GISTGIST•• Accantonata la vecchia definizione di Accantonata la vecchia definizione di ““tumori intestinali di tumori intestinali di

natura natura mesenchimalemesenchimale””, queste neoplasie sono, secondo la , queste neoplasie sono, secondo la terminologia anglosassone, denominate terminologia anglosassone, denominate GISTGIST((GastroIntestinalGastroIntestinal StromalStromal TumorsTumors), ovvero tumori che ), ovvero tumori che originano dal tessuto stromale della parete intestinaleoriginano dal tessuto stromale della parete intestinale

•• Tale denominazione si deve a Tale denominazione si deve a MazurMazur e Clarke Clark (1983) che (1983) che con questo termine vollero comprendere un con questo termine vollero comprendere un gruppo gruppo eterogeneo di tumori non epiteliali a cellule eterogeneo di tumori non epiteliali a cellule epitelioidiepitelioidi o o fusatefusate, originati prevalentemente dalla tunica muscolare , originati prevalentemente dalla tunica muscolare del tratto gastroentericodel tratto gastroenterico. La loro differenziazione, . La loro differenziazione, generalmente indirizzata verso la linea generalmente indirizzata verso la linea mioidemioide o neurale, o neurale, può rimanere indifferenziata o esprimersi con può rimanere indifferenziata o esprimersi con cellularitcellularitààmistamista

•• Sono tumori di Sono tumori di rara incidenzarara incidenza; basti considerare che i ; basti considerare che i tumori stromali dei tessuti molli si attestano intorno allo tumori stromali dei tessuti molli si attestano intorno allo 0,7% di tutti i tumori maligni dell0,7% di tutti i tumori maligni dell’’adulto e che i GIST adulto e che i GIST rappresentano il 5,4% dei tumori dellrappresentano il 5,4% dei tumori dell’’apparato digerenteapparato digerente

Tumori Tumori mesenchimalimesenchimali gastrointestinaligastrointestinali

liposarcomaliposarcomaleiomiosarcomaleiomiosarcomarabdomiosarcomarabdomiosarcomafibrosarcomafibrosarcomaangiosarcomaangiosarcomaschwannoma malignoschwannoma malignosarcoma indifferenziato sarcoma indifferenziato

MaligniMaligni

lipomalipomaleiomiomaleiomiomaleiomioblastomaleiomioblastomafibromafibromaangiomaangiomaneurinomaneurinomaschwannomaschwannoma benignobenigno

BenigniBenigni

Classificazione dei tumori stromaliClassificazione dei tumori stromalidi di Golden e Golden e StoutStout (1941)(1941)

•• Cellule Cellule fusatefusate > leiomiomi o leiomiomi > leiomiomi o leiomiomi cellularicellulari

•• Cellule rotonde > leiomiomi Cellule rotonde > leiomiomi epitelioidiepitelioidi o o leiomioblastomileiomioblastomi o leiomiomi bizzarrio leiomiomi bizzarri

•• Maligni > Maligni > leiomiosarcomileiomiosarcomi o o leiomiosarcomileiomiosarcomiepitelioidiepitelioidi

Tumori StromaliTumori Stromali•• GIST smooth muscle type, GIST smooth muscle type, benignobenigno•• GIST smooth muscle type, borderlineGIST smooth muscle type, borderline•• GIST smooth muscle type, GIST smooth muscle type, malignomaligno•• GIST smooth muscle type, GIST smooth muscle type, variantevariante epitelioideepitelioide, ,

benignobenigno•• GIST smooth muscle type, GIST smooth muscle type, variantevariante epitelioideepitelioide, ,

borderlineborderline•• GIST smooth muscle type, GIST smooth muscle type, variantevariante epitelioideepitelioide, ,

malignomaligno•• GIST neural type, GIST neural type, malignomaligno•• GIST combined smooth muscleGIST combined smooth muscle--neural type, neural type, malignomaligno

o o potenzialmentepotenzialmente malignomaligno•• GIST GIST uncommitteduncommitted typetype, maligno o potenzialmente , maligno o potenzialmente

malignomaligno

GISTGIST

>10 (x10 HPF)

6-10 (x10 HPF)

nessuna atipia

presenza di atipieMaligno ad alto grading

6-10 (x10 HPF)

2-5 (x10 HPF)

nessuna atipia

presenza di atipieMaligno a basso grading

< 2 (x10 HPF)nessuna atipiaBenigno

Indice mitoticoAtipie

McGrath (1987)

Argomentazioni a sfavore dellArgomentazioni a sfavore dell’’origine muscolare origine muscolare dei GISTdei GIST

•• Non cNon c’è’è associazione con alcun tipo di associazione con alcun tipo di strato muscolare del tratto gastroentericostrato muscolare del tratto gastroenterico

•• Non cNon c’è’è somiglianza istologica con i classici somiglianza istologica con i classici tumori del muscolo lisciotumori del muscolo liscio

•• LL’’immunoistochimicaimmunoistochimica non risulta positiva non risulta positiva per marker muscolariper marker muscolari

•• LL’’analisi ultrastrutturale non evidenzia analisi ultrastrutturale non evidenzia strutture tipiche di differenziazione strutture tipiche di differenziazione muscolare lisciamuscolare liscia

CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJALCELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL

PROTOONCOGENE c PROTOONCOGENE c -- kitkit

CODIFICAZIONE RECETTORE CD 117CODIFICAZIONE RECETTORE CD 117

FATTORE DI CRESCITA (Stem Cell FactorFATTORE DI CRESCITA (Stem Cell Factor--SCF)SCF)

Cellule diffuse tra le strutture del sistema nervoso autonomo (plesso di Auerbach) e i

fasci nervosi e muscolari della parete viscerale

CELLULA STAMINALECELLULA STAMINALE

FENOTIPO FENOTIPO ICCsICCs: CD 34 / VIMENTINA +: CD 34 / VIMENTINA +

PROTOONCOGENE PROTOONCOGENE cc--kitkit

•• LL’’attivazione del recettore CD117 attivazione del recettore CD117 comporta la fisiologica maturazione comporta la fisiologica maturazione cellulare; la sua mutazione favorisce cellulare; la sua mutazione favorisce ll’’insorgenza di disordini della motilitinsorgenza di disordini della motilitààintestinale e lintestinale e l’’evoluzione verso forme evoluzione verso forme neoplasticheneoplastiche

•• Nei GIST sono stati identificati Nei GIST sono stati identificati marcatori cellulari tipici delle ICC come marcatori cellulari tipici delle ICC come il CD117 e sono sempre presenti (95%) il CD117 e sono sempre presenti (95%) mutazioni dellmutazioni dell’’esoneesone 11 del gene c11 del gene c--kitkit

Tumori Stromali GastrointestinaliTumori Stromali Gastrointestinali

•• Tumori con buon grado di Tumori con buon grado di differenziazionedifferenziazione

•• Tumori stromali gastrointestinali Tumori stromali gastrointestinali (GIST)(GIST)

•• Sarcomi stromali gastrointestinali Sarcomi stromali gastrointestinali (GISS)(GISS)

•• Tumori indifferenziatiTumori indifferenziati

SusterSuster (1995)(1995)

GIPACTGIPACT

•• I GIST originerebbero da una cellula I GIST originerebbero da una cellula staminalestaminale capace di differenziarsi in un capace di differenziarsi in un fenotipo ICCfenotipo ICC

•• LL’’espressione del gene cespressione del gene c--kitkit–– consentirebbe lo sviluppo delle ICCconsentirebbe lo sviluppo delle ICC–– favorirebbe lfavorirebbe l’’attivitattivitàà di di pacepace--makermaker gastrointestinalegastrointestinale

delle ICCdelle ICC–– determinerebbe la proliferazione e la migrazione delle determinerebbe la proliferazione e la migrazione delle

cellule germinali primitive e dei melanoblasticellule germinali primitive e dei melanoblasti

KindblomKindblom (1998)(1998)

GIMTGIMTTumori Tumori mesenchimalimesenchimali gastrointestinaligastrointestinali

•• Tumori Tumori mioidimioidi puripuri•• Tumori a differenziazione Tumori a differenziazione schwannianaschwanniana o o neuraleneurale•• Tumori ad origine dalle Cellule Interstiziali Tumori ad origine dalle Cellule Interstiziali di di CajalCajal

SircarSircar (1999)(1999)

Tumori stromali gastrointestinaliTumori stromali gastrointestinaliclassificazione istopatologica su criteri classificazione istopatologica su criteri immunoistochimiciimmunoistochimici e e ultrastrutturaliultrastrutturali

•• Con differenziazione verso cellule muscolari lisceCon differenziazione verso cellule muscolari lisce–– Positivi per actina del muscolo liscio, actina muscolo specificaPositivi per actina del muscolo liscio, actina muscolo specifica, CD34, , CD34, vimentinavimentina, , desminadesmina–– Vescicole Vescicole pinocitotichepinocitotiche, placche dense , placche dense suplasmalemmalisuplasmalemmali, , microfilamentimicrofilamenti citoplasmatici, citoplasmatici,

actina, granuli di glicogenoactina, granuli di glicogeno–– Benigni, borderline, maligni (a cellule Benigni, borderline, maligni (a cellule epitelioidiepitelioidi o a cellule o a cellule fusatefusate))–– Frequenza 43%Frequenza 43%

•• Con differenziazione verso cellule nervoseCon differenziazione verso cellule nervose–– Positivi per Positivi per enolaseenolase neurone specifica , CD34, neurone specifica , CD34, vimentinavimentina, , sinaptofisinasinaptofisina, proteina S, proteina S--100100–– Granuli Granuli neurosecretorineurosecretori, processi citoplasmatici simili ad , processi citoplasmatici simili ad assoniassoni, microtubuli simili a , microtubuli simili a

neurotubulineurotubuli–– MaligniMaligni–– Frequenza 38%Frequenza 38%

•• Con differenziazione mista sia in senso muscolare sia in senso nCon differenziazione mista sia in senso muscolare sia in senso nervosoervoso–– Caratteristiche Caratteristiche immunoistochimicheimmunoistochimiche ed ultrastrutturali di entrambi i precedenti gruppied ultrastrutturali di entrambi i precedenti gruppi–– MaligniMaligni–– Frequenza 8%Frequenza 8%

•• Senza differenziazioneSenza differenziazione–– Positivi per CD34Positivi per CD34–– Non presentano elementi che consentano la tipizzazioneNon presentano elementi che consentano la tipizzazione–– MaligniMaligni–– Frequenza 11%Frequenza 11% Rosai (1996)

GIST Anatomia PatologicaGIST Anatomia Patologica

•• Due Due citotipicitotipi fondamentali:fondamentali:–– cellule cellule epitelioidiepitelioidi–– cellule cellule fusatefusate

•• Generalmente uno dei due Generalmente uno dei due citotipicitotipi prevale anche se prevale anche se possono essere presenti nello stesso tumore in eguali possono essere presenti nello stesso tumore in eguali proporzioniproporzioni

•• Il Il citotipocitotipo epitelioide si trova nei tumori composti da epitelioide si trova nei tumori composti da cellule rotonde che possono variare da un quadro cellule rotonde che possono variare da un quadro monomorfo di piccole cellule ad un quadro di grosse monomorfo di piccole cellule ad un quadro di grosse cellule cellule pleomorfepleomorfe con citoplasma eosinofilocon citoplasma eosinofilo

•• Le cellule Le cellule fusatefusate hanno un corto citoplasma scarsamente hanno un corto citoplasma scarsamente colorato, con nucleo disposto centralmente. Queste colorato, con nucleo disposto centralmente. Queste cellule si organizzano in corti fascicoli. Lo stroma di cellule si organizzano in corti fascicoli. Lo stroma di questo fenotipo questo fenotipo èè costituito da collagene fibrillare costituito da collagene fibrillare vascolarizzato vascolarizzato

4X 20X

20X 10X

ImmunoistochimicaImmunoistochimica

--

++

DesminaDesmina

TumoriTumoriindifferenziatiindifferenziati

GISTGIST

Neurofibroma o Neurofibroma o schwannoma e schwannoma e forme maligneforme maligne

Leiomioma o Leiomioma o leiomiosarcomaleiomiosarcoma

--

++

ProteinaProteinaSS--100100

------

++++

----

--++

CD34CD34CD117CD117ActinaActina

muscolomuscolospecificaspecifica

CD34 +

CD117+CD117+

10X 20X

10X 20X

10X

mucina

fibre skenoidi

CD34 +

20X 10X

10X 20X

•• Esistono tumori stromali con scarsa o Esistono tumori stromali con scarsa o assente espressione del cassente espressione del c--KIT (2 KIT (2 –– 10%) 10%) ma in cui gli altri criteri (presentazione ma in cui gli altri criteri (presentazione clinica, sede anatomica, morfologia, clinica, sede anatomica, morfologia, marcatori immunofenotipici come il marcatori immunofenotipici come il PPlateletlatelet DDerivederived GGrowth rowth FFactor actor RReceptoreceptorAAlphalpha) depongono per la diagnosi di GIST) depongono per la diagnosi di GIST

•• La perdita dellLa perdita dell’’espressione di cespressione di c--KIT può KIT può osservarsi anche nei GIST in stadio osservarsi anche nei GIST in stadio avanzato divenuti resistenti allavanzato divenuti resistenti all’’imatinibimatinib

GIST Biologia molecolareGIST Biologia molecolare•• Presenza di aberrazioni Presenza di aberrazioni

cromosomichecromosomiche•• Perdite allelichePerdite alleliche

•• q14q14•• 1p1p•• 15q15q

•• OverespressioneOverespressione di alcuni genidi alcuni geni

Nella maggioranza dei GIST sono operanti mutazioni geniche che determinano un’attività anormale e incontrollata della tirosinchinasi il cui principale risultato è una esagerata moltiplicazione cellulare

Gli studi di genetica molecolare hanno dimostrato che questi tumori non costituiscono un’entità singola ma un gruppo di neoplasie strettamente correlate

È stata proposta una classificazione molecolare dei GIST che consente di identificare i pazienti in cui la terapia con imatinib è probabilmente inefficace o in cui sono possibili mutazioni germinali di c-KIT

Il massimo di risposta parziale (80%) alla terapia con imatinib si ottiene nei pazienti il cui GIST presenta una mutazione dell’esone 11; una risposta parziale del 40% è correlata a mutazioni dell’esone 9. Totale assenza di risposta si ha nei pazienti nei quali sia KIT che PDGRFA sia presente in forma nativa

La scoperta di mutazioni attivanti del gene c-KIT nella maggioranza dei GIST ha non solo svelato il principale meccanismo oncogenetico, ma ha anche individuato il bersaglio ideale per realizzare una terapia mirata

Valutazione del potenziale biologico Valutazione del potenziale biologico dei GIST dei GIST

•• Dimensioni del tumoreDimensioni del tumore•• Indice mitoticoIndice mitotico (espresso per 50 campi ad elevato (espresso per 50 campi ad elevato

ingrandimento) ingrandimento) •• Di minore valore prognostico sono:Di minore valore prognostico sono:

–– ll’’elevata elevata cellularitcellularitàà,,–– la necrosi,la necrosi,–– le modificazioni cistiche,le modificazioni cistiche,–– ll’’atipiaatipia nuclearenucleare–– il pattern di crescita infiltrativo il pattern di crescita infiltrativo

•• Nessun GIST Nessun GIST èè benigno se benigno se èè presente come massa presente come massa clinicaclinica, pertanto vi sono soltanto:, pertanto vi sono soltanto:ØØ““tumori a bassissimo rischio di malignittumori a bassissimo rischio di malignità”à”ØØ““tumori ad elevato rischio di malignittumori ad elevato rischio di malignità”à”

Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)

Valutazione del potenziale biologico Valutazione del potenziale biologico dei GISTdei GIST

•• I tumori con I tumori con dimensioni inferiori a 2 cmdimensioni inferiori a 2 cm sono sono considerati a rischio molto basso e difficilmente considerati a rischio molto basso e difficilmente danno metastasidanno metastasi

•• I tumori che misurano I tumori che misurano pipiùù di 5 cm con 50 mitosi di 5 cm con 50 mitosi x 50 campi ad elevato ingrandimentox 50 campi ad elevato ingrandimento sono sono considerati ad alto rischio. Anche i tumori con piconsiderati ad alto rischio. Anche i tumori con piùùdi 2 mitosi per 50 campi ad elevato ingrandimento di 2 mitosi per 50 campi ad elevato ingrandimento ma a localizzazione nel grosso intestino sono da ma a localizzazione nel grosso intestino sono da considerare ad alto rischio considerare ad alto rischio

Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)

GIST Incidenza GIST Incidenza

•• Stomaco (60Stomaco (60--70%)70%)•• Tenue (20Tenue (20--30%)30%)•• ColonColon--rettoretto, Duodeno, Esofago (10%), Duodeno, Esofago (10%)

•• Il riscontro casuale avviene con una Il riscontro casuale avviene con una frequenza che oscilla tra il 22% ed il frequenza che oscilla tra il 22% ed il 41% dei casi: 41% dei casi: ““incidentalomaincidentaloma””

Rappresentano meno dell’1% delle neoplasie maligne ed i più comuni tumori mesenchimalidel tratto gastroenterico

GIST del tubo digerenteGIST del tubo digerenteDiagnosticDiagnosticaa

•• Reperto occasionaleReperto occasionale 22 22 -- 41%41%•• Studio radiologico del tubo digerente Studio radiologico del tubo digerente 60 60 -- 70%70%•• Esame endoscopico (+ Esame endoscopico (+ ecoendoscopiaecoendoscopia) 80 ) 80 -- 85%85%•• TC spirale e/o RMNTC spirale e/o RMN 75 75 -- 90%90%•• TC/PET (monitoraggio clinico)TC/PET (monitoraggio clinico) 100%100%

GIST del tubo digerenteGIST del tubo digerenteSintomatologiaSintomatologia

•• Dolore addominaleDolore addominale 47%47%•• SanguinamentoSanguinamento 43%43%•• DimagrimentoDimagrimento 40%40%•• Astenia e anemiaAstenia e anemia 32%32%•• Massa palpabileMassa palpabile 18% 18% •• OcclusioneOcclusione 15%15%•• PerforazionePerforazione 2%2%

La comparsa dei sintomi è spesso tardiva e circa il 30% dei pazienti è asintomatico

GISTGIST

//26,6%26,6%3,3%3,3%70%70%//LatteriLatteri

12%12%35%35%//47%47%6%6%SerioSerio

12%12%35,4%35,4%//47,3%47,3%//ZiparoZiparo(letteratura)(letteratura)

9,2%9,2%20,4%20,4%//58,2%58,2%12,2%12,2%ZucchettiZucchetti(letteratura)(letteratura)

//9%9%17%17%74%74%//DD’’AmatoAmato

9%9%44%44%//47%47%//MarranoMarrano

Colon Colon -- rettorettoDigiuno Digiuno –– ileoileoDuodenoDuodenoStomacoStomacoEsofagoEsofago

GISTGIST

1%1%28%28%//70%70%1%1%XieXie

18%18%//24%24%21%21%37%37%VanderVander NootNoot

5%5%28%28%//65%65%2%2%MiettinenMiettinen

12%12%37%37%9%9%42%42%//AparicioAparicio

5%5%30%30%//60%60%5%5%HortonHorton

12%12%36%36%//51%51%1%1%TranTran

Colon Colon -- rettorettoDigiuno Digiuno –– ileoileoDuodenoDuodenoStomacoStomacoEsofagoEsofago

GIST TrattamentoGIST Trattamento•• Neoplasie Neoplasie radioresistentiradioresistenti e e non non chemiosensibilichemiosensibili,, che che

metastatizzanometastatizzano comunemente al fegato, allcomunemente al fegato, all’’omento, al omento, al sistema scheletrico quindi lsistema scheletrico quindi l’’asportazione chirurgicaasportazione chirurgica èè il il trattamento dtrattamento d’’elezioneelezione nel 68nel 68--90% dei casi in grado di 90% dei casi in grado di aumentare la sopravvivenza a lungo termineaumentare la sopravvivenza a lungo termine

•• Tecniche chirurgiche:Tecniche chirurgiche:–– Resezione a losanga della parete per i tumori piccoliResezione a losanga della parete per i tumori piccoli–– Asportazione parziale o totale dellAsportazione parziale o totale dell’’organo per le neoplasie piorgano per le neoplasie piùù

voluminose, con voluminose, con linfoadenectomialinfoadenectomia di I livellodi I livello

•• Radioterapia esterna ad alte dosi (50Radioterapia esterna ad alte dosi (50--60 60 GyGy))•• BrachiterapiaBrachiterapia con Iridiocon Iridio•• Chemioterapia con DoxorubicinaChemioterapia con Doxorubicina•• Polichemioterapia con Adriamicina e IfosfamidePolichemioterapia con Adriamicina e Ifosfamide Sc

arsa

sen

sibi

lità

•• ImatinibImatinib mesilatomesilato (STI571)(STI571)

alla dose dialla dose di 400400--600 mg 600 mg al al ddìì perper osos–– riconosce e blocca il sito di attivazione della criconosce e blocca il sito di attivazione della c--kit kit tirosinchinasitirosinchinasi anomala anomala

arrestando la proliferazione cellulare arrestando la proliferazione cellulare (GIST CD117+)(GIST CD117+)–– èè indicato nei GIST indicato nei GIST inoperabiliinoperabili e/o e/o metastaticimetastatici perchperchéé fa regredire il fa regredire il

tumore o ne blocca ltumore o ne blocca l’’evoluzione per tempi prolungati; come evoluzione per tempi prolungati; come trattamento trattamento adiuvanteadiuvante dopo chirurgia nei pazienti ad alto rischio di recidivadopo chirurgia nei pazienti ad alto rischio di recidiva

–– Generalmente Generalmente èè ben tolleratoben tollerato–– effetti collaterali minori: effetti collaterali minori: diarreadiarrea, , edema periorbitarioedema periorbitario, , asteniaastenia–– risposta positiva risposta positiva 80%80%, progressione della malattia , progressione della malattia 12%12%–– nome commerciale: nome commerciale: GlivecGlivec cpscps 100 mg 100 mg -- NovartisNovartis FarmaFarma SpASpA (2001)(2001)

GIST Storia naturaleGIST Storia naturale•• Caratteristica dei GIST Caratteristica dei GIST èè la lentezza evolutiva e la la lentezza evolutiva e la

tendenza a rimanere una neoplasia maligna confinata tendenza a rimanere una neoplasia maligna confinata allall’’interno della cavitinterno della cavitàà addominaleaddominale

•• La quasi totalitLa quasi totalitàà delle forme ad alto grado ricade o delle forme ad alto grado ricade o metastatizzametastatizza. La met. La metàà delle forme a basso grado tende a delle forme a basso grado tende a recidivare e, in misura minore, a recidivare e, in misura minore, a metastatizzaremetastatizzare

•• Metastasi Metastasi extraddominaliextraddominali non sono comuni nemmeno non sono comuni nemmeno nelle forme molto avanzatenelle forme molto avanzate

•• Le sedi piLe sedi piùù comuni di metastasi sono il comuni di metastasi sono il fegatofegato (per (per disseminazione ematogena) ed il disseminazione ematogena) ed il peritoneoperitoneo (per impianto (per impianto diretto)diretto)

•• Localizzazioni linfonodali sono piuttosto rare e quelle Localizzazioni linfonodali sono piuttosto rare e quelle extraextra--addominali si osservano solo nei casi avanzatiaddominali si osservano solo nei casi avanzati

•• Dopo resezione completa controllare i pazienti ogni 3 Dopo resezione completa controllare i pazienti ogni 3 -- 6 6 mesi per i primi 5 anni e poi annualmentemesi per i primi 5 anni e poi annualmente

GIST PrognosiGIST Prognosi•• Se il tumore Se il tumore èè localizzato, senza metastasi e non vi sono localizzato, senza metastasi e non vi sono

altri indizi di malignitaltri indizi di malignitàà ll’’intervento chirurgico intervento chirurgico èè spesso spesso risolutivorisolutivo

•• Negli altri casi operabili, in assenza di metastasi, ma con Negli altri casi operabili, in assenza di metastasi, ma con caratteristiche del tumore che fanno sospettare la caratteristiche del tumore che fanno sospettare la malignitmalignitàà, l, l’’intervento intervento èè spesso seguito da spesso seguito da recidivarecidiva del del tumore (tumore (50% entro 5 anni50% entro 5 anni), con o senza metastasi. Sono ), con o senza metastasi. Sono state segnalate recidive anche dopo 10 anni dal primo state segnalate recidive anche dopo 10 anni dal primo interventointervento

•• Nella maggioranza dei casi un secondo intervento radicale Nella maggioranza dei casi un secondo intervento radicale èè impossibile (o per la presenza di metastasi a distanza o impossibile (o per la presenza di metastasi a distanza o per lper l’’estensione del tumore in strutture anatomiche estensione del tumore in strutture anatomiche contigue), in tal caso la prognosi contigue), in tal caso la prognosi èè infausta e il decesso infausta e il decesso avviene in 1avviene in 1--2 anni2 anni

•• Prognosi infaustaPrognosi infausta nei soggetti con GIST nei soggetti con GIST metastaticometastatico o con o con diffusione peritoneale da rottura della neoplasia primitiva o diffusione peritoneale da rottura della neoplasia primitiva o inoperabileinoperabile gigiàà al momento della diagnosial momento della diagnosi

Non sembra esserci una relazione diretta tra sede di insorgenza ed evoluzione della malattia

GIST SopravvivenzaGIST Sopravvivenza•• Sopravvivenza a cinque anni del Sopravvivenza a cinque anni del 3535--47%47% nei casi trattati nei casi trattati

con terapie complementaricon terapie complementari•• La sopravvivenza specifica per i GIST ad elevato rischio La sopravvivenza specifica per i GIST ad elevato rischio

di malignitdi malignitàà, riportata in Letteratura, , riportata in Letteratura, èè del del 69% ad un 69% ad un annoanno, del , del 3838--44% a tre anni44% a tre anni e del e del 2929--35% a cinque anni35% a cinque anni

•• La sopravvivenza media La sopravvivenza media èè di 60 mesi nei pazienti con di 60 mesi nei pazienti con malattia primitiva, di 19 mesi in presenza di metastasi e malattia primitiva, di 19 mesi in presenza di metastasi e di 12 mesi dopo recidiva localedi 12 mesi dopo recidiva locale

•• Dopo 12 settimane di trattamento con lDopo 12 settimane di trattamento con l’’ImatinibImatinibmesilatomesilato èè stata riportata (2002) regressione della massa stata riportata (2002) regressione della massa tumorale e delle lesioni ripetitive o stabilizzazione della tumorale e delle lesioni ripetitive o stabilizzazione della malattia nellmalattia nell’’81,6% dei casi81,6% dei casi

GIST CasisticaGIST Casistica

4%

46%15%

23%

12%

EsofagoStomacoDuodenoDigiuno-ileoRetto

1980 1980 –– 20042004Chir Gen – ME

GIST CasisticaGIST Casistica•• 26 pazienti26 pazienti

•• 1 esofago (3,84%)1 esofago (3,84%)•• 12 stomaco (46,15%)12 stomaco (46,15%)•• 4 duodeno (15,38%)4 duodeno (15,38%)•• 6 digiuno6 digiuno--ileo (23,10)ileo (23,10)•• 3 retto (11,53%)3 retto (11,53%)

•• 16 maschi (61,5%) e 10 femmine (38,5%)16 maschi (61,5%) e 10 femmine (38,5%)•• EtEtàà compresa tra 41 e 82 anni (etcompresa tra 41 e 82 anni (etàà media: 55,4 anni)media: 55,4 anni)•• La diagnosi La diagnosi èè stata posta dopo esame endoscopico o stata posta dopo esame endoscopico o

radiologico in seguito ad un radiologico in seguito ad un episodio dolorosoepisodio doloroso(61,5%) o (61,5%) o emorragicoemorragico (53,8%) o ad una (53,8%) o ad una anemizzazione di dubbia origineanemizzazione di dubbia origine (42%); (42%); asteniaastenia(42%), (42%), massa palpabilemassa palpabile (23%), (23%), occlusioneocclusione (11,5%), (11,5%), perforazioneperforazione (3,8%)(3,8%)

1980 1980 –– 20042004Chir Gen – ME

13%

25%

62%

GIST dellGIST dell’’EsofagoEsofago

95,0%

0,5%

1,9%

2,6%

Neoformazione unicaintramurale

Neoformazione unicaintraluminale

Neoformazioni multiple

Neoformazioni multipleconfluenti (leiomiomatosi)

GIST dellGIST dell’’EsofagoEsofago

GIST dellGIST dell’’EsofagoEsofagoSintomatologiaSintomatologia

1,8 1,8 –– 4%4%••Calcificazione Calcificazione 18%18%••SanguinamentoSanguinamento24%24%••Calo ponderaleCalo ponderale40%40%••PirosiPirosi

45%45%••Algie retrosternali ed Algie retrosternali ed epigastricheepigastriche

47%47%••Disfagia intermittente ed Disfagia intermittente ed ingravescenteingravescente

Sindrome di Alport: associazione di GIST dell’esofago con nefropatia, cataratta e sorditàneurogenica (malattia autosomica dominante)

GIST dellGIST dell’’EsofagoEsofagoDiagnosiDiagnosi

•• Immagine a mezzalunaImmagine a mezzaluna•• Immagine a binarioImmagine a binario•• Dilatazione a monteDilatazione a monte

•• Protrusione della neoplasiaProtrusione della neoplasia•• Restringimento del lumeRestringimento del lume•• IntegritIntegritàà della mucosadella mucosa•• MobilitMobilitàà della neoplasiadella neoplasia

•• Mappatura nella pareteMappatura nella parete

GIST dellGIST dell’’EsofagoEsofagoTerapiaTerapia

Resezione endoscopica Resezione endoscopica (se peduncolato)(se peduncolato)

ToracotomicaToracotomicaEnucleazioneEnucleazione

ToracoscopicaToracoscopica

Resezione esofageaResezione esofagea

10%

70%

15%

5%

GIST dello StomacoGIST dello Stomaco

GIST dello StomacoGIST dello StomacoAnatomia patologicaAnatomia patologica

Neoformazione unicaNeoformazione unica

•• SottomucosaSottomucosa 72%72%

•• IntraparietaleIntraparietale 23%23%

•• SottosierosaSottosierosa 4,3% 4,3%

•• IntraIntra ed Extraluminale ed Extraluminale 0,7%0,7%

(a clessidra)(a clessidra)

GIST dello StomacoGIST dello StomacoSintomatologiaSintomatologia

••Tensione epigastricaTensione epigastrica 51%51%••Nausea ed inappetenzaNausea ed inappetenza 46%46%••PirosiPirosi 38%38%••Dolore epigastricoDolore epigastrico 27%27%••VomitoVomito 21%21%••EmorragiaEmorragia 20%20%••CalcificazioneCalcificazione 7%7%

A lenta crescita, può andare incontro alla trasformazione sarcomatosa (12%). Sindrome di Carney: associazione di GIST gastrico con paraganglioma extrasurrenale e amartocondroma polmonare

GIST dello StomacoGIST dello StomacoDiagnosiDiagnosi

•• Difetto di riempimentoDifetto di riempimento•• Riduzione peristalsiRiduzione peristalsi

•• Protrusione della Protrusione della neoplasianeoplasia

•• IntegritIntegritàà della mucosadella mucosa•• MobilitMobilitàà della neoplasiadella neoplasia

•• Mappature della pareteMappature della parete

••TCTC ••PETPET

GIST dello StomacoGIST dello StomacoTerapiaTerapia

•• Resezione endoscopica (se peduncolato)Resezione endoscopica (se peduncolato)•• Resezione a cuneoResezione a cuneo

totaletotale

•• GastrectomiaGastrectomia

subtotalesubtotale

45,6%

14,2%

38%

2,2%

GIST del DuodenoGIST del Duodeno

GIST del DuodenoGIST del DuodenoAnatomia patologicaAnatomia patologica

SottoSotto--mucosa 57%mucosa 57%IntramuraleIntramurale 28%28%SottoSotto--sierosa 15%sierosa 15%

Neoformazione unicaNeoformazione unica

GIST del DuodenoGIST del DuodenoSintomatologiaSintomatologia

••Epigastralgie Epigastralgie 30%30%••Nausea e vomitoNausea e vomito 10%10%••MelenaMelena 56,6%56,6%••EmatemesiEmatemesi 15%15%••EmoperitoneoEmoperitoneo 2%2%••ItteroIttero 2%2%••Disturbi della canalizzazioneDisturbi della canalizzazione 1%1%

Può andare incontro alla trasformazione sarcomatosa (15%). Può associarsi alla Poliposi familiare, alla sindrome di Gardner (polipi adenomatosi del colon-retto, osteomi, tumori desmoidi e cisti epidermoidi), alla sindrome di Lynch (neoplasie familiari colorettali), alla sindrome di Turcot (poliposiadenomatosa del colon-retto e medulloblastomi o glioblastomi) e a MEN

GIST del DuodenoGIST del DuodenoDiagnosiDiagnosi

•• Difetto di riempimentoDifetto di riempimento•• Dilatazione a monteDilatazione a monte

•• Protrusione della Protrusione della neoplasianeoplasia

•• IntegritIntegritàà della mucosadella mucosa•• MobilitMobilitàà della neoplasiadella neoplasia

•• Mappatura della pareteMappatura della parete

GIST del DuodenoGIST del DuodenoTerapiaTerapia

•• Escissione con sutura sec. Escissione con sutura sec. MikulitzMikulitz

•• Resezione duodeno gastricaResezione duodeno gastrica

•• Resezione duodenaleResezione duodenale

•• DuodenocefalopancreasectomiaDuodenocefalopancreasectomia

0,5%

37,2%

62,3%

GIST del Digiuno GIST del Digiuno -- IleoIleo

GIST del Digiuno GIST del Digiuno -- IleoIleoAnatomia patologicaAnatomia patologica

SottoSotto--mucosamucosa 23%23%SottoSotto--sierosasierosa 12%12%Extra Extra luminaleluminale 65%65%

Neoformazione unicaNeoformazione unica

GIST del Digiuno GIST del Digiuno -- IleoIleoSintomatologiaSintomatologia

••Sanguinamento occulto Sanguinamento occulto 26%26%••DoloreDolore 21%21%••Emorragia digestivaEmorragia digestiva 55--10%10%••Massa palpabileMassa palpabile 2%2%••Occlusione intestinale da:Occlusione intestinale da:

––InvaginazioneInvaginazione 18%18%––OstruzioneOstruzione 13%13%––Torsione o perforazioneTorsione o perforazione 4,7%4,7%

Rara associazione con localizzazione all’ileo terminale del morbo di Crohn

GIST del Digiuno GIST del Digiuno -- IleoIleoDiagnosiDiagnosi

•• Difetto di riempimentoDifetto di riempimento•• IntegritIntegritàà mucosamucosa•• Dilatazione a monteDilatazione a monte•• Transito intestinaleTransito intestinale•• ClismaClisma del tenuedel tenue•• EnteroscopiaEnteroscopia a spintaa spinta•• Endoscopia virtualeEndoscopia virtuale•• Scintigrafia con emazie marcateScintigrafia con emazie marcate•• TC spiraleTC spirale•• PETPET

GIST del Digiuno GIST del Digiuno -- IleoIleoTerapiaTerapia

39%

12%

14%

5%

17%

13%

GIST del Colon GIST del Colon -- RettoRetto

GIST del Colon GIST del Colon -- RettoRettoAnatomia patologicaAnatomia patologica

IntraIntra colicacolica 78%78%Extra colicaExtra colica 16%16%A clessidraA clessidra 6%6%

Neoformazione unicaNeoformazione unica

GIST del RettoGIST del RettoSintomatologiaSintomatologia

•• Dolore perianaleDolore perianale 45%45%•• SanguinamentoSanguinamento 22%22%•• Tenesmo rettaleTenesmo rettale 10%10%•• Alterazioni dellAlterazioni dell’’alvoalvo 3%3%•• Massa palpabileMassa palpabile 100%100%

GIST del Colon GIST del Colon -- RettoRettoDiagnosiDiagnosi

•• ClismaClisma opacoopaco•• EndoscopiaEndoscopia•• EcoendoscopiaEcoendoscopia

•• TCTC•• RMRM

•• UrografiaUrografia

Esplorazione rettale

GIST del Colon GIST del Colon -- RettoRettoTerapiaTerapia

•• Escissione endoscopicaEscissione endoscopica

•• Escissione Escissione transanaletransanale

•• Resezione segmentariaResezione segmentaria

•• Amputazione sec. MilesAmputazione sec. Miles

Tumori stromali addominaliTumori stromali addominali

•• Tumori stromali che, pur non originando dalle Tumori stromali che, pur non originando dalle strutture strutture neuromuscolarineuromuscolari della matassa della matassa intestinale, si sviluppano nel cavo addominale: intestinale, si sviluppano nel cavo addominale: essi possono trarre origine dallessi possono trarre origine dall’’omentoomento o dai o dai mesi mesi (67%)(67%) e dal e dal retroperitoneo (2%)retroperitoneo (2%)

•• Sono ad origine mesodermica (70%), Sono ad origine mesodermica (70%), neuroectodermica (20%) o teratomi (10%); in neuroectodermica (20%) o teratomi (10%); in genere hanno elevato atteggiamento borderline o genere hanno elevato atteggiamento borderline o di franca malignitdi franca malignitàà

•• Rara espressione clinica Rara espressione clinica èè la la ““leiomiomatosileiomiomatosiaddominale disseminataaddominale disseminata”” che si riscontra in che si riscontra in donne in etdonne in etàà fertile spesso associata ad un fertile spesso associata ad un tumore tumore ovaricoovarico secernente o ad una gravidanza secernente o ad una gravidanza

•• Il loro sviluppo, a volte notevole, non si Il loro sviluppo, a volte notevole, non si accompagna ad una sintomatologia accompagna ad una sintomatologia eclatante fino a quando le dimensioni non eclatante fino a quando le dimensioni non determinano fenomeni di dislocazione o determinano fenomeni di dislocazione o compressionecompressione

•• Altri sintomi:Altri sintomi:–– dolore addominale diffuso e mal localizzabiledolore addominale diffuso e mal localizzabile–– dispepsia e alterazioni delldispepsia e alterazioni dell’’alvoalvo–– febbre e asteniafebbre e astenia–– dispnea per masse di notevoli dimensionidispnea per masse di notevoli dimensioni

Tumori stromali addominaliTumori stromali addominaliSintomatologiaSintomatologia

Tumori stromali addominaliTumori stromali addominaliDiagnosticaDiagnostica

•• Esame standardEsame standard•• Studio radiologico con Studio radiologico con

mezzo di contrastomezzo di contrasto•• EcografiaEcografia

•• TCTC•• RMRM•• PETPET

Tumori stromali addominaliTumori stromali addominaliTerapiaTerapia

GIST del tubo GIST del tubo digerentedigerente

Accurata Accurata stadiazione stadiazione prepre-- intraintra-- e e

postpost--operatoriaoperatoria

Attenta Attenta valutazione valutazione

istoisto--patologicapatologica

Stretto follow-up

GIST del tubo digerenteGIST del tubo digerenteCriteri prognosticiCriteri prognostici

•• Sede della neoplasiaSede della neoplasia•• Dimensione del tumoreDimensione del tumore•• Struttura della Struttura della

neoplasianeoplasia•• AtipieAtipie citologichecitologiche•• Indice mitoticoIndice mitotico•• DNA DNA ploidiaploidia•• RadicalitRadicalitàà chirurgicachirurgica

GIST ConclusioniGIST Conclusioni•• Un tumore, anche di notevoli dimensioni o Un tumore, anche di notevoli dimensioni o

apparentemente apparentemente inoperabileinoperabile, può appartenere a , può appartenere a questa famiglia di neoplasiequesta famiglia di neoplasie

•• Al tavolo operatorio Al tavolo operatorio èè indispensabile superare uno indispensabile superare uno spontaneo impulso alla rinuncia e percorrere tutte spontaneo impulso alla rinuncia e percorrere tutte le possibili vie di aggressione per realizzare le possibili vie di aggressione per realizzare ll’’escissione completa della massa neoplastica, escissione completa della massa neoplastica, anche se questo può comportare demolizioni anche se questo può comportare demolizioni multivisceralimultiviscerali

•• La La chirurgiachirurgia rappresenta oggi il rappresenta oggi il principale principale atteggiamento terapeuticoatteggiamento terapeutico in grado di portare a in grado di portare a guarigione i pazientiguarigione i pazienti

•• LL’’imatimibimatimib ha di recente modificato la storia ha di recente modificato la storia naturale dei GISTnaturale dei GIST