I Quaderni di

Difetti Congeniti

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Giornata mondiale dei difetti congeniti: 110 sigle per unsogno

Difetti congeniti: cosa sono, quanto sono frequenti e ilvalore della prevenzione primaria

Lo screening neonatale metabolico allargato: un dirittoalla nascita

Come funziona lo screening metabolico esteso

Le malattie da errori congeniti del metabolismo

La diagnosi prenatale: quali esami e quando farli

I test prenatali non invasivi: una rivoluzione possibile

A cosa fare attenzione in gravidanza per salvaguardarela salute del bambino

Indice

Il 3 marzo si celebra in tutto il mondo il quarto World Birth Defects Day (WBDD),

la Giornata mondiale dei difetti congeniti: potrebbe sembrare una delle tante

“Giornate” che ogni giorno vengono dedicate a qualcosa, ma il WBDD ha obiettivi

imponenti: far sì che in tutto il mondo i bambini nascano più sani, eliminando le

enorme differenze che ancora oggi esistono tra i Paesi ricchi e quelli più poveri. Può

sembrare un’utopia, ma fin dalla prima edizione, che si è svolta nel 2015, si sono

mossi organismi di peso internazionale.

Ce lo ricorda Pierpaolo Mastroiacovo, già professore ordinario di Pediatria e

direttore dell’International Centre on Birth Defects and Prematurity: «l’evento è

stato promosso tra anni fa da dodici Charter Organizations (fondatori internazionali)

su proposta dell’ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance

and Research, www.icbdsr.org) che comprendono, tra le altre, i CDC (Centers for

Disease Control and Prevention, USA), la PAHO (PanAmerican Health Organization)

e il WHO-Regione del Sud-Est Asiatico».

 

Professor Mastroiacovo, dietro queste sigle si nasconde un sogno: quale?

L’obiettivo primario delle 110 organizzazioni che promuovono quest’anno ilWorld Birth Defects Day è aumentare l’attenzione sulla prevenzione deidifetti congeniti e sulla cura dei bambini che ne sono affetti.

Ciò significa da una parte aiutare tutte le coppie che pensano di avere un figlio a

programmare la gravidanza e mettere in atto tutte le opportunità di prevenzione

Giornata mondiale dei difetticongeniti: 110 sigle per unsogno

primaria dei difetti congeniti nel periodo preconcezionale (prima dell’inizio della

gravidanza), e dall’altra abbattere ogni barriera che impedisca ai bambini affetti da

un difetto congenito di ottenere le migliori cure possibili. La parola chiave è

“abbattere le diseguaglianze tra classi sociali e tra le varie nazioni”.

 

È noto che nei Paesi poveri la situazione è peggiore: dunque si tratta di un

problema non solo medico ma soprattutto politico e organizzativo?

Sì. Per questo l’obiettivo del WBDD è “mondiale”. Nei Paesi poveri i problemi

(mortalità e morbilità) dovuti a malattie infettive e denutrizione stanno calando,

emergono quindi i difetti congeniti come problema di salute prioritario nel settore

infantile. È necessario affrontare questo problema e diminuire ogni diseguaglianza

tra le varie nazioni del mondo. Ogni bambino deve avere opportunità identiche per

avere la qualità di vita migliore possibile.

 

Nei Paesi più poveri si stanno facendo passi avanti?

Si. Ormai molti Paesi cominciano a rendersi conto del problema. Fioriscono

iniziative per migliorare le conoscenze. La stessa ICBDSR è impegnata insieme al

CDC a fornire programmi di formazione. L’epidemia di malformazioni dovute allo

Zika virus, in particolare in Brasile, è stato anche un campanello di allarme. In tutto

il Sud America la PAHO ha fatto un fantastico lavoro per organizzare programmi di

epidemiologia e di aggiornamento professionale dei sanitari.

 

Cosa si sta facendo in Italia?

In Italia molti problemi sono stati risolti. Basti pensare al trattamento chirurgico

delle malformazioni, settore in cui abbiamo raggiunto livelli qualitativi molto elevati.

Altrettanto per quanto riguarda la diagnosi prenatale per indirizzare le cure nel

modo migliore. Le patologie più complesse e rare hanno ricevuto una particolare

attenzione. Presso l’Istituto Superiore di Sanità, il Centro per le Malattie Rare ha

impresso un notevole impulso alla creazione di una rete assistenziale di alto livello.

In quasi tutte le regioni si fanno ampi screening per particolari difetti congeniti, tra

cui sordità, ipotiroidismo e certe malattie genetiche. La qualità di vita di bambini e

adulti con un difetto congenito è buona, basti pensare alla scuola e agli inserimenti

nei luoghi di lavoro. Anche nel campo della prevenzione primaria sono stati fatti

sforzi più intensi che in altre nazioni europee (ad esempio si veda il sito web

www.pensiamociprima.net). I risultati però sono ancora modesti. Il ministero della

Salute e l’Istituto Superiore della Sanità devono lanciare al più presto un piano

nazionale organico di prevenzione primaria dei difetti congeniti (compresa la

prematurità) prima dell’inizio della gravidanza, unico periodo in cui veramente si

possono contrastare le cause di molti difetti congeniti.

di Renato Torlaschi

«Il principio di uguali possibilità per ogni cittadino del mondo è alla base del

progetto mondiale del World Birth Defect Day. Mettendo insieme tutti i paesi e le

risorse del mondo, piano piano, le diseguaglianze tenderanno a diminuire; certo ci

vorranno anni, ma bisogna pur cominciare»: in questo modo Luigi Memo presenta

la Giornata dedicata ai difetti congeniti, che si celebra il 3 marzo. Specialista in

Pediatria, in Neonatologia e patologia neonatale e in Genetica medica, direttore

dell’Uoc di Pediatria dell’Ospedale San Martino di Belluno e consigliere della

Società italiana di pediatria (Sip). Memo spiega che per coordinare al meglio tutte le

forze, gli organizzatori del World Birth Defect Day utilizzano il più possibile i social

network più diffusi come twitter e facebook come mezzo di diffusione di massa. 

Dottor Memo, cosa sono i difetti congeniti?

La definizione dell’Oms di difetto congenito è chiara e accettata da tutti, anche se

non applicata in modo completo.

Per difetto congenito si intende qualsiasi anomaliastrutturale (malformazioni) o funzionale (come sordità,malattie metaboliche, paralisi cerebrali, autismo) che si èverificata prima della nascita.

Spesso si confonde il concetto di “difetto congenito” con un difetto “presente alla

nascita”. Ciò è solo parzialmente vero: l’identificazione di un difetto congenito può

Difetti congeniti: cosa sono,quanto sono frequenti e ilvalore della prevenzioneprimaria

avvenire prima della nascita (diagnosi prenatale di vario tipo), certamente alla

nascita, ma anche e non raramente dopo la nascita, nei primi anni di vita fino all’età

scolare, come avviene per molti difetti funzionali.

Quanto spesso si verificano? Ci dà qualche dato epidemiologico?

La frequenza dei difetti congeniti nel loro insieme è praticamente sconosciuta

poiché l’epidemiologia si è concentrata fino ad oggi soltanto sulle malformazioni

congenite o in alcuni contesti particolari in modo specifico per alcune condizioni.

Per quanto riguarda le malformazioni congenite la loro frequenza sul totale dei nati

è meglio conosciuta e può essere stimata vicina al 5% se si considerano sia le

interruzioni di gravidanza per difetti riconosciuti prima della nascita che i difetti

meglio diagnosticati nei primi anni di vita. Un paio di esempi: le cardiopatie nel loro

insieme hanno una frequenza dell’1%, l’ipospadia del 3 per mille, la sindrome Down

dell’1.5-2.0 per mille, le labio-paltoschisisi dell’1,5 per mille, i difetti del tubo

neurale dell’1 per mille. Ovviamente vi sono delle differenze (ma modeste) tra le

varie popolazioni. Per quanto riguarda le altre condizioni, quelle funzionali,

sappiamo oggi, che quella più frequente è l’autismo (stime recenti negli Usa

indicano una frequenza di un caso ogni 85 bambini); le paralisi cerebrali hanno una

frequenza intorno all’1 per mille. La stragrande delle altre malattie funzionali, in

genere di natura genetica (come talassemia, fibrosi cistica, malattie metaboliche)

sono individualmente rare ma nel loro insieme raggiungono cifre non trascurabili

poiché sono numerosissime.

 

Quando e in che modo possono essere diagnosticati?

Le modalità di diagnosi sono molte. Oggigiorno le tecniche radiologiche

(ecografiche e di imaging più dettagliato) sono quelle più utilizzate per le

malformazioni congenite. Il laboratorio di genetica con tecniche sempre più

raffinate e precise consente di diagnosticare molte condizioni congenite, in

particolare quelle più rare. Infine la tradizionale valutazione clinica, in particolare

neuropsichiatrica è indispensabile per condizioni che alterano le capacità

cognitive o di relazione.

 

Quali azioni preventive sono possibili?

Le possibilità preventive sono numerose. Alcuni considerano prevenzione

l’interruzione della gravidanza dopo la diagnosi prenatale di una condizione molto

grave, ma questo è un altissimo e inaccettabile prezzo che viene pagato

all’ignoranza delle cause e dei trattamenti efficaci.

La vera prevenzione è quella primaria, quella che

elimina la causa della malattia e non il malato.

Le possibilità di prevenzione primaria esistono, purtroppo non vengono adottate nel

100% dei casi poiché devono essere quasi tutte applicate prima del concepimento,

e il concepimento va programmato, e ci deve essere una figura sanitaria che

informa la coppia in modo adeguato su come programmare la gravidanza e su come

mettere in atto le opportune azioni preventive. Poi esiste la prevenzione cosiddetta

secondaria, ovvero diagnosticare attraverso opportuni “screening” la malattia prima

ancora che dia segni clinici evidenti. Oggi sono disponibili diversi screening, ad

esempio per le malattie metaboliche, per la sordità, per la fibrosi cistica, per

l’ipotiroidismo.

di Renato Torlaschi

Lo screening neonatale delle malattie metaboliche è l’insieme di indagini volte ad

individuare la presenza di mutazioni genetiche, responsabili della comparsa di

severe patologie legate a difetti del metabolismo enzimatico, con sintomi spesso

progressivi ed invalidanti. A partire dall’Agosto 2016, con la legge 167, lo screening

neonatale esteso (SNE) è diventato obbligatorio per tutti i nuovi nati sul territorio

italiano. Lo screening deve essere eseguito entro le 48-72 ore dalla nascita: ad ogni

neonato viene eseguito un semplice prelievo di sangue dal tallone, assolutamente

innocuo, rapido e gratuito.

Si stima che 1 nato ogni 1500 sia affetto da una malattia da errore congenito del

metabolismo, circa 300 nati l’anno, con la possibilità di ricorrenza in una stessa

famiglia. Purtroppo la situazione nel nostro Paese è piuttosto disomogenea e lo

rimarrà fino a quando su tutto il territorio non entrerà completamente a regime il

sistema diagnostico che prevede un’indagine su oltre 40 patologie rare del

metabolismo. Fino all’approvazione dei nuovi Lea, in tutte le regioni italiane lo

screening è stato obbligatorio solo per 3 patologie metaboliche congenite ossia, la

fenilchetonuria, l’ipotiroidismo congenito e la fibrosi cistica. 

La Regione Toscana è stata la prima regione ad attuare un progetto di screening

neonatale allargato per oltre 40 patologie metaboliche, a cui sono stati sottoposti

obbligatoriamente tutti i nati. 

Questo strumento diagnostico è un vero e proprio programma di medicina

Lo screening neonatalemetabolico allargato: undiritto alla nascita

predittiva, in grado di garantire una diagnosi tempestiva di una serie di patologie

piuttosto rare e complesse, alcune delle quali trattabili tempestivamente con una

terapia dietetica, farmacologica o con una serie di trattamenti in grado di arrestarne

i sintomi più invalidanti. 

A questo link è possibile trovare regione per regione tutti i centri in cui viene

effettuato lo screening: http://www.aismme.org/mme_centridicura.asp

di Barbara Hugonin

Il test di screening è obbligatorio e non richiede il consenso informato dei genitori,

eccetto per alcune patologie introdotte in via sperimentale in alcuni centri nascita.

Viene eseguito entro le 48/72 ore dalla nascita e secondo le nuove disposizioni

(2016) mappa circa 40 patologie metaboliche. I risultati sono disponibili dopo circa

1 mese e in genere il Centro non comunica gli esiti negativi ma solo i profili di

rischio positivi. Data la sensibilità della procedura, il risultato positivo talvolta può

essere falsato da alcuni fattori, ad esempio la nascita anticipata anche di pochi

giorni, il basso peso alla nascita, eventuali trattamenti farmacologici. Se sono state

riscontrate lievi alterazioni, che indicano un rischio di malattia basso, si richiede un

secondo prelievo. Se i valori ottenuti nel primo test indicano un rischio più elevato

di malattia, sarà necessario effettuare accertamenti successivi nel sangue e nelle

urine e sarà necessaria una valutazione da parte dello specialista clinico.

Un dato molto importante è che questi test di screening non danno la certezza

della presenza di una patologia, non sono “diagnostici”,  ma possono indicare un

aumento del rischio che il bambino sia affetto da una delle malattie oggetto di

screening.

Un richiamo da parte del Centro non significa che il bambino sia effettivamente

malato, infatti in molti casi non sono presenti malattie, i controlli dimostrano la

normalizzazione del quadro e l’alterazione inizialmente riscontrata può essere

considerata transitoria.

Nel caso in cui, invece, si riscontri una patologia metabolica rara, il centro nascita

deve garantire tutto il supporto necessario sia per la consulenza genetica che per la

pianificazione della strategia terapeutica adeguata a prevenire possibili danni

Come funziona lo screeningmetabolico esteso

irreversibili.

Il valore di questo test di screening esteso è inestimabile, soprattutto per la salute

generale dei bambini: maggiore sarà il numero dei nuovi nati sottoposti a screening

maggiori saranno anche le possibilità di perfezionare le procedure diagnostiche di

nuove patologie metaboliche rare nonché di poterne studiare i meccanismi.

Alcune patologie metaboliche rare possono presentarsi in una stessa famiglia

oppure alcuni genitori possono esserne inconsapevolmente portatori, ad esempio

nel caso dell’adrenoleucodistrofia X-linked ( conosciuta anche come la malattia di

Lorenzo Odone).

La consulenza genetica prima di una gravidanza è molto importante e

sarebbe auspicabile diventasse obbligatoria per tutti .

di Barbara Hugonin

Le patologie genetiche da errori congeniti del metabolismo conosciute sono circa

800, alcune delle quali davvero rarissime e molto complicate da diagnosticare a

livello strumentale. Lo screening metabolico allargato può rilevarne circa 40 ed in

alcuni casi qualcuna in più, in particolare si tratta di malattie causate dalla riduzione

quantitativa o funzionale oppure dall’assenza di proteine con funzioni essenziali nei

processi metabolici dell’organismo.

Un bambino diagnosticato tardivamente può portare un grave handicap con sé,

nonché fenomeni degenerativi anche fatali. L’esordio più o meno precoce e la

gravità dei sintomi dipendono dalla tossicità per l’organismo della sostanza che si

accumula (il metabolita), dalla mancata produzione di energia nei tessuti, con

elevata attività metabolica (cuore, fegato, muscoli, cervello).

Il difetto enzimatico può essere totale o parziale, dando origine ad un quadro clinico

piuttosto eterogeneo. Attraverso lo screening esteso è possibile individuare

patologie la cui diagnosi precoce è essenziale, per prevenire uno scompenso

metabolico che potrebbe essere irreversibile, per programmare la terapia più

opportuna in grado di arrestare i sintomi che molto spesso coinvolgono più organi e

funzioni ed implicare un possibile handicap neurologico importante. 

Tra le malattie diagnosticabili ci sono la fenilchetonuria, causata dall’incapacità

dell’organismo di metabolizzare la fenilalanina, ed alcune aminoacidopatie,

l’immunodeficienza combinata grave (ADA-SCID), che compromette il sistema

immunitario, le malattie mitocondriali, che comportano un deficit energetico, la

fibrosi cistica, la glicogenosi, l’aciduria metilmalonica, le malattie di accumulo

lisosomiale, la galattosemia. 

Le malattie da errori congenitidel metabolismo

Sono in partenza progetti sperimentali per inserire nello screening altre patologie

da accumulo lisosomiali, piuttosto invalidanti.

La diagnosi precoce è un diritto alla salute per ogni bambino che nasce ed è un vero

salvavita, pertanto è un diritto di ogni genitore, già prima della nascita, ricevere le

adeguate informazioni sullo screening neonatale esteso. 

Proprio a questo scopo AISMME (www.aismme.org)  associazione nata a sostegno

delle malattie ereditarie metaboliche, si occupa della sensibilizzazione e

dell’informazione.

di Barbara Hugonin

La diagnosi prenatale include tutta una serie di indagini diagnostiche sia dal punto

di vista strumentale che genetico-molecolare, per stimare lo stato di benessere

tanto nel periodo embrionale che in quello fetale. 

Negli ultimi anni, l’ausilio delle nuove tecnologie ha ulteriormente ampliato il

ventaglio di esami diagnostici possibili a scopo preventivo, suscitando perplessità

sulla necessità di ricorrere ad un numero così elevato di test predittivi, anche in

assenza di parziali fattori di rischio.

In realtà, la diagnostica prenatale dovrebbe inserirsi in un percorso di continuità tra

il counseling preconcezionale ed il monitoraggio della salute post-natale. La grande

utilità sia degli esami strumentali che di quelli molecolari, durante una gravidanza, è

quella di avere un quadro generale più approfondito dello stato di salute embrio-

fetale, non ai fini di un eccesso di medicalizzazione, ma ai fini di pianificare strategie

di intervento correttive e spesso salvavita nelle quali il fattore tempo è tutto:

terapie, interventi chirurgici, trattamenti farmacologici.

E’ un dovere etico per la medicina fornire ai futuri genitori tutte le informazioni

necessarie e gli strumenti disponibili per avere un quadro il più possibile chiaro,

seguendo con attenzione le coppie che hanno in famiglia già storie di anomalie o

sindromi ereditarie, consentendo loro di intraprendere una gravidanza in sicurezza.

Talvolta alcune coppie non desiderano approfondire con ulteriori esami diagnostici,

ma pur nel loro rispetto, dovrebbero sempre essere messi dinanzi al fatto che

sapere in tempo può garantire al proprio bambino un intervento tempestivo ed una

qualità della vita migliore. Perché precludersi questa possibilità? Facciamo l’esempio

di un’anomalia che può verificarsi in epoca fetale a carico della vescica - ostruzione

vescicale - ebbene questa malformazione può essere diagnosticata mediante

La diagnosi prenatale: qualiesami e quando farli

un’ecografia e trattata. Riuscire ad identificare in tempo un’ostruzione vescicale

significa evitare danni irreversibili a livello polmonare (ossia il verificarsi di ipoplasia

polmonare o sindrome di Potter) nonché di tenere sottocontrollo la funzionalità

renale data la scarsa produzione di urina.

Quando viene consigliata una diagnosi prenatale

mirata

La diagnosi prenatale mediante amniocentesi e prelievo dei villi coriali è

raccomandata in relazione a:

- l’età materna: da molti anni gli studi individuano nella fascia d’età superiore ai 35

anni una maggiore suscettibilità ad alterazioni cromosomiche, che aumenta

maggiormente dopo i 43, tuttavia occorre fare delle precisazioni, perché a fare la

differenza è anche lo stato biologico della futura mamma. Non a caso negli ultimi

cinque anni la maggior parte dei casi di Sindrome di Down, o trisomia 21, non è

stata diagnosticata in epoca prenatale poiché si è verificata in mamme più giovani

“anagraficamente” per le quali non era stata raccomandata l’amniocentesi. Per

questo sono stati affinati dei test non invasivi, quali il tritest o triplo test, per tre

marcatori ( AFP, uE3, HCG) da eseguire tra la 15 esima e 20 esima settimana.

-casi ricorrenti di anomalie cromosomiche in famiglia: ad esempio se già un figlio è

nato con un’anomalia cromosomica oppure se uno dei due genitori è portatore di

un’ anomalia cromosomica.

-casi di malattie genetiche ricorrenti nella storia familiare: in particolare qui è

molto importante il ruolo della consulenza genetica prima della gravidanza, per

ricostruire attentamente il profilo genetico familiare ed avvalersi degli esami del

Dna per rilevarne la presenza. Sono diagnosticabili tra le altre, mediante analisi del

Dna :

-emofilia A e B

-rene policistico

-retinoblastoma

-fibrosi cistica

-talassemia

-anemia falciforme

-iperplasia surrenale congenita

-sindrome dell’X-fragile

E la lista si allunga di giorno in giorno con lo scopo di accompagnare i genitori in un

percorso, nel quale il timore di ricorrenza della patologia familiare nel proprio

bambino è comunque alto. E’ importante che competenza, supporto psicologico e

condivisione delle strategie terapeutiche possibili siano i tre elementi chiave della

consulenza prenatale.

-in caso di difetti del tubo neurale: i parenti di primo grado, nei centri più avanzati

si considerano anche i parenti di secondo grado, dei pazienti con difetti del tubo

neurale, sono sottoposti a test non invasivi nonché ad amniocentesi in gravidanza,

come potenziali soggetti a rischio.

-test di conferma: quando i test di routine, in donne non a rischio, rivelano possibili

anomalie fetali è necessario approfondire con valutazioni genetiche ed ulteriori

esami.

I principali test di diagnosi prenatale

Possiamo distinguere essenzialmente gli esami utilizzati per la diagnosi prenatale in

non invasivi ed invasivi

Gli esami non invasivi includono:

- lo screening nel siero materno dell’ alfa-fetoproteina: questo è un test di

screening importante in quanto alla 16esima settimana consente di stimare la

concentrazione dell’AFP (alfafetoproteina), infatti se molto alta sarà indice di difetti

del tubo neurale. A questo saggio si combina l’ecografia, molto utile per le donne

che hanno casi di familiarità per le anomalie del tubo neurale.

-il triplo test o tri-test: questo esame si può eseguire tra la 15esima e la 20esima

settimana, e può rilevare in modo non invasivo il rischio per la Sindrome di Down, la

trisomia del 18 e i difetti del tubo neurale. Attraverso il triplo test si può valutare la

concentrazione dell’Alfa-fetoproteina (AFP), l’estriolo non coniugato (uE3) e le

gonadotropine corioniche (HCG). Questo test è diventato ormai un esame standard

ed un attendibile strumento di screening, anche se va specificato che il riscontro

negativo non riduce a zero il rischio che nel feto si manifesti un’anomalia genetica.

Quando i livelli di tutti e tre i marcatori sono bassi è indice di un elevato rischio di

trisomia del cromosoma 18. Quando i valori di gonadotropine corioniche sono

elevate (due volte più della media) e i valori di estriolo e alfafetoproteina sono bassi

(valori intesi rispetto a quella che viene chiamata mediana pari a 1.0) è

diagnosticabile la Sindrome di Down, con un’attendibilità superiore al 60% .

-l’ecografia: è un esame strumentale fondamentale, è non invasivo, permette una

valutazione morfologica e consente di valutare il corretto sviluppo fetale, lo stato

generale, la presenza di gravidanze gemellari, il sesso, e possibili anomalie.

L’ecografia, in caso di rischio per una malattia genetica, causata da un singolo gene

ma non identificabile mediante test specifico, è l’unico strumento diagnostico

possibile. L’ecografia è essenziale anche quando si presentano anomalie fetali

associate a difetti cromosomici, nello specifico aneuploidie. In questo caso l’ausilio

della traslucenza nucale è di grande importanza, infatti viene valutata la traslucenza

tra la parte di cute e di tessuto molle che riveste la nuca. Questo parametro se

aumentato predice un rischio di difetto cardiaco o di una sindrome genetica. Le

anomalie di ricorrenza familiare possono essere diagnosticate anche attraverso

l’ecografia combinata allo screening genetico e test sul siero materno. Ad esempio è

possibile identificare anche diversi tipi di cardiopatia congenita in relazione a

possibili fattori di rischio materno (esposizioni ad agenti teratogeni, anomalie

congenite cardiache materne, diabete mellito insulino-dipendente, fenilchetonuria,

valori di tri-test alterato).

Gli esami invasivi:

L’analisi dei villi coriali: il prelievo dei villi coriali può essere effettuato intorno alla

10ima settimana, quindi prima rispetto ad un’amniocentesi, ed è sempre preceduta

ed accompagnata da un’ecografia. Tuttavia questo esame pur avendo

un’elevatissima attendibilità >99% per le anomalie cromosomiche, non permette di

stimare l’alfafetoproteina essenziale per rilevare le anomalie del tubo neurale, per la

quale si dovrà ricorrere ad un test sul siero materno successivamente. E’ possibile

stimare, tra le altre, diverse malattie metaboliche rare attraverso questo esame,

infatti anche se non hanno un’incidenza elevata, nella stessa famiglia esse hanno un

rischio di ricorrenza anche del 25%.

L’amniocentesi: è un esame effettuato con l’ausilio di una siringa, attraverso la

quale viene prelevato un campione di liquido amniotico. Viene raccomandata alle

donne dopo i 35 anni, viene sempre preceduta da un’ecografia per valutare lo stato

generale di benessere fetale. Di norma tra la 15esima e 16esima settimana viene

eseguita da personale altamente specializzato, e attraverso il campione di liquido

prelevato si valuta la concentrazione di alfafetoproteina per il riscontro dei deficit

del tubo neurale, con un’elevata attendibilità. Tuttavia bisogna interpretare i dati

tenendo conto che in presenza di determinati elementi il valore può essere alterato:

ad esempio in caso di contaminazione del sangue fetale, di gravidanza gemellare, di

altre malattie rare. Secondo uno studio recente i potenziali rischi di aborto legati

all’amniocentesi, se viene eseguita correttamente tra la 15esima e la 16esima

settimana e non prima, sono poco superiori allo 0% ( 0,2%). Molto rari sono poi

possibili perdite di liquido amniotico ed infezioni causate dall’ago.

La funicolocentesi o cordocentesi

Il prelievo di sangue direttamente dal cordone ombelicale può essere effettuato

quando i risultati dell’amniocentesi sono piuttosto ambigui, oppure quando

l’ecografia rileva la presenza di anomalie fetali che necessitano di riscontri ulteriori.

La funicolocentesi può essere eseguita tra la 19esima e la 20esima settimana e

fornisce un campione di sangue, contenente cellule adatte a test biochimici

specifici.

La diagnosi prenatale sia come metodiche molecolari che strumentali sta facendo

passi da gigante, ad esempio grazie ad una tecnica che consente l’estrazione del

Dna delle cellule fetali circolanti nel sangue materno. E’ possibile effettuare test

genetici e cromosomici direttamente sul Dna del feto, e questa procedura, che si

sta perfezionando per renderla più attendibile, potrebbe davvero cambiare e

migliorare ancor di più la valutazione dello stato di salute fetale. Lo studio della

storia medica familiare e del benessere della coppia, il supporto psicologico, la

possibilità di pianificare le possibili terapie, fornire tutte le informazioni disponibili

sull’argomento costituiscono l’essenza per chi si occupa di medicina prenatale e di

consulenza genetica in gravidanza.

di Barbara Hugonin

La diagnosi prenatale negli ultimi anni oltre ad aver ampliato il ventaglio di

patologie genetiche diagnosticabili ha anche affinato i metodi di ricerca, per renderli

meno invasivi. In particolare, sono stati introdotti i Test prenatali non invasivi (Nipt),

ossia una serie di esami, che consentono, attraverso un prelievo di sangue della

mamma di estrarre le cellule nucleate del feto e il Dna fetale, per rilevare la

presenza di anomalie cromosomiche. È necessario però che il punto di partenza sia

la consulenza genetica per valutare la situazione generale, le probabilità di rischio, i

casi di familiarità per determinate patologie, l’età materna (over 35-40), la

possibilità che uno dei due genitori sia portatore di una mutazione. Solo dopo la

valutazione ed un quadro più chiaro è possibile indirizzare la coppia verso il

percorso diagnostico più adeguato. Ad oggi si stima che più di 50.000 mamme

all’anno abbiano fatto ricorso ai Nipt: è importante sottolineare che questi esami

sono test di screening, quindi predicono un rischio che il feto abbia un’anomalia

cromosomica, ma non sono diagnostici. Un eventuale rischio andrà comunque

confermato con gli strumenti combinati della diagnosi prenatale invasiva e

genetico-molecolare.

Quali sono i vantaggi

I test prenatali non invasivi hanno un’elevata specificità e sensibilità, e sono più

precisi rispetto agli esami tradizionali come il bi-test, inoltre non sono vincolati

all’età gestazionale e possono essere eseguiti prima della 10ima settimana. Il

rischio di aborto e complicanze è nullo poiché si esegue con un semplice prelievo di

sangue. I Nipt consentono di valutare il rischio delle principali sindromi da trisomia (

sindrome di Down, Edwards Klinefelter, solo per citarne alcune), nonché il sesso del

nascituro, che oltre a soddisfare una naturale curiosità è importante per la futura

I test prenatali non invasivi:una rivoluzione possibile

diagnosi di patologie genetiche legate al cromosoma X. 

Inoltre permettono di stimare anche il rischio di presenza di microdelezioni nel Dna

fetale, responsabili di anomalie importanti, non riscontrabili con le altre procedure

diagnostiche conosciute. In questi test i risultati negativi sono attendibili anche se

non annullano la possibilità che sia presente un'anomalia fetale. Quando il risultato

è positivo invece va confermato sempre attraverso le metodiche invasive.

Gli svantaggi

I test prenatali non invasivi sono a pagamento, e duole dirlo non fruibili da tutte le

donne in gravidanza, inoltre non vengono eseguiti in tutti i Centri di diagnosi

prenatale pubblici. Non sempre viene specificato che si tratta di test predittivi e

non diagnostici, quindi attenzione alla differenza tra test diagnostici e test di

screening. Il Ministero della Salute ha stilato delle linee guida (2015), perché si arrivi

all’inserimento di questi test nell’elenco dei nuovi LEA, alfine di renderli fruibili alla

maggior parte delle future mamme.

Possibili nuove opportunità

L’aspetto rivoluzionario di questi test e la loro elevata accuratezza aprono una

nuova strada e permetterebbero nel tempo di ridurre il ricorso ad esami invasivi

solo in casi particolari. Inoltre aumentando il numero di pazienti da sottoporre al

test sarebbe possibile perfezionarne ancor di più la precisione e fare in modo che

diventino la prassi, venendo incontro a quelle mamme, che per particolari problemi

corrono più rischi di altre nel sottoporsi ad amniocentesi e/o villocentesi: entrambi

gli esami – lo ricordiamo - seppur esami invasivi, hanno un rischio minimo di

inficiare la gravidanza soprattutto perché eseguiti in centri specializzati e

riconosciuti a livello europeo, tuttavia senza dubbio un esame non invasivo

cambierebbe anche l’approccio dei genitori alla diagnosi prenatale.

Sarebbe auspicabile che i test prenatali non invasivi fossero estesi a tutte le donne

in gravidanza dopo un’ attenta consulenza genetica e non si limitassero ad un

consiglio in base all’ età, perché nonostante questa sia un fattore di rischio per le

anomalie cromosomiche fetali, non è una legge: non a caso molte anomalie non

vengono diagnosticate subito e si manifestano anche in gravidanze con mamme più

giovani dei 35 anni. È importante per qualsiasi dubbio rivolgersi al Centro di

diagnosi prenatale della propria città o di riferimento e chiedere tutte le

informazioni necessarie, tutti i chiarimenti possibili per pianificare un iter

diagnostico scrupoloso ed in sicurezza e avere ben chiara la propria storia familiare

genetica già al momento in cui si pensa ad una gravidanza. Diagnosticare prima

significa supportare la coppia in tutto il percorso e dare maggiori e migliori

opportunità terapeutiche al nascituro.

di Barbara Hugonin

La gravidanza è una fase delicatissima non solo per tutto ciò che comporta ma

anche per una serie di fattori esterni, che possono influenzare lo sviluppo ed il

benessere mamma-bambino, tanto in fase embrionale quanto durante la crescita

fetale. Nel periodo tra la terza ed ottava settimana, alcuni agenti ambientali

possono interagire con il genoma dell’embrione e della mamma, che è

particolarmente sensibile in questa fase.

Alcuni agenti esterni possono essere causa di difetti congeniti più o

meno gravi in relazione all’epoca di esposizione ed alla sua durata.

Questi agenti si definiscono teratogeni, cioè fattori che causano anomalie,

interferendo con il genoma, inibendo dei processi biochimici importanti, e

determinando la riduzione del numero di cellule necessarie per lo sviluppo di organi

e tessuti, determinando la morte cellulare. Un’embriogenesi anomala può

manifestarsi successivamente come ritardo nell’accrescimento, come disordini

strutturali e neuroevolutivi ed in alcuni casi più gravi con situazioni incompatibili

con la vita. Gli agenti teratogeni possono influenzare comunque anche la fase che

precede e quella che segue l’embriogenesi, per questo è necessario seguire tutte le

linee guida relative all’esposizione ai fattori più pericolosi per la salute materno

infantile, già durante la pianificazione di una gravidanza.

A cosa fare attenzione ingravidanza per salvaguardarela salute del bambino

A quali agenti teratogeni è necessario prestare attenzione

Agenti infettivi: molti virus infatti sono responsabili di malformazioni congenite,

pertanto è importante avere una chiara situazione della copertura vaccinale e della

presenza di anticorpi specifici, già in epoca preconcezionale, per procedere con la

profilassi e/o il trattamento farmacologico adeguato. La Rosolia, per la quale

attraverso il rubeotest è possibile valutare il titolo anticorpale e procedere alla

somministrazione del vaccino. Grazie ad un’azione di profilassi importante ad oggi

più dell’85% delle donne è immune e questo è importante data la sua pericolosità

per il feto, a partire dai danni alla vista e allo sviluppo neuro evolutivo.

Il citomegalovirus è piuttosto subdolo in quanto asintomatico ma in grado di

causare effetti sul feto molto gravi, come la microcefalia, il ritardo mentale e la

cecità. Ci sono casi di bambini asintomatici alla nascita ma che sviluppano in epoca

successiva disturbi visivi e ritardo mentale.

La toxoplasmosi che viene causata dal contatto con terreni contaminati da feci di

gatto, oppure dall’alimentazione con carni crude o poco cotte. Questa infezione se

contratta dopo il concepimento può mettere a rischio la salute del bambino,

interferendo con lo sviluppo encefalico oppure manifestando disturbi visivi, crisi

epilettiche e ritardo mentale.

I virus dell’epatite, in particolare della B possono essere trasmessi al feto causando

epatite fetale e neonatale, al contrario i virus A, C ed E attraversano la placenta

molto difficilmente.

In generale, uno dei sintomi, che tutti questi agenti infettivi hanno in comune è

l’aumento della temperatura corporea, che complica la situazione generale

influenzando fortemente lo sviluppo del sistema nervoso, come tutte le situazioni di

ipertermia.

Una menzione a parte va fatta per le infezioni da herpes simplex e da varicella, che

possono essere pericolose se l’infezione viene trasmessa durante il parto.

L’infezione da varicella come causa di difetti congeniti è piuttosto rara, ed il rischio

può aumentare del 4% solo se la mamma è contagiata tra la 12esima e la 20esima

settimana.

I farmaci: cautele e difficoltà

I farmaci, in particolare alcune categorie, da diversi anni sono considerati possibili

agenti teratogeni, anche se sono numerosi per tipologia e necessità, e non è

semplice identificarli tutti: uno studio americano ha stimato che più del 70% delle

donne assume farmaci durante la gravidanza. Di fatto occorre valutare se si tratta di

farmaci assunti all’occorrenza oppure per una terapia necessaria.

Questi studi già negli anni ’60 individuarono la talidomide, come causa

dell’aumento di amelia e meromelia (assenza parziale o totale delle estremità), nei

bambini nati da donne che avevano assunto questo farmaco all’inizio della

gravidanza. Questo farmaco, usato anni fa come antinausea e sonnifero, è in grado

di attraversare la placenta e causare difetti congeniti interferendo con

l’embriogenesi. Ad oggi si sa che può essere responsabile anche di anomalie

cardiache, difetti urogenitali e ritardo mentale. Attualmente è presente ancora nella

terapia farmacologica per alcune patologie immunopatologiche come la lebbra,

lupus e nel trattamento contro l’AIDS.

Trattamento farmacologico per l’epilessia: la necessità di assumere farmaci

anticonvulsivanti per il trattamento dell’epilessia comporta l’esposizione ad un

potenziale effetto teratogeno. Diversi farmaci possono influenzare lo sviluppo

embrio-fetale, già in epoca pre-concezionale, in particolare la difenilidantoina e il

trimetadione, che causano una serie di difetti congeniti con fessure facciali,

descritti come “sindromi da trimetadione” e da “Idantoina fetale”. Un terzo

farmaco, noto nel trattamento antiepilettico, l’acido valproico, aumenta il rischio di

difetti del tubo neurale particolarmente la spina bifida. A proposito dell’utilizzo di

questi trattamenti, è stato fatto uno studio su circa 800 donne, che avevano

assunto farmaci anti-epilettici sia prima della gravidanza che all’inizio, ed è stato

osservato che il gruppo che aveva integrato con una supplementazione di acido

folico, mirato in base alla persona, era riuscito a proteggere il feto dall’azione

teratogena degli anticonvulsivanti.

Farmaci antidepressivi: impiegati nel trattamento di disturbi e stati depressivi e

umorali, includono la fluoxetina in grado di influenzare lo sviluppo cardiaco.

Farmaci antipsicotici: la fenotiazina ed il litio, quest’ultimo particolarmente

pericoloso per lo sviluppo cardiaco.

Farmaci immunosoppresori: impiegati nella terapia antirigetto nei trapianti, e se

assunti in gravidanza possono indurre aborti spontanei e alcune anomalie del palato

(palatoschisi) ed il labbro leporino.

Gli anticoagulanti in particolare warfarin, in caso di problemi legati coagulazione,

influenzano lo sviluppo scheletrico; al contrario l’eparina, anch’essa anticoagulante,

non sembra avere alcun effetto dannoso.

I farmaci anti-ipertensivi: possono produrre effetti sulla crescita e disfunzioni

renali, se assunti durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.

L’alcol è a tutti gli effetti un agente teratogeno responsabile di una sindrome ben

definita, la FAS (sindrome alcolica fetale) nella sua forma più grave, include difetti

strutturali, ritardo mentale e scarsa crescita. Non è possibile definire un livello certo

oltre il quale l’alcol può diventare teratogeno, è in relazione sempre alla frequenza

di assunzione ( 1 bicchiere può essere dannoso come cinque insieme), all’epoca

gestazionale, alle abitudini che la donna ha già prima della gravidanza. Sarebbe

auspicabile, per evitare inutili rischi, che si traducono in un importante

coinvolgimento dello sviluppo neuroevolutivo fetale, evitare di assumere sostanze

alcoliche se si sta pianificando una gravidanza o se si è in dolce attesa.

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica da errore congenito del

metabolismo, a causa del quale non si riesce a metabolizzare la fenilalanina (un

aminoacido assunto attraverso la dieta), che si accumula nell’organismo, ed in

gravidanza questo accumulo può indurre difetti cardiaci, microcefalia e influenzare

lo sviluppo del tubo neurale. Dopo una diagnosi di fenilchetonuria, è necessario

seguire una dieta specifica priva di fonti di fenilalanina, e va portata avanti tutta la

vita ed obbligatoriamente in caso si affronti una gravidanza, in tal caso si ridurranno

al minimo i rischi di patologie malformative.

I metalli pesanti e i contaminanti nei luoghi di lavoro: lavorare a contatto con

agenti chimici presenti nei solventi, nelle vernici, l’esposizione ad ambienti inquinati

da fumi, l’assunzione di alimenti, che senza sapere possono essere contaminati da

mercurio ( vedi ad esempio cereali trattati con fungicidi a base di metalli) sono tutte

situazioni che mettono al rischio non solo la fertilità maschile e femminile ma anche

la salute fetale. Infatti la maggior parte di questi inquinanti inficia lo sviluppo

neurologico, aumenta la comparsa di mutazioni autosomiche dominanti, di cui molti

uomini e donne giovani possono essere già portatori e trasmetterle senza saperlo ai

futuri figli.

Forse non tutti sanno che:

Il trattamento a base di isotretinoina ( analogo della vitamina A) viene impiegato

nella cura dell’acne cistica e nelle dermatosi croniche, ed è responsabile di un

quadro chiaro “embriopatia di isotretinoina”. Proprio a causa di questo effetto

potenzialmente dannoso, nei multivitaminici indicati nella fase preconcezionale e

nella gravidanza, le quantità di vitamina A sono basse, sotto la dose critica (2000-

8000UI) o alcune formulazioni ne sono quasi prive.

Tutte queste informazioni possono essere utili, anche per la tutela della propria

salute riproduttiva oltre che ovviamente dopo il concepimento. Più informazioni si

hanno a disposizione e maggiori saranno le cautele di cui disporre per affrontare in

serenità una fase tanto delicata della propria vita. A volte alcuni concetti che

possono sembrare scontati vengono sottovalutati ed è bene prestare molta

attenzione perché sempre più la nostra salute è influenzata da ciò che ci circonda

oltre che dalle nostre abitudini.

di Barbara Hugonin

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