VALIDITAESTERNAGENERALIZZABILITA DELLO STUDION.B.: Gli errori casuali influenzano la precisione della stima, non la validit dello studio.

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICIAUMENTARE LA PRECISIONE DELLE STIME PERRIDURRE LERRORE CASUALE:

Aumentando la dimensione o la durata dello studioAumentando lefficienza (quantit di informazione per unit di osservazione)

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICIAUMENTARE LA VALIDITA DELLO STUDIO PER RIDURRE LERRORE SISTEMATICO:

Validit interna, mediante:SELEZIONEINFORMAZIONECONFRONTOValidit esterna

Controllo del confondimento:MISURAPREVENZIONECONTROLLO

DISTORSIONI (BIAS) PIU COMUNI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SELEZIONE

INFORMAZIONE

CONFONDIMENTO

Studi di coorte:Scelta di esposti e non esposti Studi caso-controllo:Scelta dei casi e dei controlli

I soggetti della coorte in studio o i casi e i controlli sono scelti con criteri differenti.Tipi pi comuni di bias di selezione: ospedalizzazioneindividuazione da procedure diagnostiche (detection o surveillance bias)partecipazione (response bias)casi prevalentiperdita al follow-upBIAS DI SELEZIONE

Studi di coorte:Valutazione dello stato di malattia Studi caso-controllo:Valutazione della esposizione pregressa

I soggetti della coorte rispetto alla popolazione di controllo, o i casi rispetto ai controlli, forniscono informazioni di qualit differente.Principali tipi di bias di informazione: recall bias (bias del ricordo) interviewer bias (bias dellintervistatore)BIAS DI INFORMAZIONE

Esposizione in studioConfondenteMalattia Determinante della malattia Associato allesposizioneCONFONDIMENTO

CONFONDIMENTOUn confondente fattore di rischio anche in assenza di esposizione (altrimenti modificatore di effetto)Un confondente associato allesposizione e quindi diversamente distribuito tra esposti e non espostiUn confondente non una condizione intermedia tra lesposizione in studio e la malattiaIl confondimento comporta una distorsione delleffetto dellesposizione, che pu risultare sia in una sovrastima sia in una sottostima delleffetto puro.

CONFONDIMENTO: bere caff, fumo di sigaretta e coronaropatiaESPOSIZIONE(bere caff)MALATTIA(cardiopatia)

VARIABILE DICONFONDIMENTO(fumo di sigaretta)

CONFONDIMENTO: ESEMPIOSi consideri uno studio di coorte su lavoratori di una fabbrica per esposti a possibili cancerogeni respiratori. Per confronto, si considerano gli impiegati della medesima fabbrica, non esposti a cancerogeni nellambiente di lavoro. I due gruppi sono simili tra loro per et, sesso, razza e luogo di residenza.Per valutare lesposizione in studio, si calcolano i tassi di incidenza di tumore polmone nei due gruppi, grezzi e stratificati per abitudine respiratoria.

NO CONFONDIMENTO

Malattia +Malattia -Operai1708301000Impiegati809201000

FumatoriMalattia +Malattia -Operai80180200Impiegati40190200

Non fumatoriMalattia +Malattia -Operai80720800Impiegati40760800

CONFONDIMENTO

Malattia +Malattia -Operai1708301000Impiegati809201000

FumatoriMalattia +Malattia -Operai160640800Impiegati40160200

Non fumatoriMalattia +Malattia -Operai10190200Impiegati40760800

La prima ipotesi che sosteneva una associazione tra il lavoro nella fabbrica infondata: il RR superiore a 2 trovato nei dati globali pu semplicemente essere dovuto alla prevalenza dei fumatori che maggiore tra gli operai (80%) che tra gli impiegati (20%)ll fumo di sigaretta ha agito come fattore di confondimento Il RR grezzo indica unassociazione tra loccupazione e linsorgenza di cancro polmonare, con un aumento del rischio di circa 2 volte. Tuttavia questo dato assai diverso da quello risultante dallanalisi stratificata per abitudine fumatoria, il che suggerisce un confondimento da parte del fumo nello studio.

CONFONDIMENTO: EFFETTIE un fattore associato sia alla malattia che al fattore che viene studiato. Let e il sesso sono spesso fattori di confondimento.Il confondimento, se non controllato, pu fare in modo che in uno studio si vedano associazioni spurie (confondimento positivo: RR=1 -> RR>1) o che non si vedano associazioni vere (confondimento negativo: RR>1 -> RR=1)

LE STRATEGIE PER IL CONTROLLO DEL CONFONDIMENTOIn fase di disegno dello studio: Restrizione Misurazione delle variabili di confondimento

In fase di analisi dei dati: Stratificazione Standardizzazione Analisi multivariata (regressione multipla)

INTERAZIONE TRA DUE FATTORISi ha interazione tra un fattore A ed uno B quando leffetto di A sulla malattia in studio varia in relazione al fattore B

Linterazione si valuta esaminando lassociazione tra un fattore A e la malattia in studio in assenza e in presenza del fattore B

Si ha interazione (sinergismo) di tipo quando leffetto dei fattori insieme maggiore della somma degli effetti considerati separatamente (RR > RRa + RRb -1)

Si ha interazione (sinergismo) di tipo moltiplicativo quando leffetto dei fattori insieme maggiore del prodotto degli effetti considerati separatamente (RR > RRa * RRb)

INTERAZIONE

Malattia +Malattia -Operai1708301000Impiegati809201000

FumatoriMalattia +Malattia -Operai185615800Impiegati15185200

Non fumatoriMalattia +Malattia -Operai10190200Impiegati40760800

Effetti combinati di alcol e tabacco sul rischio relativo di cancro dellesofagoMortalit per tumore del polmone (tassi x 100.000) e rischi relativi (RR) in rapporto allesposizione ad asbesto e a fumo di sigaretta

Etanolo (g/die)Consumo di tabacco (g/die)0-910-19 200-401.03.45.141-807.38.412.3 8118.019.944.4

Esposto ad asbestoEsposto a fumoTasso di mortalit per tumore polmonareRRNoNo111.0SiNo585.3NoSi12311.2SiSi60254.7

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDISCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLORECLUTAMENTO DEI SOGGETTIRANDOMIZZAZIONEMISURAZIONE DELLE VARIABILI IN STUDIOANALISI DEI DATIINTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

Il bias di selezione dei controlli ospedalieri nello studio sullassociazione tra cancro polmonare e fumo di sigaretta di Doll e Hill

OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1IL PRIMO STUDIO CASO-CONTROLLO SUL FUMO E TUMORE AL POLMONE (Doll e Hill, 1952)OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1

casi

controlli

fumatori

1350

1296

2646

non fumatori

7

61

68

1357

1357

2714

Numero di sigarette fumate al giorno

0

Un altro esempio di bias di selezione in uno studio caso-controllo: il caff e il cancro del pancreas

The false positive result [of the McMahon et al study] was generated, at least in part, by exclusions from the control patient population, but not from the cases patients, of individuals with a history of disease related to cigarette smoking and alcohol consumption; because these exposures were highly correlated with coffee consuption, the exclusions likely led to a deficit of coffee consumers in the control group. (Boffetta et al, JNCI, 2008)

TIPI DI BIAS PIU COMUNI NEGLI STUDI DI COORTEInclusione nello studioSorveglianza medica differenziataDiagnosi della malattia / rilevazione della variabile di outcomeVariazione dellesposizione nel tempoPerdita al follow-up

IL CONFONDIMENTO NEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SU VAI PER BIAS DI SELEZIONE : BIAS DI INDICAZIONE (Mori et al, 2008)S1 = soggetti pi a rischio di ILI, complicanze, morteS0 = soggetti meno a rischio di ILI, complicanze, morte

SITUAZIONE% SOGGETTI sottoposti a VAI(S0 vs S1)CONFONDIMENTOEFFICACIA VAI1S1 = S0NOStima corretta2S1 > S0SISottostima3S1 < S0SISovrastima

TIPI DI BIAS PIU COMUNI NEGLI STUDI CASO-CONTROLLONELLA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI:Rappresentativit della base dello studioConfrontabilit tra casi e controlli

NELLA STIMA DELLA ESPOSIZIONE:Ricordo della passata esposizioneModalit di conduzione delle interviste

MISCLASSIFICAZIONE

Errori di misuraErrori di attribuzione dellesposizione o della malattia(esposti/non esposti, malati/non malati)

La misclassificazione non differenziale (casuale) in genere determina una riduzione della misura di associazione (RR o OR) quando la variabile di esposizione dicotomica o continua, mentre pu avere diversi effetti per variabili di esposizione categoriche o ordinali.La misclassificazione differenziale (non casuale) pu determinare errori di sovrastima o sottostima dellassociazione

PROBLEMI DI MISCLASSIFICAZIONE DELLESPOSIZIONE O DELLA MALATTIA IN STUDIO Rischio senzamisclassificazione Rischio conmisclassificazioneESPOSTINON ESPOSTIESPOSTINON ESPOSTIRR=3RR=1.3In genere, ma non sempre, una misclassificazione casuale (es. errori di rilevazionedi una pregressa esposizione, come lentit del consumo di alcol) causa una riduzione delleffetto che si misura.

MISCLASSIFICAZIONE DELLOUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT Misclassificazione non differenziale sullefficacia della vaccinazione anti-influenzale (da Ozasa, 2008)Sensibilit = 0,8

Specificit = 0,95 (FP 5%)Esempio:RCT di Govaert et al, 1994

MalatiNon malatiTOTALEPositivi ai criteri8004501.250Negativi ai criteri2008.5508.7501.0009.00010.000

VaccinatiN soggetti con influenzaRR(VE%)N soggetti con sintomiRR sintomi(VE%)SI1.000500,2550 x 0,8 + 950 x 0,05 = 87,50,44NO1.000200(75%)200 x 0,8 + 800 x 0,05 = 200(56%)

Influenza o ILI in relazione a:RR per tutto il periodo(VE%)RR per periodo epidemico(VE%)Sierologia0,5050%0,3941%MMG0,5347%0,4060%Criteri PSS0,6931%0,4159%Criteri ICH PPC-20,8317%0,7426%

MISCLASSIFICAZIONE DELLOUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT Misclassificazione differenziale. Incidenza di ILI in vaccinati e non vaccinati Soggetti vaccinati pi consapevoli del rischio dinfluenza visite dal MMG casi in vaccinati VE%Soggetti non vaccinati pi preoccupati del rischio dinfluenza visite dal MMG casi in non vaccinati VE%2. Ricoveri ospedalieri per malattie respiratorieSoggetti vaccinati si ricoverano di pi perch temono infezioni da altri agenti ricoveri in vaccinati VE%Soggetti non vaccinati si ricoverano di pi perch temono le complicanze dellinfluenza ricoveri in non vaccinati VE%OPPUREOPPUREDiagnosi del MMG di ILI

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 1. Risultati reali

Consumo di alcol (g/d)CasiControlliOR0-403060Rif.41-6040302.7> 6030106100100

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 2. Errori casuali

Consumo di alcol (g/d)CasiControlliOR0-4025 (-5)55 (-5)Rif.41-6050 (+10)40 (+10)2.75> 6025 (-5)5 (-5)11100100

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 3. Errori sistematici (bias)

Consumo di alcol (g/d)CasiControlliOR0-4040 (+10)60Rif.41-6040 (-)302> 6020 (-10)103100100

Esempio di riduzione della stima del RR rispetto al valore reale in caso di errore nella stima dellesposizione, misurato mediante il coeff. correl. tra misura errata e corretta, da r=1 nessun errore, a r=0.1 errore del 90%.

Antibiotic Exposure by 6 Months and Asthma and Allergy at 6 Years: Findings in a Cohort of 1,401 US Children (Risnes KR et al, 2011)Il bias protopatico in epidemiologiaImpiego di antibiotici a 6 mesiAsma bronchiale a 6 anniInfezioni delle vie aeree superiori (prime manifestazioni asma bronchiale ?)

VALUTARE LA RELAZIONE TRA UNA POSSIBILE CAUSA E UN RISULTATOASSOCIAZIONE OSSERVATAPotrebbe essere dovuta a bias di selezione o di misura?Potrebbe essere dovuta a confondimento?Potrebbe essere il risultato del caso?Potrebbe essere causale?Applica linee guidae formula un parereNONOProbabilmente no

LINEE GUIDA PER LA CAUSALITARelazione temporale La causa precede leffetto? (essenziale)Plausibilit Lassociazione coerente con altre conoscenze? (Meccanismo dazione; evidenza proveniente da animali da esperimento)Coerenza Simili risultati si sono visti in altri studi?Forza Qual la forza dellassociazione tra la causa e leffetto? (rischio relativo)Relazione dose- Laumento dellesposizione alla possibile risposta causa associato allaumento delleffetto?Reversibilit Il rimuovere una possibile causa porta alla riduzione del rischio di malattia?Disegno dello studio Levidenza si basa su un valido disegno?

Giudicare levidenza Quante linee di evidenza portano alla conclusione?

SEQUENZA TEMPORALE = Il presunto fattore di rischio deve sempre precedere linsorgenza della malattiaASSOCIAZIONE CAUSALEPLAUSIBILITA BIOLOGICA = Possibilit logica, secondo le evidenze scientifiche, che lesposizione in studio possa causare la malattiaFORZA DELLASSOCIAZIONE = Maggior incidenza della malattia in studio nel gruppo dei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto a quelli non espostiCOERENZA DELLASSOCIAZIONE = Presenza del supposto rapporto di associazione in diverse condizioniRELAZIONE DOSE-RISPOSTA = Presenza di un aumento del rischio allaumentare dellesposizioneREVERSIBILITA =In seguito ad interventi di rimozione della causa si assiste, dopo un periodo di latenza, ad una riduzione dellincidenza della malattia

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