Esempi applicativi di controindicazioni e Esempi applicativi di controindicazioni e intolleranze ai farmaci degli animali da intolleranze ai farmaci degli animali da

compagniacompagnia

Bertini S. - Università di Parmasimone.bertini@unipr.it

Zaghini A. – Alma Mater Studiorum-Università di Bolognaanna.zaghini@unibo.it

DEFINIZIONE DI FARMACODEFINIZIONE DI FARMACO

Molecola esogena in grado di apportare Molecola esogena in grado di apportare una una

modificazione nellmodificazione nell’’organismoorganismo

effetti terapeutici effetti terapeutici

effetti indesideratieffetti indesiderati

26/10/2010 2Bertini S.-Zaghini A.

�� I FANS sono per lo piI FANS sono per lo piùù presenti nel sangue sotto forma presenti nel sangue sotto forma ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico; ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico; per questo si accumulano nei tessuti infiammatiper questo si accumulano nei tessuti infiammati

�� La parte libera La parte libera èè quella farmacologicamente attivaquella farmacologicamente attiva

FANS FANS -- FarmacocineticaFarmacocinetica

FANS e danno renaleFANS e danno renale

Pazienti trattati con Pazienti trattati con FANSFANS

Pazienti non trattatiPazienti non trattati

Aumento dei Aumento dei vasocostrittori:vasocostrittori:angiotensina IIangiotensina IIcatecolaminecatecolamineADHADH

La sintesi di PG La sintesi di PG antagonizza gli effetti antagonizza gli effetti vasocostrittori a livello vasocostrittori a livello renalerenale

I FANS inibiscono la I FANS inibiscono la sintesi di PG sintesi di PG →→ azione azione vasocostrittricevasocostrittrice

Diminuzione delDiminuzione delflusso sanguignoflusso sanguignorenale (malattie renale (malattie cardiocardio--vascolari vascolari nefropatie)nefropatie)

Diminuzione delDiminuzione delvolume delvolume delsangue (cirrosi,sangue (cirrosi,nefrosi, diuretici,nefrosi, diuretici,scompenso scompenso cardiaco)cardiaco)

Effetti tossici dei FANSEffetti tossici dei FANS

Organo od apparatoOrgano od apparato EffettoEffetto

Tratto gastroTratto gastro--intestinaleintestinale

Diminuzione dellDiminuzione dell’’appetito, emesi, ematemesi, appetito, emesi, ematemesi, dolore addominale, diarrea, melena, erosioni dolore addominale, diarrea, melena, erosioni superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, infiammazione, enteropatia da perdita di infiammazione, enteropatia da perdita di

proteineproteine

ReneRene

Ridotto flusso renale, ridotta velocitRidotto flusso renale, ridotta velocitàà di di filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale

acuta, necrosi papillareacuta, necrosi papillare

FegatoFegato Aumento degli enzimi epatici, itteroAumento degli enzimi epatici, ittero

Sistema emostaticoSistema emostatico Riduzione dellRiduzione dell’’aggregazione piastrinica, aumento aggregazione piastrinica, aumento del tempo di sanguinamentodel tempo di sanguinamento

Sistema emopoieticoSistema emopoieticoDepressione del midollo osseo, anemia aplastica, Depressione del midollo osseo, anemia aplastica, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia,

pancitopenia, metaemoglobinemiapancitopenia, metaemoglobinemia

Sistema immunitarioSistema immunitario Reazioni allergicheReazioni allergiche

Interazioni FANS/altri farmaciInterazioni FANS/altri farmaci

FarmacoFarmaco EffettoEffetto

CorticosteroidiCorticosteroidi Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e di tossicitdi tossicitàà renalerenale

EparinaEparina Aumento del rischio di sanguinamento Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinalegastrointestinale

AminoglicosidiAminoglicosidi Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà renalerenale

DiureticiDiuretici I FANS possono ridurre la risposta ai diureticiI FANS possono ridurre la risposta ai diuretici

ACEACE--inibitoriinibitori I FANS possono ridurre la risposta a questi I FANS possono ridurre la risposta a questi farmacifarmaci

ββ--bloccantibloccanti I FANS possono ridurre lI FANS possono ridurre l’’effetto antiipertensivoeffetto antiipertensivo

DigossinaDigossina Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da digossinada digossina

CisplatinoCisplatino Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da cisplatinoda cisplatino

MetotrexatoMetotrexato Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da metotrexatoda metotrexato

Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali Aumento dellAumento dell’’effetto anticoagulanteeffetto anticoagulante

Il paracetamolo è normalmente glucuronato ed escreto. In caso di sovradosaggio si supera la capacità della glucuroniltransferasi e il farmaco viene allora coniugato con glutatione.

Quando anche le scorte di glutatione sono finite, il paracetamolo viene ossidato dal CYP450 in un metabolita altamente tossico (N-acetil-P-benzochinone imina) il quale provoca una necrosi epatica spesso letale.

Il gatto ha carenza di glucuronil-transferasi e quindi è molto sensibile alla tossicità da paracetamolo con danni ematici ed epatici.

In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo all’emoglobina con formazione dei corpi di Heinz ed emolisi.

La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal glutatione; tuttavia la quantità di glutatione, in presenza di alte dosi di paracetamolo èinsufficiente

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Dose tossica (os) Sintomi clinici

Gatto: 50/120 mg/kg

Cane: 200 mg/kg

�Cianosi

�Edemi (muso, zampe, congiuntiva)

�Anoressia, depressione, letargia

�Difficoltà respiratorie

�Vomito

�Metaemoglobinemia

�Metaemoglobinuria

�Emolisi

�Formazione dei corpi di Heinz

�Ittero

�Necrosi epatica

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Terapia

� Far vomitare l’animale (se l’ingestione è recente) + carbone attivato

� Ossigenoterapia (in presenza di cianosi)

� NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h)

� Acido ascorbico (Vitamina C) 30-60 mg/kg, os o i.v., ogni 6 h

� Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane

Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo

Ac. acetilsalicilicoAc. acetilsalicilico

�� Le aspirine tamponate NON modificano il Le aspirine tamponate NON modificano il pH gastricopH gastrico

TT1/21/2 (h)(h)Dose Dose

(mg/kg)(mg/kg)Intervallo Intervallo

(h)(h)

CaneCane 8.68.6 10 10 –– 4040 8 8 –– 1212

GattoGatto 37.637.6 10 10 –– 4040 48 48 –– 7272

CavalloCavallo 1.01.0 15 15 –– 100100 2424

BovinoBovino 0.540.54 100100 24 ??24 ??

CapraCapra 0.800.80 50 50 –– 100100 12 12 –– 2424

SuinoSuino 5.95.9 3030 1212

Intossicazione da aspirinaIntossicazione da aspirina

Intossicazione da FANSIntossicazione da FANS

““Dosages in dogs and cats Dosages in dogs and cats should not be extrapolated should not be extrapolated from recommended human from recommended human dosagesdosages””

Ulcere da FANSUlcere da FANS

COXCOX--1 / COX21 / COX2

Stimolo fisiologicoStimolo fisiologico Stimolo infiammatorioStimolo infiammatorio

COXCOX--11costitutivacostitutiva

COXCOX--22InducibileInducibile

Funzione fisiologicaFunzione fisiologica InfiammazioneInfiammazione

TXATXA22 PGIPGI22 PGEPGE22 PGIPGI22 PGEPGE22

StomacoStomacoPiastrinePiastrineRene Rene

CitochineCitochineEndotossineEndotossineMitogeni Mitogeni

Esistono almeno due isoforme della COXEsistono almeno due isoforme della COX

COXCOX--1 / COX1 / COX--2: 2: COX buona / COX cattiva ?COX buona / COX cattiva ?

Acido arachidonicoAcido arachidonico LOXLOX

COXCOX--11(costitutiva)(costitutiva)

COXCOX--22(inducibile)(inducibile)

FANSFANS �� Guarigione ferite/ulcereGuarigione ferite/ulcere�� Ischemia (SNC)Ischemia (SNC)�� Funzione sulla riproduzione Funzione sulla riproduzione �� Metabolismo osseoMetabolismo osseo�� Rene: secrezione di reninaRene: secrezione di renina�� Protezione vascolareProtezione vascolare�� Altre funzioni?Altre funzioni?

�� IntegritIntegritàà della mucosa GIdella mucosa GI�� Aggregazione piastrinicaAggregazione piastrinica�� Funzione renaleFunzione renale

�� Infiammazione, doloreInfiammazione, dolore�� FebbreFebbre�� Morbo di AlzheimerMorbo di Alzheimer�� NeoplasieNeoplasie

FANS / COXFANS / COX--2 inibitori 2 inibitori selettiviselettivi

Aspirina a basse dosiAspirina a basse dosi

↓↓ sintesi TXAsintesi TXA22

antianti--tromboticotrombotico

Inibitori selettivi COXInibitori selettivi COX--22

↓↓ sintesi PGIsintesi PGI22

propro--tromboticotrombotico

COXCOX--2 inibitori selettivi2 inibitori selettivi

�� RofecoxibRofecoxib�� CelecoxibCelecoxib�� ValdecoxibValdecoxib�� ParecoxibParecoxib�� EtoricoxibEtoricoxib�� LumiracoxibLumiracoxib�� CSCS--502502

Principali effetti indesideratiPrincipali effetti indesiderati

�� Possibile effetto proPossibile effetto pro--trombotico trombotico (bloccano le prostacicline, che hanno (bloccano le prostacicline, che hanno attivitattivitàà antiaggregante e antiaggregante e vasodilatatore).vasodilatatore).Aumento % infarto miocardico Aumento % infarto miocardico rispetto ai tradionali FANS nellrispetto ai tradionali FANS nell’’uomouomo

�� Ritardano morfologicamente e Ritardano morfologicamente e meccanicamente la maturazione del meccanicamente la maturazione del callo osseo e ritardano la guarigione callo osseo e ritardano la guarigione delle fratturedelle fratture

�� ColitiColiti�� Possibile riduzione della fertilitPossibile riduzione della fertilitàà�� Reazioni allergiche, talvolta anafilassiReazioni allergiche, talvolta anafilassi

1a Gen.

2a Gen.

In studio

Effetti indesideratiEffetti indesiderati

� Più comuni per somministrazioni prolungate ad alte dosi

� Soppressione della risposta ad infezioni e della guarigione da

traumi, ulcera peptica

� Sindrome di Cushing

Effetti correlati a:

� Tipo di steroide� Dose, durata� Via di somministrazione� Schema posologico

aumento grasso addome

aumento grasso addome

zampe sottilizampe sottili

scarsa cicatrizzazione ferite

scarsa cicatrizzazione ferite

pelle sottilepelle sottile

necrosi asettica testa del femorenecrosi asettica testa del femore

catarattacataratta

maggior sensibilitàad infezioni

maggior sensibilitàad infezioni

Effetti indesideratiEffetti indesiderati

� Osteoporosi → predisposizione alle fratture

↓ assorbimento di calcio e ↑ eliminazione renale

↑ trascrizione gene della collagenasi con maggiore degradazione del collagene

↓ attività degli osteoblasti e fibroblasti e ↑ quella degli osteoclasti

� Tendenza alla iperglicemia (possibile sviluppo di diabete conclamato)

� Ipotrofia muscolare e debolezza

� Negli animali giovani ci può essere ritardo nella crescita

� Un minore apporto di sangue all’osso può portare alla necrosi asettica della testa

del femore

1. Ritenzione Na+ e di acqua

2. Aumento effetti catecolamine

3. Aumento della espressione genica dei recettori per

noradrenalina e angiotensina II

Effetti indesideratiEffetti indesiderati

� Glaucoma, cataratta

� Aumento della pressione endocranica, disturbi della coagulazione

� Ipertensione a causa di:

�� Un farmaco somministrato per os può subire reazioni Un farmaco somministrato per os può subire reazioni biotrasformative per:biotrasformative per:

•• Gli enzimi della mucosa del tratto gastroGli enzimi della mucosa del tratto gastro--enterico enterico

•• Flora microbicaFlora microbica

•• FegatoFegato

Attenzione alla BIODISPONIBILITAAttenzione alla BIODISPONIBILITA’’!!!!

Effetto di primo passaggioEffetto di primo passaggio

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

Una parte del metabolismo di 1° passaggio avviene anche nella parte intestinale

Dose 100 mg

non assorbito 20 mg

80 mg

metabolismo 1°passaggio 60 mg

circolo sistemico20 mg

Fegato

Vena porta

Intestino

Legame farmaco-proteico

Per farmaci molto legati alle proteine plasmatiche:

� Maggiori rischi di sovradosaggio per saturazione dei siti di legame con le proteine plasmatiche

� Un farmaco A può spiazzare dal legame un altro farmaco B con minore affinità di legame con aumento della concentrazione plasmatica del farmaco B

� Maggiore rischio di effetti indesiderati

Farmaci molto legati...

– FANS

– warfarin

– ceftiofur

– doxiciclina

– furosemide

– chinidina

– diazepam

– propranololo

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico

�Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:

– Insufficienza epatica

– Insufficienza renale

– Enteropatie

– Parassitosi

– Ustioni

�Se aumenta la quota libera:

– Aumento dell’effetto (e di eventuali effetti tossici)

– Aumento della velocità di eliminazione

Nei tossicodipendenti affetti da tubercolosi, in trattamento con metadone, la rifampicina evoca il quadro clinico della sindrome d’astinenza da oppioidi

Infatti si verifica un aumentato metabolismo del metadone dovuto all’induzione degli enzimi microsomiali epatici ad opera della rifampicina

Interazione tra rifampicina e metadone

Sono frequenti e documentati, specie nell’uomo, i polimorfismi genetici, con minore o maggiore attività innata di isoforme del CYP450

Due fenomeni acquisiti molto importanti sono l’inibizione e l’induzioneenzimatica

Inibizione enzimatica:

Molte sostanze inibiscono isoforme del CYP450 per cui se si cosomministraun farmaco substrato dello stesso enzima, si avrà aumento della concentrazione plasmatica del secondo farmaco, con possibili effetti tossici. Ad esempio: ketoconazolo (si lega irreversibilmente al Fe3+ del CYP3A4) cimetidina, cloramfenicolo, macrolidi, succo di pompelmo

Induzione enzimatica:

Altre sostanze aumentano la sintesi del CYP450, con minore efficacia delfarmaco cosomministrato. Ad esempio: barbiturici, etanolo, rifampicina, carbamazepina, crucifere

Metabolismo dei farmaci

�� Ampiamente utilizzati per lAmpiamente utilizzati per l’’uomo e per gli animali, ma:uomo e per gli animali, ma:

•• PesciPesci

•• UccelliUccelli

•• RettiliRettili

•• Tutte le specie che dispongono di reazioni di Tutte le specie che dispongono di reazioni di biotrasformazione poco efficacibiotrasformazione poco efficaci

Molto sensibiliMolto sensibili

PiretroidiPiretroidi

26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 33

FluorochinoloniFluorochinoloni

ARTROPATIA-ARTRALGIE

•Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il cane; no per il gatto) PREMATURA OSSIFICAZIONE

•Meccanismo non definito� tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti dei proteoglicani; (deficienza Mg)

•Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la enrofloxacina

•Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit accrescitivi

26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 34

Ivermectina Ivermectina (avermectine)(avermectine)

PARTICOLARE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI DEPRESSANTI – RAZZA COLLIE

•Particolare sensibilità di razza, comunque con differenze individuali

•Probabile causa: mutazione recessiva del gene MDR1 (multidrug resistance) che determina la sintesi di una glicoproteina P “non corretta”, che non sarebbe in grado di “attivarsi” per espellere l’ivermectina dal SNC (accumulo di ivermectina)

26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 35

ANTIBATTERICIANTIBATTERICI

FLORA INTESTINALE DEL CONIGLIO E’PARTICOLARMENTE DELICATA

•Attenzione alla somministrazione di antibatterici per via orale

•Attenzione, soprattutto, agli antibatterici ad ampio spettro d’azione

•Attenzione ad antibatterici somministrati per via parenterale ed eliminati con la bile in forma attiva

�� LL’’uso non corretto dei farmaci può provocare vari uso non corretto dei farmaci può provocare vari disordinidisordini

�� Attenta valutazione del rapporto rischioAttenta valutazione del rapporto rischio--beneficiobeneficio�� Buona conoscenza della cinetica nelle specie Buona conoscenza della cinetica nelle specie

targettarget

�� Attenzione alle interazioni farmaceutiche o Attenzione alle interazioni farmaceutiche o farmacologichefarmacologiche

�� Attenzione alle interazioni con molecole endogeneAttenzione alle interazioni con molecole endogene

26/10/2010 36Bertini S.-Zaghini A.

Attenzione alla Attenzione alla ““eccessiva medicalizzazione eccessiva medicalizzazione della vitadella vita””!!!!

Grazie per lGrazie per l’’attenzioneattenzione

26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 37

““Piccole gioiePiccole gioie””

Kandinsky (1915)Kandinsky (1915)