Resistència actual del VIHEstrella Caballero Requero

Microbiologia, H.U.Vall d’Hebron. Barcelona

Contenido• Cambios en la metodología estudio Mutaciones Resistencias

– Variabilidad del VIH– Técnicas de genotipado. Ultra-secuenciación– Mutaciones minoritarias

• MR a inhibidores de RT, PR e IN • Prevalencia MR transmitidas y adquiridas• Situaciones especiales

– Profilaxis pre-exposición (Pprep)– VIH-2– Cargas virales de bajo grado (LLV)

• ¿Cuando hacer estudio de MR? ¿Que dicen las guías ?

19/10/2018 Girona

Variabilidad del VIH

Capacidad de aparición de mutaciones• Elevada tasa de replicación viral

Se generan 1010-12 nuevos virus/día• Elevada tasa de mutación

1/10.000-30.000 nucleótidos• Elevada tasa de recombinación entre las 2 copias RNA

(2-3 saltos en cada ciclo replicativo)

Generación de variantes virales • 1/ 3 nuevos virus portador de una nueva mutación• Selección de variantes del virus resistentes al TAR cuando la

presión farmacológica es insuficiente

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Variabilidad individual del VIH: Cuasiespecies• La población viral en la persona infectada no es homogénea• Variantes mayoritarias y minoritarias

Modificada de E Domingo et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2012 Jun; 76(2): 159–216.

Mayoritarias ≥20% población viral

Secuenciación poblacional Ultrasecuenciación

Minoritarias <20% población viral

Ultrasecuenciación

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• Sólo mutaciones mayoritarias (≥ 15-25%)

• UNA ÚNICA SECUENCIA “CONSENSO”

• Desconocemos la frecuencia de la MR detectadas

• 1 técnica comercial Viroseq, AbbottRT y PR, IN aparte.

• Se puede procesar una sola muestra

• Algoritmos de interpretación validados clínicamente

Secuenciación poblacional

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• Detecta Mutaciones mayoritarias y minoritarias (>3-5%)

• Miles de SECUENCIAS “CONSENSO”

• Se puede calcular la frecuencia de cada mutación

• 2 técnicas comerciales ROCHE-illumina y Sentosa –VelaRT , PR e IN

• Hay que procesar 15-20 muestras simultáneamente

• Ausencia de cut-off clínicos validados

Ultrasecuenciación

Buena correlación (99-100%) entre secuenciación poblacional y ultrasecuenciación si valoramos las MR con frecuencias >20%

Mutaciones de Resistencia minoritarias Estás mutaciones presentes a frecuencias bajas y que es posible

detectar mediante las nuevas técnicas de secuenciación,

• ¿Son relevantes clínicamente?• ¿Tienen un papel importante en el fallo virológico?

19/10/2018 Girona

Mutaciones de Resistencia minoritarias Estás mutaciones presentes a frecuencias bajas y que es posible

detectar mediante las nuevas técnicas de secuenciación,

• ¿Son relevantes clínicamente?• ¿Tienen un papel importante en el fallo virológico?

• No está suficientemente investigado• Su impacto no es uniforme en las distintas familias de fármacos• Podrían ser especialmente relevantes en fármacos de baja barrera genética

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Impacto MR minoritarias

• NNRTI: mayor riesgo de FV (HR 2,4 -2,7)1,2,3 y significación estadística 2,3

• NRTI: mayor riesgo (HR 1,6-2,2) pero no significación estadística 2,3

1-Simen et al. JID 2009; 199: 693–701. 2-Li, JZ el al. JAMA. 2011; 305: 1327–1335

3-Cazzi et al. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 930–940

Meta-análisis 10 estudios ,985 pacientes NaiveInicio TAR incluyendo NNRTIFV = 35% variantes minoritarias vs

FV = 15% sin variantes minoritarias 2

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Impacto MR minoritarias

• IP: MR minoritarias a frecuencias bajas <5% NO evidencia de mayor riesgo de FV en naive y en pocos casos alteran la predicción de la resistencia fenotípica1,2 ,3,4

• IIN: muy poco estudiadas y NO evidencia de mayor riesgo de FV 1, 4, 5

- Se han encontrado en pacientes naive y en FV - Su presencia antes del inicio de TAR, NO se han asociado a mayor

riesgo de FV- No coinciden MR minoritarias en muestras basales y en FV

1-Simen et al. JID 2009; 199: 693–701. 2-Casadellà et al. AIDS 2015, 29:1493–1504 . 3-Lataillade et al PLoS One 2012; 7:e30118. 4-Stella-Azscariz et al . JID 2017:216 (Suppl 9) • S847

5-Nguyen et al. J Antimicrob Chemother 2018;73(9):2485-2492.

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El efecto de las MR sobre la perdida de susceptibilidad a los FAR:

• Barrera genéticanº MR que debe acumular el virus para escapar al efecto FAR

• Potencia antiviral capacidad de FAR para disminuir ARN del VIH-1 en plasma

• Efecto sobre la replicación viral• Existencia de Resistencia cruzada

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Mutaciones de Resistencia

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

Inhibidores de la RT análogos de nucleos(t)idos (NRTI)

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ABC y TDF: NRTIs con mayor barrera genética y potencia3TC y FTC: Barrera genética mucho menor y similar potencia

Standford HIV Drug Resistance Database. Major HIV-1 Drug resistance Mutations. Updated Dec 11, 2017 .2017 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Wensing et al. HIV-1. Top Antivir Med. 2017 ; 24:132-141

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

Principales Mutaciones Resistencia (NRTI)

M184V/I : Más frecuente. Disminuyen la replicación viralK65R: Más común en fracaso a TDF. Subtipo C o FV prolongadoTAMs: Seleccionadas por AZT y d4T.

No afectan replicación viral. Fácil transmisión

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Inhibidores de la RTNO análogos de nucleosidos (NNRTI)

ETR: NNRTI con mayor barrera genética y potencia.RPV: Barrera genética similar pero menor potencia EFV: Barrera genética menor y similar potencia

DOR: Barrera genética mas alta que EFV. Potencia similarD.S. Clutter et al. Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

Colombier et al. Curr Opin HIV AIDS 2018, 13:308–314

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Principales Mutaciones Resistencia (NNRTI)

Frecuente resistencia cruzada K103N (más frecuente en FV a EFV) y V106AM: No afectan a ETR ni RPV

E138K: disminuye la S a RPV (2,5-3 x). Si combinada con M184I (4,5-7x)E138A frecuente polimorfismo que confiere Res de bajo nivel a RPV

K103N, Y181C y G190A no afectan a DORV106A/I, Y188L y F227L/C principales MR seleccionadas en FV con DOR

2017 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Wensing et al. HIV-1. Top Antivir Med. 2017 ; 24:132-141Standford HIV Drug Resistance Database. Major HIV-1 Drug resistance Mutations. Updated 2018.07.08 .

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307Colombier et al. Curr Opin HIV AIDS 2018, 13:308–314

Q

Q

Q

QGKQ

GKQ

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DRV: Fármaco anti-retroviral de mayor Barrera genética y potenciaLPV: Muy buena barrera genética pero menor potenciaATV: Mucha menor barrera genética y potencia

Inhibidores proteasa (IP)

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

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I50L: Alto nivel de resistencia a ATV por si sola. Aumenta la sensibilidad a DRV.Las MR que afectan al DRV solo confieren aisladamente RES de bajo nivelLa resistencia a DRV requiere la acumulación de entre 3 y 5 MRMutaciones fuera del gen pol: gag dominio gp41 pero no datos concluyentes

Mutaciones Resistencia Mayores (IP)

2017 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Wensing et al. HIV-1. Top Antivir Med. 2017 ; 24:132-141Standford HIV Drug Resistance Database. Major HIV-1 Drug resistance Mutations. Updated 2018.07.08 .

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

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Inhibidores integrasa (IIN)

DLG: IIN con mayor barrera genética y potenciaRAL y EVG : Baja barrera genética pero elevada potenciaBIC: Similares características y perfil de MR a DLGCAB: Poca información. Podría seleccionar MR similares a RAL y EVG

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307Anstett et al. Retrovirology (2017) 14:36

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Mutaciones Resistencia mayores (IIN)

RAL: Y143R/H/C (exclusiva), Q148H/K/R y N155H (la más frecuente)EVG: T66I y E92Q (más frecuente)Resistencia cruzada entre RAL y EVG es casi completaDLG: Q148HRK Res intermedia pero + E138KAT ± G140SAC Res alto nivel

R263K Confiere res bajo nivel a DLG y disminuye replicación viraly requiere mutaciones compensatorias (N157Q)

2017 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Wensing et al. HIV-1. Top Antivir Med. 2017 ; 24:132-141Standford HIV Drug Resistance Database. Major HIV-1 Drug resistance Mutations. Updated 2018.07.08 .

D.S. Clutter et al. /Infection, Genetics and Evolution 46 (2016) 292–307

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• MR en pacientes no tratados previamente (NAIVE)• La prevalencia (presencia de al menos de una MR) varía

ampliamente según:– Región geográfica 3-20%– Familia de fármacos <1%-16%Y se ha descrito que sería más elevada entre paciente– con Infección reciente 1, 2,3

– entre HSH 4

• Importante conocerla al elaborar las recomendaciones de TAR inicial

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Mutaciones de Resistencia Transmitidas

1- Panichsillapakitet al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016. 2-Frange et al. J Antimicrob Chemother 2015. 3-Olson et al. AIDS 2018; 32:161–9. 4- Pham et al. AIDS 2014, 28:2751–2762

Prevalencia MR TransmitidasRT y PR

Rhee et al. PLoS Med 12(4): e1001810 April 7, 2015

Según región geográfica287 estudios (2000-2013), 50870 pacientes naive , 111 paísesMayor en Norteamérica (11,5 %) en Europa (9,4%) Baja en África (3%)

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Prevalencia MR antes inicio de TARRT y PR

HIV drug resistance report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

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4 países en África SS (Camerún, Namibia, Uganda and Zimbabue) Vigilancia resistencias OMS. 2014–2016 Prevalencia antes inicio TAR 8-17%-Prevalencia MR en naive 8-18%-Prevalencia MR expuestos TAR 17-36%

NNRTINaive 8-15%Expuestos 17-34%

NRTINaive 2-5%Expuestos 2-7%

IPNaive 0,3-1,1%Expuestos SD

Prevalencia MR Transmitidas en RT y PR

EstudioAño

Área geográfica

Periodo Pacientes Prevalencia (%)

total NRTI NNRTI IP

START ,2015 1Europa

2009-20131292 IC* 8,8 3,8 3,4 2,9

USA 405 IC* 12,6 3,7 8,4 2

SPREAD, 2016 2 Europa 2008-2010 4140 IC* 8,3 4,5 2,9 2

UK-CHIC,2017 3 UK 2013 3527 IC 6,6 3,5 3,3 1,7

PREPARE, 2018 4 USA 2000-2009 3829 IC 13 4 9,5 3

San Diego, 2016 5 USA 1996-2013 496 IR 13,5 3,8 8,5 4,4

ANRS PRIMO, 20156 Francia 2007-2012 1318 IR 11,7 5,2 3,9 2,5

CASCADE, 20187 Europa* 1996-2012 4717 IR 11 5,9 3,9 3,1

CoRIS,2014 8CoRIS, 2017 9 España 2007-2012

2007-20172702 IC*5484 IC*

8,17,9

3,63,6

3,83,7

2,22,7

1- Baxter et al, HIV Med 2015. 2-Hofstraet al. Clin Infect Dis. 3-Günthard et al. Clinical Infectious Diseases 2018. 4- Ross et al, AIDS Res Hum Retro 2018. 5- Panichsillapakitet al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016. 6-Frange et al. J Antimicrob Chemother 2015. 7-Olson et al. AIDS 2018; 32:161–9. 8- Monge et al, Clin Microbiol Infect 2015. 9-M.Alvarez et al. Congreso GESIDA 2017

Países ingresos altos. Pacientes naiveSegún familia de fármacos• Mayor prevalencia NNRTI (2,9-9,5%) y NRTI (3,5-5,9%) • Mayor prevalencia en NRTI en Norteamérica (8,4%-9,5%)• Menor prevalencia IP (1,7-4,4%)

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Mutaciones Resistencia Transmitidas en IN

Año publicación

Área geográfica

Periodo Pacientes Prevalencia (%)

Accesorias Mayores

2015 1 Europa 2006–2007 278 naive 4 0

2017 2 USA 2010-2016 840 naive HIV<3 m 2,1 0,23*

2018 3 Italia 2011-2016 48 naive114 naive IIN

- 0

2018 4 Canadá 2002-2013 587 naive 6,5 0,17**

2018 5 Uganda 2007-2011 87 naive158 FV 1ª naive IIN121 FV 2ª naive IIN

0,8-9,6 0

2015 6 Francia 2010-2012 799 naive HIV<6m 1,5 0

1- Cassadellà et al, J Antimicrob Chemother 2015; 70: 2885–2888. 2- Menza et al, AIDS 2017, 31:2235–2244.3-De Francesco et al, AIDS Res Hum Retrovirus 34: 570-4. 4- Hezhao et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2018,78:

5- Ndashimye et al, AIDS Res Hum Retrovirus 2018 34:404-14. 6-Frange et al J Antimicrob Chemother 2015; 70: 2084–9

*2015 45a H HET CV=141 910 CD4=666 (IN: T66A,S147G / NNRTI: G190A2016 25a H HSH CV= 30 554 CD4=760 (IN: N155H /NRTI: D67N, M184V

**2008 subtipo C

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Pacientes naive al TAR con IINLa prevalencia MR mayores a IIN en paciente naive es <1%Sí se detectan mutaciones accesorias

• MR en el paciente tratado que presenta FVM184IV MR adquirida más frecuente

• >70% pacientes con FV presentan alguna MR• La prevalencia de MR adquirida (presencia de al menos una MR)

puede variar según:– Áreas geográficas

Disponibilidad de los FAR, seguimiento de la respuesta al TAR o detección del FV

– Tiempo de inicio del TARBarrera genética y potencia de los fármacos utilizados en distintos periodos

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Mutaciones de Resistencia adquiridas

Mutaciones de resistencia adquiridas RT

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The TenoRes Study Group. Lancet Infect Dis 2016; 16: 565–75

Según área geográfica44 estudios , Periodo 1998 – 2015. 1926 pacientes de 36 paísesFV a 1ª línea TAR TDF+ 3TC/FTC+ NNRTI (EFV/NVP)

Control CV: África 0-27%, Asia 40%, A. Latina 67%, Europa y Norteamérica (100%)

3TC/FTC (184I/V)África 59-71%Latinoamérica 60%EU y Norteamérica 34-42%TDF África 56-60%Latinoamérica 35%EU y Norteamérica 20-24%

Año de inicio del TARLa prevalencia de las MR adquirida disminuye a lo largo del tiempo cuando se clasifican los pacientes por año de inicio del TAR

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Mutaciones de resistencia adquiridas RT y PR

Scherrer et al. Clin Infect Dis 2016;62(10):1310–7Rocheleau et al, Clin Microbiol Infect 2018;24:185

Estudio Cohorte HOMERCanada 2018 1

Cohorte SHCS2016 2

Pacientes 6543 11084

Periodo 1996-2014 (2016) Antes 1999-2014

Prevalencia MR * 39%-3% 56%-10%

NNRTI* - 18% -4%

NRTI* - 53%- 4%

PI* - 28%-2%

*inicio-final periodo

Cohorte HOMERLa prevalencia MR transmitidas aumenta ligeramente La prevalecía MR adquiridas disminuye claramente

Rocheleau et al, Clin Microbiol Infect 2018;24:185

Evolución MR transmitidas y adquiridas RT y PR

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Res transmitidas 12% en 1996 18% in 2014

Res adquiridas39% en 1996,to 3% in 2014

¿¿¿¿SON LAS MUTACIONES DE RESISTENCIA UNA RELIQUIA DEL PASADO???

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Mutaciones de resistencia adquiridas en IN

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You et al. 2016 PLoS ONE 11(8): e0160087. doi:10.1371

Meta análisis Publicaciones 2007 -2015.26 artículos, 7863 pacientes tratados con IIN

En los ensayos clínicos la tasa de resistencias es muy baja

resistencia

E.Clínicos E OBS

RAL( 18 ensayos y 4 estudios) 3,9% 40,9%

EVG (7 ensayos) 1,2% -

DLG (4 ensayos 0,1% -

Mutaciones de resistencia adquiridas en IIN

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Fourati et al. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 1507–1512

Estudio multicéntrico Francia502 pacientes FV a un régimen que incluía Raltegravir + NRTIs, NNRTIs and/or PIs

61.0% Sensibles a IIN38.6% resistentes RAL34,9% resistentes EVG13,9% resistentes DLG

British Columbia CanadaPeriodo 2009 -2015Prevalencia RES a IIN /1000personas tratada IIN2009: 1,07 (540 tratadas RAL)2015: 6,08 (978 RAL, 500 EVG y 1011 DLG)157 casos res IINAsociados a RAL (84%), EVG(10%) o DLG (6%)

Lepik et al. CROI 2016 poster 149LB

Mutaciones de resistencia adquiridas a IIN

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•87 naiveNo res a IP e IIN

•158 FV 1ª línea (2NRTI+ 1NNRTI)98% resistencia No res a IIN

•121 FV 2ª línea (2 NRTI+IP )82% resistencia No Res a IIN

• 51 FV TAR con RAL (RAL+IP ±otros)21 (41%) Res a RAL y EVG (LLR, ILR,LR)2 (2%) Res a DLG (HLR)

Ndashimye et al, AIDS Res Hum Retrovirus 2018 34:404-14

417 pacientes, Uganda Inicio control entre 2007-2011

Ensayo/estudio Riesgo PrPE Infección HIV MR infectados

seguimiento

iPrEx MSM TDF+FTC vs placebo 36/1217 vs 64/1224 0

US MSM SAFETY MSM TDF vsTDF dif

vs placebo 0/100 vs 3/100

vs 3/200 0

Partners PrEP ParejasHTS

TDF vs TDF+FTCvs placebo

17/1572 vs 13/1568vs 52/1568 0

TDF2 HTX TDF+FTC vs placebo 9/601 vs 24/599 0

FEM-PrEP HTX♀ TDF+FTC vs placebo 33/1024 vs 35/1032 4/33 vs 1/35*

West Africa HTX♀ TDF+FTC vs placebo 2/427 vs 6/432 0

BST ADVP TDF vs placebo 17/1204 vs 33/1207 0iPrEx OLE MSH TDF+3TC diario 1603 inicio vs NO según riesgo 1/28 vs 0/13**

CDC. Pre-exposure Prophylaxis for the Prevention of HIV Infection in US– 2017 Update Clinical Practice Guideline

*Sudáfrica, Kenia y Tanzania. Interrumpido en 2011. Baja adherencia, <50% niveles adecuados** Fase abierta Peru, Ecuador, Brasil, Tailandia,Sudáfrica y US. En el grupo con <2 dosis/sem

Resistencias y Profilaxis pre-Exposición

19/10/2018 Girona

7748 pacientes, 114 (1,5%) infecciones VIH tras inicio PrEP4 (3,5%) casos Mutaciones de resistencia. Mala adherencia

Fármaco Polimorfismos naturales VIH-2 asociados resistencia en VIH-1 Impacto Mutaciones primarias

ITIAN T69N, V75I, K219E Sensible a ITIAN K65R, Q151M, M184V, L74VTAMs poco frecuentes

ITINAN Y181I/V, Y188L, G190A Res. natural aNVP, EFV, ETR y RPV ---

IP L10V/I, V32I, M36I, M46I, I47V,Q58E, A71V/I, G73A, V82I, L89I/V

Res: APV, FPV y TPVSen: SQV, LPV, DRV

V47A, G48V, I50V, I54M, I82F, I84V, L90M, L99F

IF N42Q y N43Q Res. natural a T20 ---

INI L74I Sensible a RAL, EVG DTG (BIC)

E92Q, G118R,143C/G, G140S, Q148K/R, N155H

1-Charpentier et al. AIDS 2013, 27:1671–1677. 2-Requena S et al. J Antimicrob Chemother 2017;72:2083-2088.3-Treviño et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:1484-8. 4-European Guidelines HIV2EU Expert Group, AREVIR 20185-GESIDA. Recomendaciones TAR, actualización enero 2018

Resistencias en HIV-2

TAR recomendado 2NRTI (TAF/TDF+3TC/FTC)+ IP o IINNo utilizar NNRTI, MRV o EFV

19/10/2018 Girona

Carga viral persistentes entre 50-1000 cp/ml

La presencia de bajos niveles de viremia de forma continuada se ha asociado con un mayor riesgo de FV 1,2,3 , sobre todo en paciente con >200cp/ml 3 y pretratados4 .También se ha asociado con la detección de MR 5,6

• CV 50-200 cp/ml se deben considerar VBG o FV? • CV 200-1000 cp/ml se debe considerar FV

• CV <1000 cp/ml Dificultad para amplificar el RNA para secuenciación• Utilizar más volumen de plama (3 ml)• Analizar el DNA proviral

Resistencias en Viremia de bajo grado (VBG)

1-Ryscavage et al Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:3585-3598. 2-Laprise et al. Clin Infect Dis 2013;57:1489–96. 3- Vandenhende et al AIDS 2015;29:373-83. 4- Vandenhende et al Antivir Ther 2015; 20:655-60. 5-Assoumou et al J Antimicrob Chemother 2017; 72:1769–73. 6-Taiwo et al J Infect Dis 2011;204:515-20.

19/10/2018 Girona

VENTAJAS• Archivo histórico de todas las variantes• DNA proviral, más estable y fácil de conservar respecto al RNA viral• Única posibilidad cuando CV indetectable o VBG

• Cambios por toxicidad, interacciones o simplificación• Sospecha de fracaso con viremia de bajo grado• Ausencia de información sobre estudios genotípicos anteriores

• Se deberían utilizar técnicas de Ultrasecuenciación 1

Las MR pueden ser minoritariasBuena correlación con Genotipo acumulado en RNA 1,2

DESVENTAJAS• Detección de secuencias virales incapaces de replicarse

Estudios de resistencia en DNA proviral

1- Porter et al. HIV Clinical Trials, 2016. 17:1, 29-37.2-Zaccarelli et al J Clin Virol. 2016;82:94-100.

19/10/2018 Girona

Al diagnóstico antes de iniciar el TAR•Se recomienda realizar estudio genotípico de MR del VIH-1 de RT y PR en todos los pacientes 1,2,3,4,5

•No se recomienda realizar estudio genotípico de IN salvo si se sospecha exposición previa a una fuente con MR a IIN 1,3,5

•Se debe conocer el resultado del estudio genotípico si se va a iniciar TAR con ITINN 3, 5

o incluir un fármaco con alta barrera genética (ej. IP/r, IP/cobi o DTG)4

•Se debe determinar el tropismo del VIH-1 cuando se vaya a utilizar un antagonista del receptor CCR5 1,2,3,4,5

¿Cuando hacer estudio de MR? ¿Que dicen las guías ?

1-Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults 2018 recommendations IAS–USA panel. Saag et al. Jama. 2018;320(4):379-396.2-HIV drug resistance: 2018 recommendations IAS–USA Panel. Günthard et al. Clin Infect Dis 2018. Doi: 10.1093/cid/ciy463 3- Documento de consenso de GESIDA/PNS sobre TAR (enero 2018)4- EACS Guidelines nov. 2017 v9.0. 5-Guia de resistencias a los antirretrovirales: Actualización 2018. Red de investigación en sida (RIS)

19/10/2018 Girona

En el fracaso virológico•El objetivo de supresión virológica es CVP <50 copias/mL 1,3,4

•El Fracaso Virológico (FV) se define •CVP >200 copies/mL en 2 determinaciones consecutivas 1,2

•CVP >50 copias/mL, confirmada en una segunda muestra consecutiva 3,4

•Se recomienda estudio genotípico de resistencias del VIH-1 en todos los pacientes con FV 4, incluyendo resistencias en la integrasa 2 si el régimen incluye un IIN 1, 3 ,5

•Se debe determinar el tropismo 4 si se va a utilizar maraviroc1,5

19/10/2018 Girona

¿Cuando hacer estudio de MR? ¿Que dicen las guías ?

1-Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults 2018 recommendations IAS–USA panel. Saag et al. Jama. 2018;320(4):379-396.2-HIV drug resistance: 2018 recommendations IAS–USA Panel. Günthard et al. Clin Infect Dis 2018. Doi: 10.1093/cid/ciy463 3- Documento de consenso de GESIDA/PNS sobre TAR (enero 2018)4- EACS Guidelines nov. 2017 v9.0. 5-Guia de resistencias a los antirretrovirales: Actualización 2018. Red de investigación en sida (RIS)

En pacientes con carga viral indetectable o bajas ( <1000 copies/mL),

• En caso de VBG, aumentar la sensibilidad concentrando el virus a partir de un volumen mayor plasma (3 ml) 2,3 o realizarlo en laboratorios especializados4

• Si la muestra no se puede amplificar, se puede realizar un genotipado en DNA proviral 5 utilizando técnicas de ultrasecuenciación1

19/10/2018 Girona

¿Cuando hacer estudio de MR? ¿Que dicen las guías ?

1-Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults 2018 recommendations IAS–USA panel. Saag et al. Jama. 2018;320(4):379-396.2-HIV drug resistance: 2018 recommendations IAS–USA Panel. Günthard et al. Clin Infect Dis 2018. Doi: 10.1093/cid/ciy463 3- Documento de consenso de GESIDA/PNS sobre TAR (enero 2018)4- EACS Guidelines nov. 2017 v9.0. 5-Guia de resistencias a los antirretrovirales: Actualización 2018. Red de investigación en sida (RIS)

Resumen-1• Buena correlación cuando se utiliza un cut-off>20% entre Secuenciación

poblacional y ultrasecuenciación• Mutaciones minoritarias <20% solo detectables por UDS• Mayor riesgo de FV en pacientes con MR minoritarias que inician TAR con

una combinación que incluya NNRTI de primera generación

• La prevalencia de MR transmitidas (naive) • Se mantiene estable en Europa y Norteamérica (8-12%)

• Más elevada para NRTI (4-6%) y NNRTI (3-9%)• Para IP es baja (2-4%) • Para IIN es prácticamente nula (<1%)

– Podría estar aumentando en África subsahariana

19/10/2018 Girona

Resumen-2

• La prevalencia de mutaciones adquiridas :• en RT y PR ha ido disminuyendo en Europa y Norteamérica

hasta un 3-10% entre los pacientes que iniciaron TAR en 2014• ¿ Podría estar aumentado en IN?

• Se continua recomendando realizar estudio de resistencias en el momento del diagnostico y en cada Fracaso virológico

• En pacientes con CV persistentes entre 50-1000 cp/ml el estudio genotípico podría realizarse a partir de DNA proviralEn estos casos se obtienen mejores resultados con UDS

19/10/2018 Girona

Moltes gràciesAlguna pregunta?