FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

EFFETTI FARMACOLOGICI

Anti-infiammatorio

Analgesico

Antipiretico

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS

Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico, diflunisal

Derivati dell’anilina: paracetamolo

Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac

Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, ketorolac

Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico

Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene

Derivati dell’acido enolico: piroxicam

Sulfonanilidi: nimesulide

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA Paracetamolo, ketorolac

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA MODERATADerivati dell’acido propionico

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLESalicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi

MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DELL’ENZIMACICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE

DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE

STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA

Fosfolipasi Fosfolipidi

ACIDO ARACHIDONICO

LPOX EPOX

PROSTAGLANDINETROMBOSSANO

COX

EPOSSIDILEUCOTRIENI

ACIDO ARACHIDONICO

COX FANS

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINE

PROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE

VasodilatazionePGE2

Acido arachidonico

COX DolorePGE2+ bradichinina

EdemaPGE2

PROSTAGLANDINE E TRASMISSIONE DEL DOLORE

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI

AGONISTA GASTRICAACIDO / PEPSINA MUCO

INTESTINALE

PGE2 - - + + + +

PGI2 - - + + + +

PGF2α +

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: AGGREGAZIONE DELLE PIASTRINE

AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE

TXA2 + + + + + TP DG / IP3

PGI2 - - - IP cAMP

PGD2 - - DP cAMP

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: MUSCOLATURA LISCIA

AGONISTA VASCOLARE BRONCHIALE GASTRO-INTESTINALE

PGE2 - - + +

PGI2 - - - +

PGF2α + + + +

TXA2 + + +

ACIDO ARACHIDONICO

COX FANS

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLA COX

Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici

Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2

Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX

Sistema Effetto Sintesi PG

Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica

Inibizione della PGE2 e PGI2

Piastrine Inibizione dell’aggregazione

Inibizione del TXA2

Renale Ritenzione di liquidi, ridotta

escrezione di Na

Inibizione della PGE2 renale

Uterino Ritardato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a

Bronchi Broncospasmo, orticaria, rinite

Prevalenza dei prodotti della LPX

ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)

E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue.

EFFETTI FARMACOLOGICI

ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità

ANTIPIRETICO: riduce la febbre, ma non modifica la temperatura corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio

ACIDO ACETILSALICILICO

USI TERAPEUTICI:Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mgInfiammazione: ad alte dosi viene usata nell’ artritereumatoide, nell’osteoartrite e per la febbre

reumatica. Dose: 3-4 gAntipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mgAntiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg

PARACETAMOLO (0.5PARACETAMOLO (0.5--1 g ogni 41 g ogni 4--6 ore)6 ore)

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

E’ analgesico e antipiretico, ma non è anti-infiammatorio.Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioni infiammatorie.

Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base

Non influenza l’aggregazione piastrinica

E’ scarsamente gastrolesivo

E’ quello da preferire nella donna gravida o che allatta o nell’anziano

PARACETAMOLO: FARMACOCINETICA

Assorbito bene per via orale, è debolmente legato alle proteine plasmatiche.

Ha breve emivita, circa 2 ore.

Un metabolita minore (N-acetil-p-benzochinone) èimportante per la sua tossicità epatica e renale. In condizioni normali questo composto si lega al glutatione. In caso di sovradosaggio il metabolitasi accumula e provoca epatotossicità.

PARACETAMOLO: EFFETTI INDESIDERATI

Alle dosi terapeutiche non ha effetti collaterali significativi.

L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvoltaassociata con necrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomitodiarrea, dolori addominali.

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Ibuprofene (Moment, Brufen, Nurofen).

Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie alla dose di 2,4 g/die. A dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie forme dolorose (400 mg ogni 4-6 ore).Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

IBUPROFENE: EFFETTI INDESIDERATI

Lieve irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina.

Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulceregastroduodenali.

Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi altesono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità.

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Naprossene (Momendol, Naprosyn, Artroxen)

Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato.

Ha lunga emivita, 12-15 ore.

L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio.

Si lega fortemente alle proteine plasmatiche

NAPROSSENE: EFFETTI INDESIDERATI

Alle dosi terapeutiche sono stati osservati: lieve irritazione gastrica, aumento del tempo di protrombina, cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini.

Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali.

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

Ketorolac (Toradol): E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio.

A differenza degli analgesici oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90 mg)nella terapia del dolore post- operatorio

come alternativa agli oppioidi.

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICODiclofenac: ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg). Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita breve, di 1-2 ore.

Effetti collaterali: L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività.Può indurre ulcere. Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e formazione di edemi, effetti centrali come sonnolenza, confusione,reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalitàrenale.E’ disponibile in associazione al misoprostol

L’inibizione della COX da parte dei FANS determina una diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei trombossani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e antipiretico, che degli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, renale e delle piastrine.

Sono state identificate due cicloossigenasichiamate COX-1 e COX-2.

Differenze nella conformazione spaziale della COX1 e della COX2

LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO

La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le cellule dell’organismo e in particolarenei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.

La COX-1 svolge un ruolo importante nella formazione fisiologica delle prostaglandinecoinvolte nella modulazione locale di funzioniquali la secrezione di acido e di muco nello stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalitàrenale

LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE

La COX-2 è una isoforma inducibile che non ènormalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, sinoviociti, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi.

La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine

La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesivitàe l’inibizione dell’aggregazione piastrinica

LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA

LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONEGASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’

PIASTRINICA

SULFONANILIDINimesulide (Aulin)

E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Viene utilizzato come anti-infiammatorio e analgesicoe nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANS.

E’ rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita di circa 3 ore.

Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica e reazioni cutanee.

MELOXICAM

E’ un inibitore preferenziale della COX-2 con attività analgesica e anti-infiammatoria.Viene somministrato alla dose di 7.5 mg al giorno per la terapia dell’osteoartrite e nei casi più gravi la dose può essere aumentata a 15 mg. Nel caso dell’artrite reumatoide viene somministrato alladose di 15 mg al giorno.

E’ scarsamente gastrolesivo.

Essendo un farmaco relativamente nuovo sarànecessario valutarne l’efficacia e la tossicità a lungo termine

FARMACI INNOVATIVI

Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno effetti anti-infiammatori e analgesici, non

sono gastrolesivi e non hanno attivitàantiaggregante piastrinica

CELECOXIB ( Artilog, Celebrex, Solexa) E ROFECOXIB(Arofexx, Vioxx)

Sono inibitori selettivi della COX2

Sono efficaci nel ridurre il dolore articolare e l’infiammazione nei pazienti affetti da osteoartriteo da artrite reumatoide.Non aumentano l’incidenza di ulceraNon modificano l’aggregazione piastrinica

VIOXX ritirato per danno cardiacoRofecoxib ritirato dal commercio

INTERAZIONI DEI FANS CON ALTRE TERAPIE

-Antiipertensivi (ACE-inibitori, diuretici, beta-bloccanti)insufficienza renale, iperkaliemia

-Litio (riduzione dell’escrezione)

-Digossina, se il paziente è anziano o nefropatico(riduzione della clearence)

-Corticosteroidi erischio di ulcera, evitare l’associazione

-Anticoagulanti e antiaggreganti (aumentato rischio di emoraggia)

-Metotressato (riduzione dell’escrezione)

-Baclofene (riduzione dell’escrezione)

ALTRE INTERAZIONIALTRE INTERAZIONI

--AspirinaAspirina e anticonvulsivanti (aumentato effetto di fenitoina e e anticonvulsivanti (aumentato effetto di fenitoina e acido acido valproicovalproico))

--AspirinaAspirina e antidiabetici orali (diminuita eliminazione di e antidiabetici orali (diminuita eliminazione di clorpropamideclorpropamide))

ParacetamoloParacetamolo

--AnticoagulantiAnticoagulanti se a lungo termine (danno epatico con se a lungo termine (danno epatico con diminuita produzione di fattori della coagulazione)diminuita produzione di fattori della coagulazione)

--ProcineticiProcinetici ((metoclopramidemetoclopramide, , domperidonedomperidone)) aumentanoaumentanoll’’assorbimento del assorbimento del paracetamoloparacetamolo