Trimestrale Scientifico - Il trapianto polmonare nella fibrosi cistica
16
TRIMESTRALE SCIENTIFICO Anno II - n. 2, Giugno 2008 Il trapianto polmonare nella fibrosi cistica IL PROBLEMA Il primo trapianto di polmone in un paziente con fibrosi cistica è stato effettuato nel 1983. Non erano stati scoperti, ancora, né il difetto di base, né il difetto genetico. Anche se la procedura non era nuova, i chirurghi avevano avuto delle perplessità sulla inclusione della Fibrosi Cistica tra le patologie che potessero beneficiare del trapianto polmo- nare temendo da un lato il rischio di gravi infezioni a seguito dell’immunosoppressione in un paziente che restava altamente infetto, dall’altro la possibilità che la malattia si riproducesse sull’organo trapiantato. I primi risultati furono incoraggianti e la prognosi del trapianto migliorò molto in seguito al perfezionamento della tecnica. Le casistiche con un follow-up sufficientemente lungo furono pubblicate negli anni 1990, oggi disponiamo di osservazioni che superano i vent’anni ed è tempo di bilanci definitivi. I dati sulla sopravvivenza sono abbastanza tranquillizzanti, si può con certezza dire che il paziente con fibrosi cistica non ha una prognosi peggiore rispetto ad altre indicazioni. Restano problemi specifici e non del tutto risolti, che ancora trovano risposte contrastanti nella letteratura. Innanzitutto, il problema del “timing”. Qual è il parametro che meglio indica la prognosi del paziente a rischio che deve essere inserito in lista trapianto? Come prevedere la velocità di progressione della malattia nella fase terminale? Vengono poi i problemi relativi alla infezione cronica delle alte e basse vie respiratorie, aspetto specifico della fibrosi cistica. Possono essere messi in lista pazienti con infezioni da Pseudomonas toti-resistente, da B. cepacia, da M tuberculosis o da M atipici? Dato che la fibrosi cistica coinvolge diversi organi, quanti saranno in futuro i pazienti che necessiteranno di un trapianto multiorgano? Infine, poiché la fibrosi cistica rappresenta la principale indicazione al trapianto polmonare in età infantile, cosa si può dire oggi della prognosi del trapianto polmonare pediatrico e, questione strettamente connessa, cosa si può dire della prognosi e dell’indicazione del trapianto lobare, da donatore vivente? Per quanto la letteratura sia nettamente orientata a favore del trapianto di polmone, restano diversi problemi aperti, alcuni dei quali specificamente legati alla malattia. Questo numero di Strumenti ed Evidenze, offrirà, da un lato, una ricostruzione storica del trapianto polmonare sottolineando l’evoluzione tecnica e l’andamento delle casistiche relative alla fibrosi cistica, dall’altro, analizzerà la letteratura più recente per quanto concerne gli aspetti tuttora in discussione. Guest Editor Serena Quattrucci Centro Fibrosi Cistica della Regione Lazio Dipartimento di Pediatria - Università di Roma “La Sapienza”
Transcript
TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno II - n. 2, Giugno 2008
Il trapianto polmonare nella fibrosi cistica
IL PROBLEMAIl primo trapianto di polmone in un paziente con fibrosi cistica è stato effettuato nel 1983. Non erano stati scoperti, ancora, né il difetto di base, né il difetto genetico. Anche se la procedura non era nuova, i chirurghi avevano avuto delle perplessità sulla inclusione della Fibrosi Cistica tra le patologie che potessero beneficiare del trapianto polmo-nare temendo da un lato il rischio di gravi infezioni a seguito dell’immunosoppressione in un paziente che restava altamente infetto, dall’altro la possibilità che la malattia si riproducesse sull’organo trapiantato.I primi risultati furono incoraggianti e la prognosi del trapianto migliorò molto in seguito al perfezionamento della tecnica. Le casistiche con un follow-up sufficientemente lungo furono pubblicate negli anni 1990, oggi disponiamo di osservazioni che superano i vent’anni ed è tempo di bilanci definitivi.I dati sulla sopravvivenza sono abbastanza tranquillizzanti, si può con certezza dire che il paziente con fibrosi cistica non ha una prognosi peggiore rispetto ad altre indicazioni. Restano problemi specifici e non del tutto risolti, che ancora trovano risposte contrastanti nella letteratura. Innanzitutto, il problema del “timing”. Qual è il parametro che meglio indica la prognosi del paziente a rischio che deve essere inserito in lista trapianto? Come prevedere la velocità di progressione della malattia nella fase terminale? Vengono poi i problemi relativi alla infezione cronica delle alte e basse vie respiratorie, aspetto specifico della fibrosi cistica. Possono essere messi in lista pazienti con infezioni da Pseudomonas toti-resistente, da B. cepacia, da M tuberculosis o da M atipici? Dato che la fibrosi cistica coinvolge diversi organi, quanti saranno in futuro i pazienti che necessiteranno di un trapianto multiorgano? Infine, poiché la fibrosi cistica rappresenta la principale indicazione al trapianto polmonare in età infantile, cosa si può dire oggi della prognosi del trapianto polmonare pediatrico e, questione strettamente connessa, cosa si può dire della prognosi e dell’indicazione del trapianto lobare, da donatore vivente?Per quanto la letteratura sia nettamente orientata a favore del trapianto di polmone, restano diversi problemi aperti, alcuni dei quali specificamente legati alla malattia. Questo numero di Strumenti ed Evidenze, offrirà, da un lato, una ricostruzione storica del trapianto polmonare sottolineando l’evoluzione tecnica e l’andamento delle casistiche relative alla fibrosi cistica, dall’altro, analizzerà la letteratura più recente per quanto concerne gli aspetti tuttora in discussione.
Guest EditorSerena Quattrucci Centro Fibrosi Cistica della Regione Lazio Dipartimento di Pediatria - Università di Roma “La Sapienza”
Introduzione
Breve storia del trapianto di polmone
Il trapianto pediatrico allunga la vita dei pazienti FC?
Ruolo dell’infezione da B. cepacia
Conclusioni e prospettive di ricerca
3
3
10
11
11
Anno II, N. 2 - Giugno 2008
Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007
EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]
Direttore responsabileMauro Rissa
RedazioneSinergie S.r.l.
Finito di stampare nel mese di Giugno 2008
Guest EditorSerena Quattrucci Centro Fibrosi Cistica della Regione Lazio Dipartimento di Pediatria - Università di Roma “La Sapienza”
ImpaginazioneSinergie S.r.l.
StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.
FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.
La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.
Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.
L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.
Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.
La FC è la più frequente malattia genetica della razzacaucasica. Nonostante i progressi terapeutici abbianoconsentito un miglioramento notevole della sopravvi-venza consentendo alla maggioranza dei pazienti diraggiungere l’età adulta, la prognosi è pesantementecondizionata dalla broncopneumopatia cronica e il95% dei pazienti muore per insufficienza respiratoria.Il trapianto bipolmonare è pertanto l’unica opzioneterapeutica valida per i pazienti affetti da insufficien-za respiratoria irreversibile. La scarsità di organi dispo-nibili e la domanda di trapianto sempre in aumentopone però dei quesiti molto precisi sulle condizioni cli-niche dei pazienti da inserire in lista che devono esse-
re tali da permettere ragionevolmente una sopravvi-venza accettabile ed una buona qualità di vita dopol’intervento. Dunque è soprattutto il “timing” chedeve essere il più preciso possibile perché il momen-to dell’iscrizione non avvenga troppo presto ma nean-che troppo tardi.Purtroppo mentre per altri tipi di trapianto come ilfegato o il rene, i criteri che determinano l’iscrizionein lista sono condivisi, per il trapianto polmonare nellaFC sono ancora in fase di discussione sia i fattori con-dizionanti l’iscrizione in lista che l’individuazione del“timing” a causa del rapido aggravamento che siviene a determinare in alcuni pazienti.
Introduzione
La prospettiva di trapiantare il polmone risale ai tempidi Alexis Carrel. Charles Guthrie, suo collega, eseguìun trapianto eterotopico di polmone e cuore usandoorgani di un gatto neonato e impiantandoli nel collodi un animale adulto (Carrel A, 1907). Ulteriori studisul trapianto intratoracico dovettero aspettare lo svi-luppo della ventilazione a pressione positiva e altrimiglioramenti della chirurgia intratoracica.Demikhov (Demikhov VP, 1962) fisiologo russo, ese-guì un primo trapianto di polmone nel cane, ma il suolavoro restò ampiamente sconosciuto alla scienzaoccidentale, fino alla sua traduzione, 15 anni dopo.Bellinazzo e Pulin eseguirono auto- e allotrapianti nelcane nel 1950 (Staudacher V et al, 1950), nello stes-so anno, Metras, in Francia descrisse la tecnica dell’al-lotrapianto nel cane (Metras H, 1950). A lui si deve ladescrizione dell’anastomosi dell’atrio sinistro come
cuffia invece che come anastomosi separate dellevene polmonari, mostrando che riduceva la frequenzadelle trombosi atriali. Egli descrisse anche la possibili-tà di anastomosi dell’arteria bronchiale sinistra pergarantire un apporto vascolare sistemico alle vieaeree.Il primo trapianto polmonare umano venne eseguito daHardy et al (1963) all’Università del Mississipi, nel1963. Il paziente sopravvisse per 18 giorni e morì diinsufficienza renale. Il primo trapianto cuore-polmonefu eseguito da Cooley nel 1968 in un bambino di 2.5mesi con difetto del canale atrioventricolare e iperten-sione polmonare (Cooley DA et al, 1969). A dispetto dinumerosi altri tentativi, nei 20 anni successivi la proce-dura non si consolidò (Cooper JD, 1989) per un’elevatamortalità perioperatoria. Gli studi sperimentali, condot-ti a Toronto, dimostrarono che la dose di cortisone
Breve storia del trapianto di polmone
Anno II - n. 2, 2008
4
aveva un ruolo, dato che le elevate dosi di metilpredni-solone, inizialmente usate, causavano la deiscenzadelle anastomosi (Lima O et al, 1982). Altri studi docu-mentarono che l’effetto deleterio della devascolarizza-zione sistemica arteriosa sulle anastomosi (Morgan E etal, 1982) poteva essere migliorato con l’omentopessiabronchiale (Lima O et al, 1982 b).Ma è soprattutto la scoperta della ciclosporina, per iltrattamento immunosoppressivo che ha rappresentatoun importante salto di qualità (Reitz BA et al, 1980). Laprima stabilizzazione della procedura si ebbe, quindi,con l’uso di ciclosporina e azatioprina, come prevenzio-ne del rigetto, riduzione della dose di steroidi, omento-pessia. Questo permise di ottenere, nel cane, sopravvi-venze significative (Saunders NR et al, 1984).Nel 1981, Reitz et al a Stanford (Reitz BA et al, 1982)eseguirono, per la prima volta con successo, un tra-pianto cuore-polmone in un paziente con ipertensio-ne polmonare terminale. Nel novembre 1983,all'Università di Toronto venne eseguito un trapiantomonopolmonare in un paziente con fibrosi polmonare(The Toronto Lung Transplant Group, 1986), procedurache si rivelò, col tempo, di scelta in questa condizione(The Toronto Lung Transplant Group, 1988).
Inizialmente, si guardò con timore al trapianto inpazienti con broncopneumopatia ostruttiva suppurati-va, si pensò poi che per essi dovesse essere scelto il tra-pianto cuore-polmone (Penketh A et al, 1987). Il primotrapianto cuore-polmoni in un malato di fibrosi cisticafu eseguito nel settembre del 1984 a Harefield utiliz-zando la tecnica “a domino”che consentiva di riutilizza-re il cuore espiantato dal paziente con fibrosi cistica perun altro paziente in lista per trapianto cardiaco (YacoubMH et al, 1990). Per evitare l’inutile trapianto di cuore,a Toronto fu sviluppata la tecnica del trapianto doppiopolmonare, con bypass cardiopolmonare (Dark JH et al,1986). Dopo un periodo di prove sperimentali nei pri-mati, il primo trapianto doppio polmonare fu eseguitoin un paziente con deficit di α1-antitripsina (PattersonGA et al, 1988). Un ulteriore decisivo miglioramentodella tecnica chirurgica fu fatto nel 1989. Noirclerc pro-pose l’anastomosi bronchiale bilaterale, abbandonandoquella tracheale, ciò permette una migliore rivascola-rizzazione e una riduzione dei problemi ischemici alivello dell’anastomosi. (Noirclerc MJ et al, 1990).Questo avanzamento nella tecnica consentì, in brevetempo, l’esecuzione del trapianto polmonare doppiosequenziale (Pasque MK et al, 1990).
Nel 1989, fu eseguito il primo trapianto bilobare dadonatore deceduto, per cercare di risolvere il proble-ma della carenza di organi (Bisson A et al, 1992). Aquesto seguì, nel 1993, il trapianto bilobare da dona-tore vivente, tecnica che, da allora ha conosciutoimportanti sviluppi (Cohen RG et al, 1994).
Modelli predittiviUno degli aspetti più impegnativi nel trapianto polmo-nare in fibrosi cistica è rappresentato dal “timing” cioèla capacità di identificare con precisione il momento piùopportuno di iscrizione in lista di trapianto. La decisio-ne dipende da parecchi fattori: condizioni cliniche delpaziente, velocità di progressione della malattia, pre-senza di condizioni aggravanti, disponibilità di organi,affollamento delle liste di attesa. La Tabella 1 riporta i
fattori che più spesso sono stati associati a malattiagrave o rischio di mortalità precoce.
La criticità delle listeIn tutto il mondo, le liste per il trapianto di polmonepresentano aspetti critici, per la scarsità di donatori,quindi, è decisivo elaborare modelli di progressione dimalattia che permettano di stimare la sopravvivenzadel malato grave, per permettere l’iscrizione in lista ditrapianto in tempi ragionevoli. Questa discussione haacquisito parecchia importanza negli Stati Uniti dove,negli ultimi anni, è cambiato il criterio di assegnazionedegli organi, da un sistema basato sull’anzianità in listaa uno basato sulla gravità del paziente*. Diventa così cruciale per i Centri fibrosi cistica saperericonoscere la probabilità di sopravvivenza di un pazien-te in tempi compatibili con la disponibilità di organi.
Sopravvivenza dei pazienti gravi e modelli per l’iscrizione in listaIn uno dei primi e più citati lavori sulla sopravvivenzadel paziente grave, Kerem et al (1992) avevano osser-vato una elevata mortalità a due anni nei pazienti conFEV1 <30%. Per molto tempo questo valore è statousato come criterio fondamentale per iscrivere unpaziente in lista. Un’altro criterio importante è stataconsiderata l’ipercapnia. Questi due criteri sono statiinclusi nelle linee guida della International Society ofHeart Lung Transplantation e dall’American College ofChest Physicians pubblicate nel 1998. Esse sostengo-no la necessità di trapiantare pazienti con FEV1 <30%,
Tabella 1. Fattori clinici di rischio potenzialmenteassociati a mortalità precoce nella fibrosi cistica
Grave deficit della funzione polmonare
(FEV1 <30% del teorico) e ridotta tolleranza allo sforzo
Ipossia con O2 dipendenza
Ipercapnia
Microbiologia (B. cepacia, P. aeruginosa)
Cattivo stato nutrizionale
Età pediatrica
Sesso femminile
Insufficienza pancreatica
Diabete CF correlato
Ipertensione polmonare
Esacerbazioni polmonari frequenti
Basso livello socioeconomico
Aumento del declino annuale del FEV1
Riduzione del percorso nel test 6 minuti
Presenza di grave ipertensione polmonare
Diabete
Bassa statura
Fattori associati a rischio aumentato di morte nella fibrosi cistica
Fattori associati a rischio aumentato di morte in pazienti con fibrosi cistica in lista per trapianto polmonare
* (United Network for Organ Sharing (UNOS; Richmond, VA)model (http://www.unos.org/SharedContentDocuments/Calculation_Guide.pdf) I fattori di predizione del rischio di mortein questo sistema comprendono la FVC, la pressione arteriosasistemica, il fabbisogno di ossigeno a riposo, il BMI, la presenzadi diabete insulino-dipendente, lo stato funzionale (New YorkHeart Association class), il test del cammini di 6-min, l'uso diventilatore. I fattori di rischio in questo modello non sono speci-fici della FC ma usati per tutte le patologie. Sorprendentemente,il FEV1, fattore tradizionalmente considerato per la previsione dirischio di decesso nella FC non è incluso in questo sistema diassegnazione degli organi.
Anno II - n. 2, 2008
6
con rapida progressione di malattia, aumentatanecessità di ricoveri, emottisi massiva, peggioramen-to della cachessia, PaCO2 in aria ambiente >50mmHg.Le femmine sono considerate a maggior rischio.Tuttavia, alcuni gruppi hanno notato che il solo FEV1 <30%non rappresenta un fattore predittivo sufficiente peressere usato come unico criterio per il trapianto. Mayer-Hamblett et al (2002) hanno sviluppato unprimo modello di regressione logistica multipla perprevedere la mortalità a due anni di pazienti FC di seianni o più basandosi sui dati del 1996 di 14572 delregistro della U.S. Cystic Fibrosis Foundation. Il model-lo comprendeva cinque variabili oltre al FEV1. L’età,l’altezza, il FEV1, il tipo di colonizzazione microbicarespiratoria, il numero di ricoveri per esacerbazioni eil numero di trattamenti EV domiciliari, si sono rivela-ti significativamente associati alla probabilità disopravvivenza a due anni. Sfortunatamente, la capa-cità predittiva del modello non si è rivelata superiorea quello della FEV1 <30% del predetto da sola. Il FEV1
e il modello nel suo complesso hanno anche dimo-
strato un buon potere predittivo negativo (97 e 98%,rispettivamente), ma solo un modesto potere predit-tivo positivo (28 e 33%). Gli autori concludono che ladecisione di iscrivere in lista in base al modello logi-stico multivariato da essi elaborato oppure al solovalore di FEV1 <30% del predetto espone a un elevatorischio di iscrizione troppo precoce in lista trapianto. Nel 2001, il gruppo di Liou, elaborando i dati del registrodella US CF Foundation, ha pubblicato un modello predit-tivo di sopravvivenza per i pazienti con fibrosi cistica (LiouTG et al, 2001) mettendo in evidenza l’importanza dialcuni fattori: FEV1% del predetto, sesso, Z-score dipeso/età, sufficienza/insufficienza pancreatica, diabetemellito, infezione da Staphylococcus aureus o daBurkholderia cepacia, numero annuale di esacerbazioni.L’analisi si dimostra particolarmente valida nel caso dipazienti adulti, non infetti da B. cepacia e non in con-dizioni critiche. Secondo il modello di Liou, i pazienticon probabilità di sopravvivenza a 5 anni inferiore al30% si giovano del trapianto, mentre se la probabili-tà di sopravvivenza stimata del modello è superiore al
Figura 2. Analisi secondo Kaplan-Meier della sopravvivenza dei pazienti iscritti nel registro nord-americano nel periodo 1992-1997. Vengono confrontate le probabilità di sopravvivenza dei trapiantati e dei non trapiantati in base a un modello di sopravvivenza sviluppato dagli stessi autori e precedentemente pubblicato. Per le spiegazioni, vedi testo. (Da Liou et al 2001b)
100
80
60
40
20
0
Surv
ival
%
0 1 5432Time, y
P<.001ControlLung Transplant
No. at RiskControl
Transplant6431
7731
9531
13148
21661
29295
A Group 1
100
80
60
40
20
0
Surv
ival
%
0 1 5432Time, y
22111
26730
31937
39161
47293
530138
B Group 2
100
80
60
40
20
0
Surv
ival
%
0 1 5432Time, y
P<.001
53010
60523
68036
76949
84681
896128
C Group 3
100
80
60
40
20
0
Surv
ival
%
0 1 5432Time, y
P<.001
170913
182213
191923
199652
206656
208689
D Group 4
100
80
60
40
20
0
Surv
ival
%
0 1 5432Time, y
P<.001
76398
76978
77548
77658
780915
782418
E Group 5
No. at RiskControl
Transplant
Anno II - n. 2, 2008
7
50% a 5 anni, il trapianto avrebbe un effetto negati-vo. Più di recente, lo stesso gruppo ha mostrato cheper pazienti adulti con una probabilità di sopravviven-za compresa fra 30 e 50% a cinque anni, il trapiantooffre un modesto beneficio in termini di sopravviven-za, evidenziabile solo a lungo termine. I dati ottenuti da questo gruppo sono riportati nellaFigura 2. I pazienti sono raggruppati secondo la loro pro-babilità di sopravvivenza a cinque anni. Grafico A - Ilgruppo di controllo ha una probabilità di sopravvivenzadel 20% a 5 anni. I vantaggi del trapianto sono eviden-ti a partire da circa 18 mesi dopo il trapianto. Grafico B -Il gruppo di controllo ha una probabilità di sopravviven-za del 40% a 5 anni. I pazienti trapiantati hanno un van-taggio dubbio in termini di sopravvivenza. Grafico C - Icontrolli hanno una probabilità di sopravvivenza del 60%a 5 anni. I pazienti trapiantati hanno uno svantaggio intermini di sopravvivenza nel periodo immediatamentesuccessivo all'intervento e il dato non migliora rispetto algruppo di controllo. Grafico D - I controlli hanno una pro-babilità di sopravvivenza dell’80% a 5 anni. I pazientitrapiantati hanno una probabilità di sopravvivenza signi-ficativamente inferiore a quella dei controlli nei cinqueanni successivi. Grafico E - I controlli hanno una probabi-lità di sopravvivenza del 100% a 5 anni e il trapianto lariduce significativamente (Liou TG et al, 2001 b).
Modello di sopravvivenza post-trapianto in pazienti con fibrosi cisticaUsando il modello di Cox per riconoscere le variabiliche possono influenzare la sopravvivenza dopo tra-pianto e con l’analisi della sopravvivenza di Kaplan-Meier il gruppo di Liou è giunto alla conclusione chetre fattori condizionano in maniera significativa lasopravvivenza post-trapianto: l’età (pediatrica), l’infe-zione da B. cepacia e la presenza di artropatia correla-ta alla fibrosi cistica. Rispetto ai controlli, nel caso diadulti per i quali vi era una previsione di probabilitàdi sopravvivenza <50% a 5 anni, senza infezione daB. cepacia e senza artropatia, il trapianto garantisceuna sopravvivenza superiore a quella attesa per la
malattia (Figura 3). Negli adulti con una probabilitàdi sopravvivenza >50% a 5 anni, o con infezione da B.cepacia o con artropatia, il trapianto polmonare riducele probabilità di sopravvivenza. Il trapianto in etàpediatrica non aumenta mai la sopravvivenza. La prio-rità per il trapianto deve, quindi, essere data a pazien-ti con elevato rischio di morte entro 5 anni e senzainfezione da cepacia (Liou TG et al, 2005).
Critiche all’approccio di Liou et alLe conclusioni di Liou et al non sono state esenti da cri-tiche. Un lavoro, pubblicato nel 2006 (Belkin RA et al,2006), ha sostenuto che il modello di Liou et al. nonavesse preso in considerazione parametri importantiche non sono raccolti nel registro della CF Foundation.Bisogna anche considerare che i dati di Liou et al sibasano su iscrizioni in lista “on demand” in cui la priori-tà del trapianto viene data solo in base al tempo di atte-sa in lista, senza tener conto della gravità del paziente.Questo criterio è stato recentemente modificatodall’UNOS e sostituito da uno che da priorità in base allagravità. Belkin et al (2006) hanno condotto uno studio
Figura 3. Effetto della presenza di artropatia sulla sopravvivenza post-trapianto. Anche se i pazienti con artropatia sono solo 15 la presenza di questa condizione si è rivelata molto importante sulla sopravvivenza post-trapianto.(Da Liou et al, 2005)
1
0.5
0
1086420Time (Years)
Frac
tions
Sur
vivi
ng
Arthropathy -
Arthropathy +
Anno II - n. 2, 2008
8
retrospettivo su 343 pazienti iscritti in lista trapianto inquattro centri per cercare di identificare i fattori dirischio associati alla morte in lista. L’analisi univariataha confermato che FEV1<30%, e PaCO2>50 mmHgespongono, rispettivamente, a un rischio 3.8 e 8.5 voltesuperiore di morte. A questo si aggiunge la bassa statu-ra, evidentemente segno di gravità della malattia, datoche il rallentamento della crescita è uno dei segni pre-coci di andamento severo della fibrosi cistica. La malnu-trizione rappresenta anch’essa un fattore aggravantequando sia tale da rendere necessari provvedimentinutrizionali aggressivi (es. gastrostomia). Alcuni fattori si sono rivelati, invece, protettivi comel’essere stati seguiti da un centro specializzato accre-ditato dalla CF Foundation, e l’iscrizione in lista dopoil 1996, segno di un complessivo miglioramento assi-stenziale. Il fabbisogno di ossigeno, il BMI la presenza di diabe-te e il test del cammino non si sono rivelati, in que-sto studio, fattori predittivi. Quindi, i risultati di que-sta indagine sono in parziale disaccordo con quelli diLiou et al e con quelli di Vizza et al, che verrannoanalizzati successivamente. La discordanza può esse-re in parte spiegata dal fatto che Belkin et al non
avevano introdotto la misurazione della pressionearteriosa polmonare nel loro modello, perché in molticasi da loro esaminati mancava la valutazione eco-cardiografica ed il cateterismo cardiaco. In secondoluogo, differiscono le definizioni di diabete. Infine, ilfatto che nello studio di Belkin et al, la performance
Figura 4. Curve di sopravvivenza di pazienti con fibrosi cistica in lista trapianto distinti per valore di FEV1 %predetto al momento dell’iscrizione. Linea blu FEV1>30, linea verde ≤30. Log rank test p<0.01.(Da Belkin et al 2006)
0 1 2 3 4 5
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00Pr
obab
ility
Sur
vuva
l
96
236
45
81
25
25
7
8
3
2
1
0
Time (Years)
N=(FEV1>30% pred.)
N=(FEV1≤30% pred.)
Tabella 2. Analisi multivariata di Belkin et al (2006) dei fattori di rischio associati a mortalità in lista trapianto di polmone
6.8 (2.4-19.3)
6.9 (1.5-32.1
0.2 (0.04-1.0)
7.0 (1.5-32)
1.4 (0.4-5.0)
0.4 (0.2-0.7)
2.3 (1.3-4.1)
0.5 (0.3-1.0)
< 0.01
0.01
0.05
0.01
0.7
< 0.01
< 0.01
0.06
FEV1 ≤ 30% del predetto
PaO2 > 50 mmHg
FEV1 ≤ 30% predetto x > Paco2 ≥ 50 mmHg
Nei pazienti con FEV1 >30% del predetto,
Paco2 > 50 mmHg (n = 5) vs
Paco2 < 50 mmHg (n = 111)
Iscrizione in lista ≥ 1996
Intervento nutrizionale
Centro accreditato per FC
Hazard ratio per decesso (95% IC) P
Sono mostrati i risultati dell’analisi multivariata. Non sono riportati gli hazard ratio di FV ≤30% predetto e di Paco2 ≥50mmHg da soli perché vi è una significativa interazione fra i due termini. Viene riportato il numero di pazienti per sottogruppo. Vengono riportati i dati di 230/343 pazienti inclusi nello studio per dati mancanti.
Variabile
Anno II - n. 2, 2008
9
al test del cammino non si sia rivelata fattore predit-tivo di sopravvivenza in lista potrebbe dipendere dadifferenti programmi di riabilitazione fra centri diver-si. I principali risultati degli studi di Belkin et al sonoriportati nella Figura 4 e nella Tabella 2.Lo studio di Vizza et al (2000) è stato condotto sullacasistica del centro di St Louis per identificare qualifossero i fattori presenti al momento della valutazio-ne per l’iscrizione in lista che potessero essere asso-ciati a mortalità nell’attesa del trapianto. Sono statianalizzati i dati di 146 pazienti messi consecutiva-mente in lista trapianto. Le caratteristiche dei pazien-ti morti in lista sono state confrontate con quelle deipazienti sopravvissuti fino all’intervento. Trentasettepazienti sono deceduti, mentre 33 erano ancora vivi ein lista al momento dell’elaborazione. La proporzionedi pazienti ancora vivi al primo anno era 81%, alsecondo 67% e, al terzo 59%. Sono stati identificatialcuni significativi fattori di rischio per la mortalità inlista: test del cammino di 6 minuti (RR, 0.69; 95% CI,0.57 to 0.84), elevata pressione arteriosa polmonare(RR, 1.41; 95% CI, 1.11 to 1.80), e diabete (RR, 1.57;95% CI, 1.06 to 2.32). Vi era, tuttavia, una fortesovrapposizione fra i gruppi e gli autori concludonoche in base alla loro esperienza, non vi sono ancorasolidi criteri per l’assegnazione degli organi.
I principali risultati dello studio di Vizza et al sonoriportati nelle Figure 5-6.La questione dei modelli resta aperta, dato che idiversi studi portano a conclusioni parzialmente dif-ferenti. Questo si deve in parte al differente puntodi vista di partenza. Per esempio gli studi di Liou etal si basano su pazienti trapiantati o meno e non suuna analisi di pazienti in lista di attesa come quellidi Belkin et al. In secondo luogo sui parametri ana-lizzati. Per esempio, lo studio di Belkin include pochipazienti con B. cepacia, perché la maggior parte deicentri americani non accetta tali pazienti nelle liste.Nello studio di Belkin molti fattori non sono statianalizzati perché i dati mancavano (es. pressione inarteria polmonare per definire lo stato di ipertensio-ne polmonare). Il test del cammino è stato ricono-sciuto come fattore importante in uno studio e nonin un altro. La definizione di diabete è diversa neidiversi studi. L’appartenenza al sesso femminile èanche dimostrata importante in alcuni studi, manon in tutti.
Figura 5. Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier di pazienti con fibrosi cistica in attesa di trapianto di polmone. Il numero di pazienti ai vari intervalli è riportato nella barra sotto il grafico(Da Vizza et al 2000)
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
0
Prop
ortio
n A
live
0 .5 2.52.0 3.0
N= 146 116 81 51 22 14 6
Time (years)1.51.0
Figura 6. Curve di sopravvivenza di pazienti FC con o senza diabete in lista di trapianto polmonare. Il numero di pazienti a ciascun intervallo è riportato sotto il grafico. L’analisi è stata stratificata per la presenza di diabete al momento dell’iscrizione in lista dopo correzione per altri due fattori indipendenti predittivi nel modello finale: la pressione sistolica nell’arteria polmonare e il test del cammino di sei minuti(Da Vizza et al, 2000)
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
0
Prop
ortio
n A
live
0 .5 1.51.0 2.0
Non diabeticN= 79DiabeticN= 40
69
28
50
19
33
11
15
4
Time (years)
Non-diabetic
Diabetic
Anno II - n. 2, 2008
10
In uno studio sull’effetto del trapianto polmonare pub-blicato nel 2005 Liou et al (2005) avevano segnalatoche il trapianto polmonare in età pediatrica sembravanon ottenere un aumento di probabilità di sopravvi-venza a cinque anni rispetto a quella attesa in base aun modello multivariato che teneva conto di un grannumero di variabili. Questo lavoro è stato successiva-mente ripreso dallo stesso autore in un articolo speci-ficamente dedicato al trapianto pediatrico, recente-mente pubblicato (Liou TG et al, 2007).Lo studio è stato condotto sui dati del Registro della CFFoundation americana e su quelli ottenuti dal network didistribuzione degli organi per quanto riguarda i pazientipediatrici iscritti in lista nel periodo 1992-2002. Gli auto-ri hanno applicato un modello di sopravvivenza, usandocome covariate una serie di fattori presenti al momentodell'iscrizione in lista aggiungendo poi, come covariata,lo stesso trapianto. Quindi, il trapianto di polmone èstato utilizzato come una covariata tempo-dipendente.Lo studio è stato condotto su 514 pazienti pediatrici(meno di 18 anni) di cui erano disponibili tutti i dati.La mediana di sopravvivenza dei pazienti decedutiprima del trapianto è stata di 223 giorni. La medianadi attesa per il trapianto dei 248 pazienti trapiantati di427 giorni e la mediana della sopravvivenza dopo iltrapianto di 1037 giorni.La probabilità di sopravvivenza è stata calcolata inbase a un modello che tiene conto di età, sesso,FEV1 %, z-score del peso, presenza di diabete, sufficien-za/insufficienza pancreatica, infezione da S. aureus eda B. cepacia, esacerbazioni nell’ultimo anno. La pro-babilità di sopravvivenza a 5 anni predetta dal model-lo era del 57.0±20 % del gruppo che poi è stato tra-piantato e del 56.9±20.3% nel gruppo non trapianta-to per la durata dello studio.
L’analisi dell’effetto di varie covariate sulla sopravvi-venza è stata eseguita separatamente per il periododi attesa in lista e per il periodo post-trapianto.Il principale risultato di questa analisi, tale da lasciarprevedere molte polemiche sul trapianto nei prossimitempi, è che il numero di bambini che si sarebberogiovati del trapianto in termini di sopravvivenza è esi-guo: circa l’1%. Cioè il tempo di reale sopravvivenzacon il trapianto è stato inferiore, nella grande maggio-ranza dei casi, a quello atteso dal modello.Lo studio ha già sollevato varie critiche. La prima èche i casi considerati sono stati messi in lista e tra-piantati in tempi in cui il solo criterio di allocazionedegli organi era la durata in lista. Molti piccoli pazien-ti potrebbero essere stati messi in lista presto per darloro maggiori garanzie di essere trapiantati. In secon-do luogo, il modello è stato applicato all’ultima visitaprima dell’iscrizione in lista. Dato il tempo di attesa inlista le loro condizioni potrebbero essere peggioratenel periodo di attesa, quindi sarebbe stato megliovalutare l’aspettativa di vita al momento del trapian-to o poco prima. Infine, lo studio riporta una sopravvi-venza dopo trapianto lontana da quella ottenuta daicentri con più esperienza.Quindi, molti altri gruppi non si trovano d’accordo sullaconclusione raggiunta da Liou et al. e cioè che non sipossa, oggi, considerare la pratica del trapianto pedia-trico come sufficientemente consolidata come garan-zia di maggior sopravvivenza e che occorra uno studiorandomizzato per verificarne i reali benefici.Fra gli articoli che sostengono un’ipotesi diversa, senon contraria, ricordiamo quello pubblicato nel 2005da Alvarez et al (2005) secondo cui la prognosi deltrapianto pediatrico non sarebbe diversa da quella deltrapianto nell’adulto.
Il trapianto pediatrico allunga la vita dei pazienti FC?
Anno II - n. 2, 2008
11
Fra i diversi fattori aggravanti nella fibrosi cistica è benriconosciuto il ruolo dell’infezione da B. cepacia. La tas-sonomia di questo batterio è stata recentemente rivi-sta. I pazienti con infezione da B. cepacia genomovarIII, oggi riconosciuta come B. cenocepacia, sono consi-derati ad alto rischio di decesso sia mentre sono in listadi attesa che dopo il trapianto. Il maggior problemaposto in questi casi è se sia lecito prospettare il trapian-to. Diversi centri ne rifiutano l’inserimento il lista. Ildato più recente è di Alexander et al (2008).
Su una casistica di 75 pazienti con fibrosi cisticatrapiantati nel periodo 1992-2002, 16 pazientierano colonizzati da B. cenocepacia prima del tra-pianto. Di questi, l’87,5% era ancora colonizzatodallo stesso ceppo dopo il trapianto. I pazienti coninfezione da B. cenocepacia avevano un rischio dimorte sei volte più elevato di quelli con infezionida altri tipi di Burkholderia e otto volte superiore aquello di pazienti non infetti da B. cepacia com-plex.
Ruolo dell’infezione da B. cepacia
L’elevata mortalità dei pazienti con fibrosi cisticatende a diminuire in tutti i centri più qualificati e siprolunga l’aspettativa di vita anche dei pazientigravi. Tuttavia, non esistono a tutt’oggi modelli pre-dittivi di sopravvivenza nella fase terminale dellamalattia. Il trapianto bipolmonare ha conosciuto unforte sviluppo negli ultimi due decenni e rappresen-ta per i pazienti con fibrosi cistica in fase terminaleuna reale prospettiva di prolungamento di vita.Sebbene questa sia un’opinione sempre più accetta-ta sia in ambienti chirurgici che in molti centri difibrosi cistica, testimoniata dal numero crescente dipazienti messi in lista, non disponiamo ancora di
una convincente analisi dei dati, fino a ritenere,come sostenuto dalle numerose pubblicazioni delgruppo di Liou analizzate in questo numero dellarivista, che sia ancora da dimostrare che il trapiantoprolunghi realmente la vita. Secondo Liou, ci sareb-be spazio per studi randomizzati (trapianto vs atte-sa) almeno per i pazienti con fibrosi cistica di menodi 18 anni. Per altri, questi studi non sarebbero eticidato che ritengono certo il miglioramento di pro-spettiva di vita offerto dal trapianto. Pensiamo che,a questo punto, sia necessaria una seria metanalisidei dati disponibili e che debbano necessariamenteessere pubblicati più dati ottenuti in diversi contesti.
Conclusioni e prospettive di ricerca
Anno II - n. 2, 2008
12
• Alexander BD, Petzold EW, Reller LB, Palmer SM, Davis RD, WoodsCW, LiPuma JJ. Survival after lung transplantation of cystic fibrosispatients infected with Burkholderia cepacia complex AmericanJournal of Transplantation 2008; 8: 1025-1030.
• Alvarez A, Algar FJ, Santos F, Lama R, Baamonde C, Cerezo F,Salvatierra A. Pediatric Lung Transplantation. TransplantationProceedings, 2005; 37, 1519-1522.
• Belkin RA, Henig NR, Singer LG, et al. Risk factors for death ofpatients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation. Am JRespir Crit Care Med 2006;173:659-666.
• Bisson A, Bonnette P. A new technique for double lung transplan-tation: “bilateral single lung” transplantation. J Thorac CardiovascSurg 1992;103:40-6.
• Carrel A. The surgery of blood vessels Bull J Hopkins Hosp1907;18:18-28.
• Cohen RG, Barr ML, Schenkel FA, DeMeester TR, Wells WJ, StarnesVA. Living-related donor lobectomy for bilateral lobar transplantin patients with cystic fibrosis. Ann Thorac Surg 1994;57:1423-8.
• Cooley DA, Bloodwell RD, Hallman GL et al. Organ transplantationfor advanced cardiopulmonary disease. Ann Thorc Surg1969;8:30-46.
• Cooper JD. Lung transplantation. Ann Thorac Sur 1989;47:28-44.• Dark JH, Patterson GA, Al-Jilaihawi AN et al. Exprimental en bloc
double-lung transplantation Ann Thorac Surg 1986;42:394-398.• Demikhov VP Experimental transplantation of vital organs. New
York, NY. Consultants Bureau Enerprises Inc, 1962.• Hardy JD, Webb WR, Dalton ML et al Lung homotransplantation in
man. JAMA 1963;186:1065-1074.• Kerem E, Reisman J, Corey M, et al. Prediction of mortality in
patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1992; 326:1187-1191.• Lima O, Cooper JD, Peters WZ et al. Effects of methylprednisolo-
ne and azathioprine on bronchial healing following lung tran-splantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1982;82:211-215.
• Lima O, Goldberg, Peters WJ et al. Bronchial omentopexy incanine lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1982b;83:418-421.
• Liou TG, Adler FR, Cahill BC, et al. Survival effect of lung tran-splantation for patients with cystic fibrosis. JAMA 2001;286:2686-2689.
• Liou TG, Adler FR, Huang D. Use of lung transplantation survivalmodels to refine patient selection in cystic fibrosis. Am J RespirCrit Care Med 2005; 171:1053-1059.
• Liou TG, Adler FR, Cox DR, Cahill BC Lung Transplantation andSurvival in Children with Cystic Fibrosis N Engl J Med2007;357:2143-52.
• Mayer-Hamblett N, Rosenfeld M, Emerson J, Goss CH, Aitken ML.Developing cystic fibrosis lung transplant referral criteria usingpredictors of 2-year mortality. Am J Respir Crit Care Med2002;166:1550-1555.
• Metras H. Note preliminaire sur la greffe totale du poumon chezle chien. C R Acad Sci (Paris) 1950;231:1176-1178.
• Morgan E, Lima O, Goldberg M et al. Successful revascularization oftotally ischemic bronchial autogafts with omental pedicle flaps indogs. J Thorac Cardiovasc Surg 1982;84:204-210.
• Noirclerc MJ, Metras D, Vaillant A et al. Bilateral bronchial anasto-mosis in double lung and heart-lung transplantations. Eur JCardiothorac Surg 1990;4:314-7.
• Pasque MK, Cooper JD, Kaiser LR, Haydock DA, Triantafillou A, TrulockEP. Improved technique for bilateral lung transplantation: rationaleand initial clinical experience. Ann Thorac Sug 1990;49:745-91.
• Patterson GA, Cooper JD, Dark JH et al. Experimental and clinical dou-ble lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;95:70-74.
• Penketh A, Higgenbottam T, Hakim M et al Heart and lung tran-splantation in patients with end stage lung disease. 1987;Br MedJ 295:311-314.
• Reitz BA, Burton NA, Jamieson SW et al. Heart and lung tran-splantation: autotransplantation and allotransplantation in pri-mates with extended survival. J Thorac Cardiovasc Surg1980;80:360-372.
• Reitz BA, Wallwork JL, Hunt SA et al. Heart-lung transplantation:successful therapy for patients with pulmonary vascular disease.N Engl J Med 1982;306:557-564.
• Saunders NR, Egan TM, Chamberlain D et al. Cyclosporine andbronchial healing in canine lung transplantation. J ThoracCardiovasc Surg 1984;88:993-999.
• Staudacher V, Bellinazzo P, Pulin A. Primi rilievi su tentativi direimpianti autoplastici edi trapianti omoplastici di lobi polmona-ri. Chirurgia (Milano) 1950;54:223-227.
• Sweet SC, Aurora P, Benden C, Wong JY, Goldfarb SB, Elidemir O,Woo MS, Mallory GB Jr; International Pediatric Lung TransplantCollaborative. Lung transplantation and survival in children withcystic fibrosis: solid statistics-flawed interpretation. PediatrTransplant. 2008 Mar;12(2):125-8.
• The Toronto Lung Transplant Group: Unilateral lung transplantationfor pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1986;314:1140-1145.
• The Toronto Lung Transplant Group: Unilateral lung transplanta-tion for pulmonary fibrosis. JAMA 1988;259:2258-2262.
• Vizza CD, Yusen RD, Lynch JP, Fedele F, Alexander Patterson G,Trulock EP. Outcome of patients with cystic fibrosis awaiting lungtransplantation. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:819-82.
• Yacoub MH, Banner NR, Khaghani A et al. Heart-lung transplan-tation for cystic fibrosis and subsequent domino heart transplan-tation. J Heart Transpl 1990;9:459-467.
Bibliografia
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.
4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.
Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.
Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di
broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.
Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.
4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.
Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.
Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.
Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità
vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.
Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).
4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.
Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.
Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.
4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,
aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).
Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.
Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1
4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce
, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi
precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“
principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.
5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.
6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.
6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere
conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.
6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.
6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA
8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO
036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:
Marzo 2006
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
Non soggetto.
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.
