CORSO DI FORMAZIONEAZIENDA OSPEDALIERA “PUGLIESE - CIACCIO”:

  GLI INIBITORI DELL’ENDOTELINA

NELLE ULCERE DIGITALI•

Catanzaro 15-Dicembre 2010

ULCERE DIGITALI NELLA SCLEROSI SISTEMICA

Dr SALVATORE MAZZUCA

VASCULOPATIA

FIBROSI

SSc

INFIAMMAZIONE

• Occlusione Vascolare• Proliferazione dei

miociti

e dell’endotelio• Deposizione di Fibrina• Fibrosi perivascolare

Danno vascolare

Ischemia tissutale

Il danno vascolare

M.Hasegawa: Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with systemic sclerosis. 2006 Clin. Lab. Invest.1159-1164

ET1/TxA2ET1/TxA2

PGIPGI22/NO/NO

Disfunzione Disfunzione EndotelialeEndoteliale

Vasocostrizione• direttamente o attraverso altri sistemi (renina,

angiotensina, simpatico)

Proliferazione• cellule muscolari lisce/fibroblasti

Fibrosi• proliferazione dei fibroblasti proteine matrice extracellulare produzione di collagenasi

Infiammazione permeabilità vascolare• attivazione neutrofili / mastociti• promozione adesione cellulare produzione citochine

Ipertrofia• cardiaca/vascolare

L’Endotelina è il principale mediatore patogenetico

TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys

CysCys Ser

Glu

SerSerLeu

Met

Asp

Lys

N

C

ETET

L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria

ET1

Alterazioni immunologiche

PCR

IL6

TNFα, IL1, IL8; INFγ

ICAM1, VCAM1

Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665

Morelli S, et al. Am J Med. 1995;99:255. .

Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai controlli sanicontrolli sani

Deposizione di collagene Immunolocalizzazione di ET1

Denton and Black. Rheum Dis Clin N America 2003: 335-49.

ET1 e collagene hanno la stessa localizzazione in corso di Sclerosi

Sistemica

Distribuzione dei recettori ETA ed ETB nella struttura vascolare

Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995

Fisiologica

ETAETA

ETBETBETB

Cellula muscolare lisciaCellula endoteliale

Patologica

ETB

ETA

ETA

ETB

ETB

ETB

Nei pazienti con Fenomeno di Raynaud Idiopatico la vasocostrizione indotta con il “Test del freddo” è associata

ad un aumentato livello sierico di ET (in confronto al gruppo di controllo in questi pazienti la concentrazione di

ET è già superiore al baseline, prima del test)

Livelli

Sie

rici

di ET

(pg/m

L)

Baseline (40°C)

Inizio Sintomi

(18±2.3°C)

Perdita di pulsatilità

(15±3.6°C)

0

5

25

20

15

M.R. Zamora, R. F. O’Brien, R. B. Rutherford, J. V. Weil-The Lancet Nov 10, 1990

controllo

pazienti

Fattori di Rischio per lo sviluppo di U.D.

• Scala di progressione della microangiopatia ≥ 1,8

• Lo skin score e la variante cutanea diffusa,

• Lo SCL-70

• Il sesso maschile

• Bassi livelli di HDL-Colesterolo

Giancotti S XV CONGRESSO NAZIONALE FADOI-2010

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,2

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 1,8

CAPILLAROSCOPIA CON SCALA DI SEVERITA’ 2,3

Paziente predisposto allo sviluppo di Ulcere digitali

CSURI>2,94

ScL70ScL70

La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:

Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI)

NN: numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale

MM: numero dei megacapillari

DD: diametro del megacapillare piu grande espresso in micron

DxM/DxM/NN2 2

Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3% una sensibilità del 94,3%

IPERCHERATOSI

CALCINOSI

Epidemiologia delle Ulcere Digitali

• Il 30-35 % dei pazienti affetti da Sclerodermia ha una storia di Ulcere Digitali

• Il 15-25 % manifesta Ulcere Digitali attive

Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93. Denton CP, Korn JH. Scleroderma Care Res 2003; 1:12-20.

J Rheumatol 2007; vol 34 pp 2423-30

Vengono studiati 101 pazienti

• 22 Sclerodermia diffusa

• 79 Sclerodermia limitata

Distribuzione delle DU

• Forma diffusa 15 su 22 manifestano DU (68%)

• Forma limitata 29 su 79 manifestano DU (37%)

Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430

Il tempo medio di sviluppo del primo primo episodioepisodio di ulcere digitali dalla diagnosi di sclerodermia è di 13,5 anni

MAMA

Il 25% dei pazienti ha una media temporale di sviluppo del primo episodioprimo episodio di DU di 3,1 anni e questi sono i soggetti di giovane età e con un elevato Rodnan Skin Score

Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430

Il 66% dei pazienti che ha avuto più di un episodio di DU nella sua storia di malattia, recidiva in nuovi eventi ulcerativi con una media di 0,5 eventi per anno (ovvero un evento ogni 2 anni), nonostante l’utilizzo di calcioantagonisti e altri vasodilatatori

Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430

In pazienti con storia di DU, Bosentan è stato l’unico farmaco che ha dimostrato di prevenire le recidive

Trattamento farmacologico Calcio antagonisti:I calcio antagonisti, come la nifedipina, amlodipina e diltiazem

sono potenti vasodilatatori e sono spesso utilizzati per rilassare la muscolatura delle pareti vasali nei pazienti con FR.

A causa del loro potente effetto vasodilatatorio questi farmaci rappresentano spesso le basi del trattamento di pazienti sclerodermici che sviluppano UD anche se non esistono dati di efficacia.

33

Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis.

Rheumatology 2009, V Steen et al

Trattamento farmacologico con iloprost

In genere è usato nei casi di UD gravi con un danno trofico evidente – tessuto cutaneo marcatamente o alterato.

L’iloprost endovena viene somministrato in day-hospital per 6-8 ore al giorno per 5-7 giorni consecutivi al mese, alla dose di 0.5-2ng/Kg/minuto, aumentata ogni 30 minuti fino a quando non si raggiunge la dose massima tollerata.

34

La vasculopatia nelle UD, come nella PAH, implica vasocostrizione e conseguente rimodellamento vascolare fino all’occlusione. 

L’ endotelina agisce sui due recettori, ETa e ETb diviene responsabile della comparsa di fenomeni fibrotici, della proliferazione delle cellule endoteliali, dell’effetto proinfiammatorio, dell’aumento della permeabilità vascolare e della vasocostrizione (ulteriormente enfatizzata dall’ipertrofia e dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce).

La prevenzione delle ulcere digitali passa per il blocco dell’azione dell’ET1

BOSENTANBOSENTANIl Bosentan è un duplice antagonista

dei recettori dell’Endotelina con affinità per i recettori A e B (ETA e

ETB )

TERAPIA ORALE

Il primo Case Report sull’efficacia di Bosentan sulle Ulcere Digitali:

Il primo report di risposta positiva al trattamento con Bosentan in un caso di Ulcere digitali Ischemiche riguarda un uomo di 50 anni al quale nel 1995 viene diagnosticata Sclerosi Sistemica

Nel 2000 il paziente presenta un peggioramento della PAH diagnosticata un anno prima e viene arruolato nello studio BREATHE-1.

Nel periodo di studio peggiora la capacità funzionale e continua a sviluppare ulcere.

Alla fine del periodo in cieco si rivela che il paziente faceva parte del gruppo placebo e viene di seguito inserito nell’estensione O.L e trattato con Bosentan

Humbert M. Cabane J. “successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonary hypertension with endothelin receptor antagonist bosentan” Rheumatology 2003; 42:191-193

Il primo Case Report sull’efficacia di Bosentan sulle Ulcere Digitali:

• Dopo 6 mesi di terapia I sintomi clinici sono significativamente migliorati, le ulcere guarite completamente e le teleangectasie comparse su tutto il corpo suggeriscono una marcata vasodilatazione cutanea

• Nel giugno 2002 il paziente è in classe funzionale II, il cateterismo cardiaco destro dimostra un miglioramento emodinamico e le ulcere sono completamente guarite.

• Gli Autori concludono dicendo che:

“La rapida risposta delle ulcere digitali al trattamento con Bosentan prospetta un ruolo degli ERA nel trattamento delle vasculopatie delle patologie del Connettivo”

Humbert M. Cabane J. “successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonary hypertension with endothelin receptor antagonist bosentan” Rheumatology 2003; 42:191-193

RAPIDS-1: RAndomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma

RAPIDS-1: Sviluppo di nuove ulcere

Placebo Bosentan

Nuove ulcere dopo 16 settimane

Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.

2.7

1.4

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Tutti I pazienti

-48%

p = 0.008*

n = 78n =43Nu

ove

Ulc

ere

Dig

ital

i (%

)

3,6

1.8

Pazienti con UD al baseline

-50%

p = 0.008*

n = 52n =24

3,5

RAPIDS-1 Valutazione funzionale (SHAQ test)

-0.29(p = 0.02)

-0.36(p = 0.03)

-0.24(p = ns)

-0.29(p < 0.005)

VestirsiIgiene personaleAfferrareFunzionalità della mano

pu

nte

gg

io S

HA

Q

0.3

0.2

0.1

0.0

-0.1

PlaceboBosentan

Cambiamenti dal baseline alla 16^ settimana

Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.

RAPIDS-2: RAndomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma

     Tuesday, November 15, 2005, 7:30 AM -4:00 PM Convention Center -Exhibit Hall O-H Abstracts #L I -L24  Bosentan Prevents Occurrence But Does Not Speed Healing of Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis (SSc). James R. Seibold1, Christopher P. Denton2, Daniel E. Furst3, Marco Matucci-Cerinic4, Maureen D. Mayes5, Adele Morganti6, Fabrice Kramer6, Joseph H. Korn7. lUniversity of Michigan Scleroderma Program, Ann Arbor, MI; 2Royal Free Hospital, London, United Kingdom; 3UCLA, Los Angeles, CA; 4University of Florence, Florence, Italy; 5University ofTexas-Houston, Houston, TX; 6 Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switz6fland; 7Boston University, Boston, MA

RAPIDS-2: Endpoint primario:Prevenzione

2.7

1.9

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Settimana 24 – Endpoint primario

Placebo Bosentan

-30%

p = 0.035*

n = 95n = 89

Nu

ove

Ulc

ere

Dig

ital

i

Nuove ulcere dopo 24 settimane

SEIBOLD et Al. EULAR 2006

-0.25

-0.3

-0.35

0.05

0

-0.05

-0.1

-0.15

Ca

mb

iam

en

to M

edio

-0.2

0.1 Mangiare Vestirsi

p=0.16*ns*

12 settimane

Mangiare Vestirsi

p=0.03*p=0.01*

24 settimane

Placebo

Bosentan

RAPIDS-2 SHAQ test Variazione a 12 e 24 settimane

SEIBOLD et Al. EULAR 2006

Il Bosentan è indicato per la prevenzione delle ulcere digitali in pazienti affetti da sclerosi sistemica

Studi a lungo termine in aperto dimostrano un effetto del Bosentan anche nel processo di guarigione delle ulcere digitali in corso di sclerosi sistemica

• A un anno dall’inizio del trattamento con Bosentan, il 77% dei pazienti non ha nessuna nuova ulcera

• Le ulcere presenti al basale, risultano ridotte del 50% dopo un anno di terapia con Bosentan

Bosentan for Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis: A

Prospective 3-year Follow-up Study

Tsifetaki N et al., Journal of Rheumatology 2009; 36(7):1550-1551

• 30 Pazienti

• 22 donne e 4 uomini

• età media 60 anni

• durata media di malattia 20 anni

Pazienti

Risultati a 3 anni

• 65% dei pazienti sono guariti (17/26) dopo 25 settimane

• 81% dei pazienti a tre anni è libero da ulcere

• 19% dei pazienti a tre anni presenta nuove ulcere

Treatment with bosentan in patients with SSc is effective in preventing and treating DU in a longterm fashion.

Gestione del paziente

Oggi è possibile identificare tre tipologie di pazienti:

1. Pazienti con ulcere attive

2. Pazienti con ulcere ricorrenti

3. Pazienti predisposti allo sviluppo del primo evento ulcerativo

La gestione farmacologicadel paziente con Sclerosi Sistemica e Ulcere Digitali attive

giorni0 30 60

5 gg 1-3 gg 1-3 ggIloprost *

Bosentan 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid

* (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min)

Guarigione + Prevenzione

20-12-2009

15-01-2010

30-11-2009

TERAPIA COMBINATA ILOPROST E BOSENTAN

TERAPIA COMBINATA DiILOPROST EBOSENTAN

TERAPIA COMBINATA DI ILOPROST E BOSENTAN

Conclusioni

PAZIENTE SCLERODERMICO

ULCERE ATTIVE STORIA DI ULCERE

PROBABILE SVILUPPO DI

ULCERE

Controllo settimanale

Controllo mensileControllo

trimestrale

Iloprost+Bosentan BosentanIloprost

56

Inaugurazione 17/12/1967