Date post: | 01-May-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | abelie-perini |
View: | 214 times |
Download: | 1 times |
IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE
Edoardo Spina
Università degli Studi di Messina
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia
Sezione di Farmacologia
Epidemiologia del disturbo bipolare
• Disturbo bipolare I: prevalenza 0.8-1.6%
• Disturbi dello spettro bipolare: prevalenza 3-6.5%
• Il 30% dei pazienti con sintomi depressivi può avere un disturbo bipolare
Episodi affettiviEpisodi affettivi
• depressivi
• maniacali
• ipomaniacali
• misti
DSM-IV, 1994
Il sinusoide umorale
MANIA
DEPRESSIONE
Ridottobisognodi sonno
AllucinazioniDeliri
Euforia
Iperattività
Insonniaprecoce
DepressioneAnsia
Sensodi colpa
I sottotipi del disturbo bipolareI sottotipi del disturbo bipolare
• Disturbo bipolare di tipo I
• Disturbo bipolare di tipo II
• Disturbo ciclotimico
• Disturbo bipolare non altrimenti specificato
DSM-IV, 1994
Neurobiologia del disturbo bipolare
• Fattori genetici
• Alterazioni biochimiche o neurochimiche
• Alterazioni morfologiche o strutturali
• Alterazioni funzionali
Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare
• Litio
• Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico
- di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato
• Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina
- nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina
• Antidepressivi
Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ?
Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale
Efficace nella fase depressiva
Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la
gravità delle ricadute maniacali e depressive)
Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o rapid
cycling
Definizioni pratiche:
restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare
ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi
Litio nel disturbo bipolare
Fase maniacale
• Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia
• Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati
Fase depressiva
• Efficacia variabile dal 35 all’80% dei pazienti, può essere utilizzato da solo o in associazione con antidepressivi; latenza d’azione fino ad 8 settimane
Profilassi
• Efficacia documentata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo; il tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con litio e dell’81% in quelli trattati con placebo
Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare
• Elevato rischio di ricaduta alla sospensione
• Refrattarietà alla ripresa del trattamento
• Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero)
• Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling
• Effetti indesiderati
• Interazioni farmacologiche
Carbamazepina nel disturbo bipolare
Fase maniacale
• Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica
• Può rappresentare un’alternativa al litio ed agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati
Fase depressiva
• Efficacia poco documentata
Profilassi
• Efficacia generalmente minore rispetto al litio
• Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare o con un decorso a cicli rapidi
Valproato nel disturbo bipolare
Fase maniacale
• Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica e nel trattamento degli stati misti e dei pazienti con cicli rapidi
• Farmaco di prima scelta nella mania disforica, può rappresentare un’alternativa al litio in pazienti con mania classica che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato
Fase depressiva
• Efficacia poco documentata
Profilassi
• Efficacia sostanzialmente sovrapponibile al litio• Può essere usato in alternativa al litio nei pazienti che non tollerano questo
farmaco o in cui esso è controindicato• Può essere associato al litio nei pazienti che non rispondono o rispondono
parzialmente a questo farmaco, compresi i rapid cyclers
Lamotrigina nel disturbo bipolare
• efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive
• favorevole profilo di tollerabilità
• basso potenziale di interazioni farmacologiche
Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare
Mania Depressione Profilassi
Litio
Carbamazepina
Acido valproico
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Gabapentina
Topiramato
/-
/-?
/-
/
/-
/-
/-
/-?
/-
/-?
/-?
Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare
Antipscotici tradizionali
• effetti extrapiramidali
• aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive
Antidepressivi
• viraggio maniacale switching
• precipitazione di un decorso a cicli rapidi
Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare
Razionale farmacologico
• Amisulpride
• Aripiprazolo
• Clozapina
• Olanzapina
• Quetiapina
• Risperidone
• Sertindolo
• Ziprasidone
Antipsicotici di seconda generazione
Antipsicotici di seconda generazione
Minori effetti indesiderati
Spettro di efficacia più ampio
α1
α2
5-H
T6
5-H
T7
5-HT3
5-HT2C
5-HT1A
M1 H1
D2
5-HT2A
Nuovi antipsicotici: classificazione farmacodinamica
SDARisperidone
Ziprasidone
D2D3
5-HT2A
D2
D3
D2
D3
5-HT2A
5-HT1A
α1 MARTAClozapina
Olanzapina
Quetiapina
ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3
Amisulpride
AGONISTI DOPAMINERGICI
PARZIALIAripiprazolo
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori
• Agonismo parziale dei recettori D2
• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
5HT
DA
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
5HT
DA
La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
Corteccia prefrontale
Miglioramento dei sintomi
cognitivi
La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamin dopaminaa
Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A
5HT
DA
Gangli della base
Minoreincidenza di
EPS
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis
Kapur and Seeman
Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001
“All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more
quickly than others”
Legame degli antipsicotici ai recettori D2
Seeman e Tallerico, 1998
Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:
• occupazione transitoria dei recettori D2 striatali
• affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2
• emivita di occupazione recettoriale: D2 : 10 ore
5HT2 : 27 ore
• occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali
Studi di neuroimaging (PET e SPECT)
Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001
-20
0
20
40
50
-10
10
30
60
70
80
150 300 450 600 750
n=1 n=2
n=3n=4
Quetiapine dose (mg/day)
% Receptor occupancy
PET
Serotonin 5HT2
[Frontal cortex]
Dopamine D2
[Putamen]n=1
n=3
n=4 n=4
Dose di quetiapina: occupazione D2 / occupazione 5HT2
Gefvert et al, 2001
Clozapina
Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che nonrispondono o non tollerano i neurolettici classici.
Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni
Risperidone
Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel
disturbo bipolare.
Olanzapina
Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di
malattia in pazienti con disturbo bipolare.
Quetiapina
Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare.
Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni
Aripiprazolo
Trattamento della schizofrenia.
Amisulpride
Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti.
Fase acuta maniacale
Mania Bipolare
DepressedMood
Major Depression Threshold
Mania Threshold
ElevatedMood
Seve
rity
Manning et al., 2002
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Per
cen
tual
e d
i P
azie
nti
in
re
mis
sio
ne
47.2%
34.1%
57.7%55.7%
78.6%
65.8%
vs Valproato
3 sett
vs Aloperidolo
6 sett
Coterapiavs
Monoterapia6 sett
p =.039
p =.624
p =.012
n=125
n=123
n=234 n=219
n=220
n=114
Olanzapina (5-20 mg/die)Valproato (500-250 mg/die)
Monoterapia: Li o VPA
Olz + Li o VPA
Aloperidolo (3-15 mg/die)
Efficacia antimaniacale: YMRS 12 alla fine dello studio
Tohen et al., 2002
Vieta et al., 2005
Quetiapina nella mania bipolare
Vieta et al., 2005
Quetiapina nella mania bipolare
Response rate
Remission rate
Sachs et al., 2004
Quetiapina nella mania bipolare
Response rate
Remission rate
Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale
• Antipsicotici tradizionali
- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico
• Antipsicotici atipici
- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico
- Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale
Fase acuta depressiva
Depressione Bipolare
DepressedMood
Major Depression Threshold
Mania Threshold
ElevatedMood
Seve
rity
Manning et al., 2002
N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane
OLZ (5 -20 mg/die) vs.
OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.
Placebo
Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych.Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych.
placeboplacebo
solo OLZsolo OLZ
OLZ+FLXOLZ+FLX
Arch. Gen. Psychiatry 2003Arch. Gen. Psychiatry 2003
P<.02
Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I
Calabrese et al., 2005
Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I
Effetti indesiderati
- secchezza delle fauci
- sedazione
- sonnolenza
- vertigine
- stipsi
Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER II
Thase et al., 2006
20 ottobre 2006
La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare
• …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dall’FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare…
• …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione…
• …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione dell’uso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…
• Antipsicotici tradizionali Nessun effetto antidepressivo - Possibile depressione per eccessivo blocco D2
• Antipsicotici atipici Effetto antidepressivo - Blocco 5HT2A
- Agonismo parziale 5HT1A
- Aumento dei livelli di NA e DA nella corteccia prefrontale
Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antidepressiva
5HT2A
5HT1A
Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il
release della DA principalmentenello striato e nella corteccia
Presente nella corteccia aumenta il release della DA
corticale
Corteccia prefrontale
Miglioramento dei sintomi
cognitivi
La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamin dopaminaa
Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A
5HT
DA
Gangli della base
Minoreincidenza di
EPS
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
Individual Receptor Affinities ((1/Ki) x 100)
Affinità dei nuovi antipsicotici nei confronti dei recettori serotoninerigici 5HT2A e dopaminergici D2
Risperidone Olanzapine Quetiapine
Aripiprazole‡Ziprasidone
0.1
1
10
100
1000
D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT
Rec
epto
r A
ffin
itie
s
((1/
Ki)
x 10
0)
0.1
1
10
100
1000
D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT
Rec
epto
r A
ffin
itie
s ((
1/K
i) x
100)
0.1
1
10
100
1000
D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT
Rec
epto
r A
ffin
itie
s ((
1/K
i) x
100)
0.1
1
10
100
1000
D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT
Rec
epto
r A
ffin
itie
s ((
1/K
i) x
100)
0.1
1
10
100
1000
D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT
Rec
epto
r A
ffin
itie
s ((
1/K
i) x
100)
Functional Activity
Binding
Schmidt et al 2001; ‡Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2004
• Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche– Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT – Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi
• L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti
Miglioramento dei sintomi
negativi, cognitivi e depressivi
Potenziamento selettivo del
rilascio corticale di DA rispetto
allo striato con possibile ed
aumento del rilascio prefrontale
di NA e 5-HT
Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
Nuovi antipsicotici e affinità recettoriale 5HT1A
Meltzer 1994; Shayegan & Stahl 2004
0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
RisperidoneReceptor affinities [(1/Ki) x 100]
0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
Aripiprazole
Functionalactivity
Binding
0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
ZiprasidoneReceptor affinities [(1/Ki) x 100]
0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
Olanzapine
†0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
Quetiapine
†[(1/Ki) x 100] <0.1
0.1
1
10
100
1000
D2 5-HT2A 5-HT1A
Clozapine
Effetto dei nuovi antipsicotici sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto
4 h
ou
r av
erag
e%
bas
elin
e
0
50
100
150
200
250
5-HT Dopamine Norepinephrine
Olanzapine
3 mg/kg
Clozapine
3 mg/kg
Risperidone
1 mg/kg
Haloperidol
1 mg/kg
MDL 100907
1 mg/kg
*
*
*
*
*
*
*=p<0.05
In vivo microdialysis study
Zhang et al., 2000
Pira et al., 2004
Effetto della quetiapina sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto
Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sull’umore
Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi
stimolazione recettore serotoninergico 5HT1A
blocco recettore serotoninergico 5HT2A
blocco recettore serotoninergico 5HT2C
blocco recettore adrenergico 2
DA NE
DA
DA NE
DA NE
Fase di mantenimento
Trattamento a lungo termine
DepressedMood
Major Depression Threshold
Mania Threshold
Elevated Mood
Seve
rity
Manning et al., 2002
Olanzapina vs Litio: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive
0
10
20
30
40
50
14.3%
28.0%
p=.055
p=.895
p<.001
Ricaduta bipolare
% d
i paz
ient
i
Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale
15.4%16.1%
38.8%
30.0%
Olanzapina (n=217)Litio(n=214)
Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005
OLZ (n=225)12 mg/day mean modal dose
PBO (n=136)
0
20
40
60
80
100
Bipolar Relapse
% o
f Pat
ient
s
p<.00180.1%
46.7%
Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2006
Olanzapina vs Placebo: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive
• Aumento dei livelli di fattori neurotrofici, ad es. BDNFFattori neurotrofici
Meccanismi di protezione cellulare
Neurogenesi• Aumento della neurogenesi ippocampale
• Aumento dei livelli di Bcl-2
• Aumento della superossido dismutasi
• Aumento della eme ossigenasi-2
Antipsicotici nel disturbo bipolare
Effetti a lungo termine - Azione stabilizzante e neuroprotettiva
Disturbo bipolare: alterazioni strutturali
Atrofia e danno cellulare nei disturbi dell’umore
Interneuroni in specifici strati della cx cingolo in BD
Neuroni nella zona CA2 dell’ippocampo in BD
Spessore corticale in BD e suicidi
Volume del nucleus accumbens
Densità e dimensioni dei neuroni corticali nella DLPF Cx e OF Cx
Numero e densità delle cellule gliali nella DLPF Cx
Adattato da Manji et al., Biol Psychiatry 2000; 48:740-754
Effetto su fattori neurotrofici
Bipolar disorder,Schizophrenia
Alzheimer’s Disease, Antidepressant
effects
BDNF SystemsBehavior
Cells
BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)Dalle funzioni neuronali alla cognitività
Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita
adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e
nel disturbo bipolare
Plasticità cellulare – trofismo neuronale
GliaGlu
Glu
Glu
Disturbi psichiciFattori trofici
Glu
Glu
GluGlu
Glu
GABAGlia
Glu
Glu
Glu
Normale Fattori trofici
Geni
Stress psicosociali
Mantenimento e sopravvivenza neuronale
Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI
NEUROTROFICI (BDNF, NGF)
Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione
di BDNF nell’ippocampo di rattodi BDNF nell’ippocampo di ratto
SalinaHAL (1 mg/kg)
CLO (10 mg/kg)
OLA (2.7 mg/kg)
Bai et al., 2003CA1 CA3 DG
BD
NF
mR
NA
leve
ls (
% o
f co
ntr
ol)
50
100
150
200
*
** ** **** **
**
**
*P<0.05
**P<0.01
SalinaMK-801
Fumagalli et al., 2003, 2004CONTR
BD
NF
mR
NA
leve
ls (
% o
f co
ntr
ol)
50
100*
**
*P<0.05
**P<0.01
Olanzapina e quetiapina, ma non aloperidolo, sono in grado di normalizzare la riduzione dei livelli di BDNF
indotta da MK-801 nell’ippocampo di ratto
HAL OLA QUE
Meccanismi di protezione cellulare
Effetto sulla neurogenesi
“For over 100 years a central assumption of neuroscience
has been that new neurons are not added to the adult
mammalian brain”
This conclusion is false
“Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma”Charles G. Gross
Nature Review- Neuroscience (2000)
Neurogenesi
• La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni
- Si verifica nel cervello umano adulto
- Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili
fattori di crescita, stimolazione ambientale, esercizio, apprendimento,
antidepressivi
da stress, invecchiamento e glucocorticoidi
• La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio, nella zona sottoventricolare e nell’ippocampo del cervello adulto
Nu
me
ro d
i ce
llu
le B
rdU
+
0
50
100
150
200
250
300
350
ControlloAloperidoloRisperidone 0.5 mg/kgOlanzapina 2 mg/kg
*p<.004 vs controlloOlanzapina e risperidone,ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi
* *
Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona
sottoventricolare di ratto
Wakade et al., 2002
CONT ALO RISP OLA
NeurogenesiNeurogenesiEspressione GenicaFattori trofici
Espressione GenicaFattori trofici
+ +
Plasticità Neuronale
BDNF
Conclusioni
• Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti
anni.
• Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie
tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute.
• Nuovi farmaci anticonvulsivanti (Lamotrigina) ed antipsicotici (Quetiapina ed Olanzapina) hanno
mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo.
• Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dalla FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi
che maniacali in corso di disturbo bipolare e si può pertanto considerare uno “stabilizzatore bimodale”.
• Le modificazioni neurotrasmettitoriali indotte dai nuovi antipsicotici spiegano gli effetti a breve termine.
• Recenti evidenze sperimentali indicano che alcuni nuovi antipsicotici possono modificare nel lungo
termine l’espressione di proteine ad azione neuroprotettiva fornendo il razionale per il loro uso nella
terapia di mantenimento del disturbo bipolare.
Mohamed B. Osman
Grazie per
l’attenzione!