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Récidive des hyalinoses
segmentaires et focales après
transplantation : que faire ?
Anna Boueilh - BORDEAUX
CUEN des CCA Courchevel mars 2014
HSF : Epidémiologie
� HSF = 1ere cause de syndrome néphrotique chez l’adulte aux USA, moins fréquent en Europe (15%)Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Am J Kidney Dis 1997; 30:621
� Mauvais pronostic : 70% évolution vers IRCT chez l’adulte
Braden GL, Mulhern JG, O’Shea MH et al. Am J Kidney Dis 2000; 35:878.
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HSF : Classification
� HSF secondaires
� VIRALES : VIH, Parvovirus B19, CMV
� TOXIQUES : Héroïne, INF-alpha,
lithium, pamidronate, mTORi
� GENETIQUES : mutation gène
néphrine, podocine, ACTN4
� TUMORALES : Hémopathies
lymphoides, SAM
� ADAPTATIVES : réduction
néphronique, obésité
� HSF primitive ou idiopathique
HSF : Classification
� HSF secondaires
� VIRALES : VIH, Parvovirus B19, CMV
� TOXIQUES : Héroïne, INF-alpha,
lithium, pamidronate, mTORi
� GENETIQUES : mutation gène
néphrine, podocine, ACTN4
� TUMORALES : Hémopathies
lymphoides, SAM
� ADAPTATIVES : réduction
néphronique, obésité
� HSF primitive ou idiopathiqueRisque de récidive
post-greffe
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HSF : Histologie
Altérations podocytaires +++
HSF et greffon : un problème récurrent…
Récidive = HSF primitive « immune »
30% sur 1er greffon
Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121
Ponticelli C. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2363
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20% de perte de greffon
liées à récidive d’HSF
� 2,6% à 3 ans sur registre USRDS (n=3861) mais 8% de perdus de vue
� 6,1% à 5 ans dans population pédiatrique de 752 greffés
� 12,7% à 10 ans sur registre australien (n=221)
Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ et al. N Engl J Med 2002; 347:103.Abbott KC, Sawyers ES, Oliver JD 3rd et al. Am J Kidney Dis 2001; 37:366.Baum MA, Stablein DM, Panzarino VM et al. Kidney Int 2001; 59:328
Pronostic
Facteurs de risque de récidive
�Début précoce de la maladie : à âge < 20 ans
�Evolution rapide vers l’IRCt : en < 3 ans
�Sujets blancs
�Protéinurie importante au moment de la greffe
�Perte d’un précédent greffon par récidive d’HSF (80%)
Dantal J, Baatard R, Hourmant M et al. Transplantation 1991; 52:827Shimizu A, Higo S, Fujita E et al. Clin Transplant 2011; 25 Suppl 23:6
Nehus EJ, Goebel JW, Succop PS, Abraham EC. Transplantation 2013; 96:550
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Pathogénie de la récidive post-greffe
Coopération complexe entre LT et LB
dysfonctionnels
Facteur circulant de perméabilté
Podocyte
LT dysfonctionnels
LB dysfonctionnels
� CLINIQUES :
� Récidive rapide protéinurie après greffe rénale
(Hoyer JR et al. Lancet 1972)
� Effet bénéfique d’aphérèses (Dantal J. N Engl J Med 1994; 330:7)
� Survenue de sd néphrotique transitoire chez nouveau-né d’une femme enceinte porteuse d’HSF primitive (Kemper MJ. N Engl J Med 2001;
344:386)
� Retransplantation du greffon d’un patient HSF à un autre patient (Gallon L. N Engl J Med 2012; 366:1648)
� EXPERIMENTALES :
� Injection de sérum de sujet HSF primitive � protéinurie chez rat(Zimmerman SW. Clin Nephrol 1984; 22: 32–38)
� Injection à des rats du facteur épuré par aphérèse � protéinurie
Facteur circulant de perméabilité : preuves de concept
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La quête du facteur circulant…
2011 : suPAR
(Soluble urokinase plasminogen activator receptor)
Active ß3 integrine sur podocyte
Désorganise l’ancrage podocyte / MBG
Altération podocytairemorphologique et fonctionnelle
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952
Facteur suPAR
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952
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Discrimine HSF primitive
des autres néphropathies glomérulaires
Facteur suPAR
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952
Facteur suPAR
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952
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Taux élevés en pré-greffe
récidive post-greffe
Facteur suPAR
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952Palacios C. Transplantation 2013;96: 394Y399
En pratique, quelles sont les recommandations ?
� Diagnostic :
Eckardt – Kasiske Am J Transplant 2009
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� Protéinurie néphrotique ou pas
Mais seuil retenu 1g/24h (but : intervention précoce)
Pas toujours facile si diurèse propre conservée au moment de la greffe
� 2 sondes pour différencier diurèse propre / diurèse greffon
Diagnostic
� Protéinurie néphrotique ou pas
Mais seuil retenu 1g/24h (but : intervention précoce)
Pas toujours facile si diurèse propre conservée au moment de la greffe
� 2 sondes pour différencier diurèse propre / diurèse greffon
� Récidive souvent précoce (classification de Cameron)
� < 48h : immédiate
� < 3 mois: précoce
� > 3 mois: tardive
Diagnostic
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� Protéinurie néphrotique ou pas
Mais seuil retenu 1g/24h (but : intervention précoce)
Pas toujours facile si diurèse propre conservée au moment de la greffe
� 2 sondes pour différencier diurèse propre / diurèse greffon
� Récidive souvent précoce (classification de Cameron)
� < 48h : immédiate
� < 3 mois: précoce
� > 3 mois: tardive
� Biopsie greffon non indispensable au diagnostic (lésions tardives M25) : but éliminer un autre diagnostic
Diagnostic
En pratique, quelles sont les recommandations ?
�Traitement curatif :
�Prévention :
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En pratique, quelles sont les recommandations ?
�Traitement curatif :
�Prévention :
Traitement curatif de la récurrence
� Pierre angulaire du traitement = Plasmaphérèses
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Traitement curatif de la récurrence
� Pierre angulaire du traitement =
� Cohérent avec l’hypothèse physiopathologique de facteur circulant
Plasmaphérèses
Traitement curatif de la récurrence
� Pierre angulaire du traitement =
� Cohérent avec l’hypothèse physiopathologique de facteur circulant
� Rémission chez 63% adultes et 70% enfants
Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31
Plasmaphérèses
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Traitement curatif de la récurrence
� Pierre angulaire du traitement =
� Cohérent avec l’hypothèse physiopathologique de facteur circulant
� Rémission chez 63% adultes et 70% enfants
� Uniquement études rétrospectives non contrôlées, suivi court
Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31
Plasmaphérèses
Traitement curatif de la récurrence
� Pierre angulaire du traitement =
� Cohérent avec l’hypothèse physiopathologique de facteur circulant
� Rémission chez 63% adultes et 70% enfants
� Uniquement études rétrospectives non contrôlées, suivi court
� Efficacité liée à précocité de leur mise en place (absence de lésions de HSF constituées)
Canaud G. Transplant Rev (Orlando) 2010; 24: 121Ponticelli C. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 25–31Artero M, Am J Med, 1992
Plasmaphérèses
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� Plasmaphérèses + corticoides + ciclosporine
Traitement curatif de la récurrence
10 patients greffés entre 2005 et 2007
Canaud G. American Journal of Transplantation 2009; 9: 1081–1086.
Rémission obtenue chez 90% des patients (9/10)…
Canaud Am J Transplant 2009
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Rémission obtenue chez 90% des patients (9/10)…
Canaud Am J Transplant 2009
…contre 27% dans le groupe contrôle.
� Immunoadsorption :
� Inefficace :
� Peu d’affinité pour suPAR
� Taux plasmatiques de suPAR inchangés après EP
� Taux faibles de suPAR dans l’éluat
Traitement curatif de la récurrence
Beaudreuil S. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):458-63
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� Immunoadsorption :
� Inefficace :
� Peu d’affinité pour suPAR
� Taux plasmatiques de suPAR inchangés après EP
� Taux faibles de suPAR dans l’éluat
Traitement curatif de la récurrence
Beaudreuil S. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):458-63
� Rituximab :
� Case report princeps 2006 : HSF + PTLD traités par RTX
�Action du RTX sur LB ayant permis de stopper la sécrétion du facteur circulant?
�Action directe sur le podocyte?
Pescovitz MD. N Engl J Med 2006;354:1961-3.
Traitement curatif de la récurrence
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� Nombreux case reports sur faibles effectifs ++Gossmann J. Transpl Int 2007;20:558-62.
Hristea D. Transpl Int 2007;20:102-5.
Kamar N. Clin Nephrol 2007;67:250-4.
� Avec résultats mitigés : rémission 50% des cas
� Indication HSF résistante ++
� Nombreux case reports sur faibles effectifs ++Gossmann J. Transpl Int 2007;20:558-62.
Hristea D. Transpl Int 2007;20:102-5.
Kamar N. Clin Nephrol 2007;67:250-4.
� Avec résultats mitigés : rémission 50% des cas
� Indication HSF résistante ++
� Revue de la littérature la plus importante :39 cas d’HSF post-greffe traités par RTX (Araya CE. J Transplant. 2011;2011:374213)
� Facteurs associés à réponse au RTX en analyse multivariée:
� Taux d’albumine sérique normal
� Jeune âge au moment de la greffe
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RTX testé chez 7 patients avec récidive post-greffe résistante aux EP:
Réponse parfois retardée ++
Strologo. Transplantation 2009;88: 417–420
� Rituximab : place à définir +++
� Quand débuter les perfusions :
� En induction (prévention) ?
� En traitement de recours si résistance?
� Combien de perfusions ?
� Quelle dose ? Cho JH. Ren Fail. 2014 Feb 6.
� Association aux EP ? Tsagalis G. Artif Organs. 2011 Apr;35(4):420-5
Traitement curatif de la récurrence
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Le schéma thérapeutique curatif à retenir
� Corticothérapie forte dose
� 1 mg/kg/j pendant 4 semaines
� 0,75 mg/kg / 2 sem puis 0,5 mg/kg / 2 sem puis 0,2 mg/kg / 2 sem
� Ciclosporine forte dose
� IVSE / 14j tx résiduel 200 à 400
� Per os C2 cible 1200 - 1400
� Echanges plasmatiques
� 3 par semaines / 3 semaines
� Sevrage progressif : 2/sem 3sem - 1/sem 3 sem - 2/mois M5 - 1/mois M9
� Blocage SRA
Canaud. Am J Transplant 2009
Le schéma thérapeutique curatif à retenir
� Corticothérapie forte dose
� 1 mg/kg/j pendant 4 semaines
� 0,75 mg/kg / 2 sem puis 0,5 mg/kg / 2 sem puis 0,2 mg/kg / 2 sem
� Ciclosporine forte dose
� IVSE / 14j tx résiduel 200 à 400
� Per os C2 cible 1200 - 1400
� Echanges plasmatiques
� 3 par semaines / 3 semaines
� Sevrage progressif : 2/sem 3sem - 1/sem 3 sem - 2/mois M5 - 1/mois M9
� Blocage SRA
Canaud. Am J Transplant 2009
+ rituximab
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Mais mieux vaut prévenir…
Traitement préventif
controversé…
Prévention: les échanges ?
� Cohorte pédiatrique de 20 enfants, Japon
� 21 greffes (18 DV) sur HSF primitive entre 1984 et 1997
� Diagnostic: PU > 1g/24h dans les 3 mois post greffe // lésions histologiques
� Etude rétrospective
Groupe A (n = 6) sans préventionGroupe B (n = 15) avec prévention
Traitement IS : Csa (200-250 ng/ml) ou FK – Aza ou mizolibine - corticoides
EP pré greffe: J-5, J-3 et J-1EP post greffe: jusqu'à disparition PU
Récidive (p = 0,16) 4/6 ( 66,7 %) 5/15 ( 33,3 %)
PU (p = 0,09) 51,2 g/24h 16,9 g/24h
Survie greffon: identique
Ohta. Transplantation 2001; 71:628–633
Pas d’EP
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Prévention: les échanges ?
� Cohorte pédiatrique de 20 enfants, Japon
� 21 greffes (18 DV) sur HSF primitive entre 1984 et 1997
� Diagnostic: PU > 1g/24h dans les 3 mois post greffe // lésions histologiques
� Etude rétrospective
Groupe A (n = 6) sans préventionGroupe B (n = 15) avec prévention
Traitement IS : Csa (200-250 ng/ml) ou FK – Aza ou mizolibine - corticoides
EP pré greffe: J-5, J-3 et J-1EP post greffe: jusqu'à disparition PU
Récidive (p = 0,16) 4/6 ( 66,7 %) 5/15 ( 33,3 %)
PU (p = 0,09) 51,2 g/24h 16,9 g/24h
Survie greffon: identique
Ohta. Transplantation 2001; 71:628–633
Pas d’EP
Prévention: les échanges ?
� 10 patients à risque de récidive
(4 progressions rapides vers l’IRCt et 6 pertes de greffon antérieures)
� 5 DV et 5 DC – Age moyen 35 ans
� Protocole de prévention: 8 EP péri-opératoires sur deux semaines:
� Résultats:
�3 récidives sur 10 patients = 30%
(tous avec perte antérieure de greffon par HSF)
�Alors que prévalence estimée = 60%
Gohh. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2907–2912
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Prévention: la ciclosporine ?
� In vivo, résultats (anciens) non convaincants:
� 1990 : Aucune modification de l’incidence de la récidive depuis la misesur le marché de la CsA
� 1 série a décrit 81% de rémission chez 16 enfants sous fortes doses de ciclo IV� extrapolation bien que preuve faible
Banfi Transplantation 1990
� In vitro, la pré-incubation de glomérulesHSF + avec CsA permet la diminution de laperméabilité à l’albumine
Sharma Transplantation 1996
Salomon, Transplantation, 2003
Prévention: le rituximab?
� Etude rétrospective (Rangueil – Henri Mondor)
� 4 patients ayant perdu 1er greffon sur récidive précoce résistante aux EP
� 2ème greffe: : prophylaxie par RTX
Audard transplant Int 2012
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Prévention: le rituximab?
� Etude rétrospective (Rangueil – Henri Mondor)
� 4 patients ayant perdu 1er greffon sur récidive précoce résistante aux EP
� 2ème greffe: : prophylaxie par RTX
Audard transplant Int 2012
Aucune récidive chez les 4 patients
Avec recul entre 1 et 4,5 ans
Molécules à l’étude
� Anti-CTLA4 : Reiser J. J Clin Invest 2004;113:1390-7.
� B7 présent sur podocytes, uprégulé dans états protéinuriques
� Aucune étude clinique menée à ce jour
� Anti-TNFα: Leroy S. Am J Transplant 2009;9:858-61.
� TNFα uprégulé dans macrophages de rats néphrotiques
� Anti-TNFα chez enfant avec HSF résistante : rémission complète transitoire (mais rechutes toujours sensibles aux anti-TNF
� Acide rétinoique : He JC. J Am Soc Nephrol 2007;18:93-102.
� Galactose : Savin VJ. Transl Res 2008;151:288-92.
� Affinité ++ pour facteur circulant
� Efficacité d’IA sur colonnes de galactose : essai en cours
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Take-home message
� Identifier les patients à risque (perte greffon antérieur)
� Screening protéinurie et albuminurie : >1g/j pendant 3 jours consécutifs et absence d’autre cause
� Précocité du traitement = facteur majeur de succès
� Protocole Canaud +/- RTX
� Voire débuter en préventif ?
� Nécessité nouveaux outils : physiopath, identification des patients réfractaires
MERCI
DE VOTRE ATTENTION
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Limites du suPAR comme biomarqueur
d’HSF primitive
�suPAR est plus élevé dans HSF que dans les autres néphropathies glomérulaires
�Mais ne permet pas de distinguer HSF primaire d’HSF secondaire
Huang J. Kidney Int 2013; 84:366
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� Taux sanguin de suPAR ne permet pas de distinguer l’HSF des autres causes de sd néphrotique chez l’enfant.
Sinha. Kidney International 2014; 85: 649–658
Limites du suPAR comme biomarqueur
d’HSF primitive
Taux de suPAR corrélé au DFG : accumulation de suPAR par défaut d’excrétion urinaire � biomarqueur non fiable pour diagnostic d’HSF primitive
14. Meijers. Kidney International (2014) 85, 636–640
Limites du suPAR comme biomarqueur
d’HSF primitive
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� 2eme étude même équipe WEI
� 2 cohortes adultes+enfants
� Nord américaine n=70
� Européenne n=94
� Taux suPAR > 3000 pg/mL chez 84 et 55% de chaque cohorte
� Taux suPAR > 3000 pg/mL chez 6% des contrôles
� Wei C, Trachtman H, Li J, et al. Circulating suPAR in two cohorts of primary FSGS. J Am Soc Nephrol 2012; 23:2051.
Limites du suPAR comme
biomarqueur d’HSF primitive13. Sinha. Kidney International 2014; 85: 649–658
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� 1/3 des patients avec HSF primitive ont taux de suPAR non augmenté
� Hypothèses formulées :
� Rôle d’une forme déglycosylée de suPAR, non détectée par test ELISA actuel, dans pathogénie de l’HSF primitive?
� Autres facteurs de perméabilité?
15. Sclöndorf. Kidney Int
Limites du suPAR comme biomarqueur d’HSF primitive
Facteur suPAR et récidive d’HSF post transplantation
� 35];: The highest serum suPAR levels were in pretransplant sera of patients who developed recurrent FSGS after transplantation, suggesting an association of suPAR with recurrent FSGS
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Cas rare des HSF familiales
� Une histoire familiale d’HSF est associée à un faible risque de récidive mais ce risque
dépend de la mutation causale
� Etude italienne de 53 patients avec SN corticorésitant sporadique ayant été greffés
rénaux. Mutations du gene de la podocine chez 13 patients, dont 9 avaient un déficit
homozygote ou une combinaison de mutations à l’état hétérozygote. 2 patients ont eu
une récidive post-greffe, avec présentation clinique et réponse au ttt similaire aux
formes immunes de HSF. (Bertelli R, Ginevri F, Caridi G et al. Am J Kidney Dis 2003;
41:1314.)
� Parmi 53 patients du registre European FSGS Transplantation Study Group ayant reçu
une transplantation rénale, 11 avaient un déficit homozygote ou une combinaison de
mutations à l’état hétérozygote. Aucun avec HSF génétique n’a présenté de récidive alors
que 45% des patients avec forme immune de HSF ont récidivé la maladie sur leur greffon
(Jungraithmayr TC, Hofer K, Cochat P et al. J Am Soc Nephrol 2011; 22:579)
29. Artero ML. Am J Kidney Dis 1994; 23:5730. Gallon L. N Engl J Med 2012; 366:1648
� Homme 27 ans, HSF primitive, greffe DV sœur 24 ans
� Prévention par EP: 2 avant, 5 après
� Protéinurie 10g/24h à J2
� PBG: lésions podocytaires
� Transplantectomie à J14 sur Sd néphrotique et absence de reprise de fonction
� Retransplantation du greffon à homme 66 ans DT2
� Reprise fonction immédiate, disparition protéinurie
� Disparition lésions histologiques
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� Expérimentales:
� Capacité du sérum à altérer en pré-greffe la perméabilité glomérulaire in vitro = prédictive du risque de récidive sur le greffon rénal (86% contre 17%)
� Pathogénie impliquant facteur circulant comme le suPAR
Autres facteurs spécifiques à la récurrence sur greffon : apolipoprotéine A1 (ref sur clé)
Pathogénie de la récidive post-greffe
31. Savin VJ. N Engl J Med 1996; 334:87832. Dall’Amico R. Am J Kidney Dis 1999; 34:1048
Prévention: la ciclosporine ?
� In vitro, la pré-incubation de glomérules HSF + avecCsA permet la diminution de la perméabilité àl’albumine
Sharma Transplantation 1996
� In vivo, résultats (anciens) non convaincants:
� 1989: CsA + prednisone . 15 greffes . 8 récidives.
� 1990: Csa (n = 19) vs Aza + prednisone (n = 6): 55% (10/19) vs 33% (2/6)récidives
Vincenti Transplantation 1989
Banfi Transplantation 1990
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Traitement curatif de la récurrence :approche théorique
34. Canaud G. Transplantation Reviews 24 (2010) 121–128
Récemment,
Mise en rémission d’une récurrence d’HSF résistante aux EP
avec 1 dose unique faible de rituximab : 100 mg
CHO JH. Ren Fail. 2014 Feb 6.
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� Introduction du Cellcept (MMF) en transplantation rénale en 1996 : non associé à une diminution d’incidence de la récidive.
� Par contre son introduction en cas de récidive déclarée (en relais de l’Imurel) a permis diminution de la protéinurie dans certains cas.
� Préféré à l’Imurel
� A débuter à 3 g/j avec monitoring pharmacologique
Prévention: le MMF ?
� RTX : Si résistance ou dépendance aux EP
� Remission chez 64% des enfants dans papier
� Faible nombre de perfiusion suffit comme dans
GEM
� Bénéfice ajouté : déplétion des Ac anti-HLA
� Peut être combiné aux EP
47.Haffner D, Fischer DC. Nephrotic syndrome and rituximab: facts and perspectives. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1433.48. Kamar N, Faguer S, Esposito L, et al. Treatment of focal segmental glomerular sclerosis with rituximab: two case reports. Clin Nephrol 2007; 67: 250.
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Une injection unique et précoce de RTX 375mg/m2
a-t-elle sa place en curatif?
ciclo plutot que tacro; mtor CI
High dose ou normal dose à discuter caspar cas (bénéfice
risques)
Bloqueurs SRAA
En pratique, quelles sont les recommandations ?
�Traitement curatif :
�Prévention :