VIII CORSO DI PERFEZIONAMENTOPSICOGERONTOLOGIA E PSICOGERIATRIA
Brescia, Villa Elisa ‐ 5 marzo 2016
Epigenetica e resilienzaMarina Pizzi
Dipartimento di Medicina Molecolare e TraslazionaleUniversità degli Studi di Brescia
Why twins age differently?
20‐30 % geni 80‐70% ambiente M Sargent, Nature 2010
Fattori ambientali possono alterare il modo in cui I nostri geni si esprimono, rendendo diversi
anche due gemelli identici.
La resilienza si riferisce alla capacità di una persona di adattarsi con successo ad uno stress acuto, a traumi ripetuti o a più forme croniche
di avversità .
Cervello e geni, quale rapporto?
DNA
Neuroni
Funzioni cerebrali
Cromosomi
Modified by G. Miller , 2010
L’EPIGENETICA
Muscolo fegato cervello cuore Muscolo fegato cervello ossoMuscolo fegato cervello cuore
Conrad Hal Waddington 1942
Il paesaggio epigenetico
Come l’ambiente parla ai nostri geni? Attivando una rete di interruttori chimici all'interno delle nostre cellule noti come la epigenoma. Questa nuova comprensione ci può portare a nuove terapie mediche potenti.
Modified by G. Miller , 2010
epigenomamiRNA
http://learn.genetics.utah.edu
L’epigenetica
A. Fuso 2012
La metilazione zittisce i geni
Con solo un cambiamento nella dieta durante la gravidanza, la femmina di topo Agouti (yellow) era in grado di generare cuccioli completamente diversi da lei per apparenza e per suscettibilità alle malattie.
Waterland R and Jirtle R, 2003
La dieta che cambia il fenotipo
Eredità della resistenza alla cocaina
Ratti che utilizzano cocaina trasmettono ai figli maschi modificazioniepigenetiche che li rendono resistenti alla dipendenza da cocaina.
F. M. Vassoler et al., “Epigenetic inheritance of a cocaine‐resistance phenotype,” Nature Neuroscience, 2012.
Urdinguio et al., Lancet Neurol 2009
StrokeEpilessiaHungtingtonParkinson AlzheimerDeficit cognitiviStress AnsiaDepressioneDipendenze da droghe Schizophrenia
NeurosviluppoPlasticità sinapticaApprendimento e memoriaRigenerazioneInvecchiamento
L’epigenetica e il cervello
Alterazioni epigenetiche sono biomarcatoridi invecchiamento
Lo stato di metilazione del DNAaumenta con l’aumentare dell’età(cellule nella saliva e sangue).
C’è tuttavia una deviazione importante, legata al diverso Invecchiamento individuale
L’asse ipotalamo‐ipofisi‐surrene (IIS) nella resilienza allo stress
alterazioni epigenetiche modificano la risposta dell’asse IIS nell’invecchiamentoaumentando cronicamente gli effetti del cortisolo circolante
Nel «cattivo invecchiamento» si riduce il controllo (feedback negativo) esercitato da ippocampo e corteccia prefronatale sul rilascio di cortisolo. Il cortisolo riduce la neurogenesiippocampale, il volume ippocampale e l’espressione di GR in queste aree.
Area subgranularedel giro dentato
Area subventricolaredei ventricoli laterali Bulbo olfattivo
Rostral migratory stream
Aree di neurogenesi nel cervello adulto: area subventricolare (SVZ)
area subgranulare ippocampale (SGZ)
Nel cervello adulto dei mammiferi la neurogenesi permane a livello della zona subgranulare del giro dentato dell’ippocampo e della zona subventricolare dei ventricoli laterali.
Nel cervello adulto dei mammiferi la neurogenesi permane a livello della zona subgranulare del giro dentato dell’ippocampo e della zona subventricolare dei ventricoli laterali.
La neurogenesi nel giro dentato dell’ippocampo.
SGZ, zona subgranulare; GCL, strato di cellule dei granuli; ML, strato molecolare
Importante nel processo di formazione delle nuove memorie e della plasticità sinaptica
BDNF
La neurogenesi adulta è regolata da fattori epigeneticiattraverso la produzione di fattori trofici (BDNF)
Invecchiamento e stress riducono la neurogenesi
Ambiente arricchito, apprendimento, attività fisica aumentano la neurogenesi
Modificazioni epigenetiche (metilazioni del DNA) a carico dei promotori per il gene dei recettori del cortisolo nell’ippocampo che riducono l’espressione dei recettori stessi.
Nel ratto, la separazione materna dopo la nascita induce stress nella prole e alti livelli di cortisolo circolante.
Aumentate differenze individuali nella prole durante l’invecchiamento con deficit cognitivi nell’anziano
Nell’uomo la presenza di depressione nella madre correla con stress nella prole e alti livelli di cortisolo circolante.
Fattori di stress prolungati nelle prime fasi di vita, o nella vita adulta, possono alterare l’invecchiamento del cervello
e ridurne la resielienza
Le cure materne inducono modificazioni epigenetiche nella prole che persistono per tutta la vita adulta.
Feder et al., Nat Rev Neurobiol 2009
Comportamento materno e programmazione
epigenetica
Heard and Martienssen, Cell, 2014
Una trasmissioneintergenerazionale
Epigenetica e stress prenatale
BDNF fattore neurotrofico
cerebrale
Il principale fattore di crescita del cervello che mantiene lo sviluppo e la sopravvivenza dei neuroni, promuove la plasticità e l’adattamento nervoso
apprendimento memoria
Controllo BDNF
IPPOCAMPO
X BDNF memoria
HDAC2
INVECCHIAMENTO
STRESSNEURODEGENERAZIONE
CONT Alzheimer
Modificato da Graff & Tsai, Nat Rev Neurosci 2013
HDAC2
Gli inibitori delle istone deacetilasi aumentano apprendimento e memoria nei topi con neurodegenerazione
Vorinostat *Romidepsin *Entinostat
Oncologia* Approvati per linfoma cutaneo a cellule T
Infiammazione
Malattie autoimmuni
NeurodegenerazioneAlzheimerParkinsonIctusSclerosi Multipla
Malattie psichiatriche Ipertrofia cardiaca
Farmaci inibitori delle HDAC : applicazioni terapeutiche
Capsule contenenti Estratto di germogli di broccoli e olio di aglioStudio in 80 soggetti di età > 20 anni, sani trattati per 3 settimane
Valutazione di attività HDAC e acetilazione istonica in cellule del sangue
Oregon State University, October 2012
Inibitori naturali delle HDAC?
76 studi per malattie metaboliche, cardiologiche, Infiammatorie. 2‐ 8 g /die8 studi clinici su pazienti con declino cognitivo 180 mg/die(Nessun beneficio su pz con Alzheimer moderato)
41 studi clinici relativi a malattie metaboliche, cardiologiche, infiammatorie.
45 studi clinici relativi a malattie metaboliche, cardiologiche, Infiammatorie e oncologiche. 5‐10 g/die polvere o 100 g germogli
Curcuma(polifenolo)
Broccoli e loro germogli
(sulforafene)5‐10 g/die
Aglio(organosulfuri)
Quando ci si allena, un potente composto nel cervello chiamata BDNF viene rilasciato. BDNF agisce per proteggere e ringiovanire le cellule cerebrali. La ricerca dimostra che l'esercizio fisico può influenzare notevolmente il cervello. E 'noto da anni che BDNF viene rilasciato quando qualcuno si esercita "vigorosamente". Tuttavia, un nuovo studio con persone anziane ha dimostrato che 40 minuti di camminata 3 volte alla settimana per un anno, stimola il rilascio di BDNF e aiuta la regione dell'ippocampo del cervello a mantenersi trofica.
Una risorsa epigenetica: l’attività fisica
Una risorsa epigenetica: l’attività fisica
BDNF memoria
Ac
Acetilazione istonicaMetilazione DNA
Sirtuina
ringiovanimento cellulare
fattore antiinvecchiamento
Fattori ambientali modulano la soglia di resilienza durante l’invecchiamento
Stress cronico, stress nell’infanzia, fattori genetici, psicopatologie stress‐correlate:
‐ deregolazione dell’asse ipotalamo‐ipofisi surrene
‐ Alterata risposta ai GC
‐ Alterazioni nei sistemi neurotrasmettitoriali
‐ Cambiamenti morfologici nell’ippocampo, PFC e amigdala
Cambiamenti nella risposta allo stress durante la vita
Ridotta resilienza
Aumentata vulnerabilità ai glucocorticoidi
Invecchiamento cerebrale patologico
‐ Deficit cognitivi‐ Disfunzioni neuronali
Attività piacevoli ad elevato impegno cognitivo, attività fisicaAMBIENTE ARRICCHITO
‐ Aumentata esposizione agli stress lievi (BDNF, GDNF, HSPs)
‐ Ridotta risposta a stimoli stressanti acuti e cronici
«Gli studi alimentano la giovinezza e rallegrano la
vecchiaia»
Cicerone, Pro Archia, VII, 16
