il bambino con

transaminasi elevate m resti

meyer firenze

Epatopatie infettive “minori” L’esperienza della Pediatria Medica del Meyer

507 (44%)

malattia infettiva

338 (30%)

ipertransaminasemia

1,142

pazienti ricoverati

Epatopatie infettive “minori” L’esperienza della Pediatria Medica del Meyer

1 paziente su 3

dimesso con la diagnosi

di malattia infettiva

presentava

ipertransaminasemia

1 paziente su 2

con

ipertransaminasemia è

dimesso con la diagnosi

malattia infettiva

Epatopatie infettive “minori” L’esperienza della Pediatria Medica del Meyer

162 pazienti con mal. infettiva e ipertransaminasemia

virus epatotropi maggiori virus epatotropi minori

malattie metaboliche malattie autoimmuni

malattie batteriche colestasi

altro

Cause di ipertransaminasemia

Francesca

6 anni

settembre

2013

nei 2 mesi precedenti il ricovero astenia e

pallore cutaneo

In precedenza stipsi, da circa 1 mese, 1-2

emissioni al giorno di feci semiliquide con

talora tracce di sangue rosso vivo

Caso Clinico

Anamnesi Patologica Prossima

ALT 350 UI/L, γGT 220 UI/L; Hb 10,1 g/dL

2 settembre

342

231

10,3

9

2.740

1,02

4 ottobre

377

246

10

9,6

2.962

1,06

350

220

10,1

435

381

9,7

9,8

3.005

1,22

Meyer

ALT UI/L

γGT UI/L

Hb g/dL

Prot g/dL

IgG g/dL

INR

pdf ospedale periferico

6 ottobre

VES 117 mm/h

Caso Clinico AOU Meyer

ANA 1:640 (omogeneo)

ASMA 1:160 (VG)

linfoadenopatia ilare epatica

AGA, Ema, t-TG negativi

FT4, TSH nella norma

altre eziologie negative

LKM negativi

Coombs negativo

colangio-RM con studio in diffusione

biopsia epatica percutanea ecoassistita

Caso Clinico

AOU Meyer

epatopatia colestatica a verosimile

eziopatogenesi autoimmune

Epatite autoimmune

Classificazione

EAI Tipo 1

ANA (antinucleo)

e/o

SMA (antimuscolo liscio)

EAI Tipo 2

anti-LKM-1 (antimicrosomi epato-renali tipo 1)

e/o

anti-LC-1 (antifegato citosol tipo 1)

età pediatrica e adulta

età pediatrica

Malattie epatiche autoimmuni

Colangite sclerosante autoimmune

positività di autoanticorpi (ANA e SMA)

ipergammaglobulinemia

epatite di interfaccia* alla biopsia epatica

*per la diagnosi non è necessaria la presenza di segni istologici di colangiopatia

colangiografia suggestiva di colangite

sclerosante

Malattie epatiche autoimmuni

Terapia standard

EAI: prednisone ± azatioprina

CSA: prednisone ± azatioprina + UDCA

1. si, ora inizia il follow-up per valutare la risposta alla

terapia

2. no, è necessario escludere l’ipertensione portale

3. no, la clinica e la conoscenza della storia naturale della

malattia ci impongono ulteriori accertamenti

4. le IgG sono troppo alte potrebbe essere un mieloma

Il percorso diagnostico di Francesca può

ritenersi concluso?

Colangite sclerosante autoimmune vs EAI

ASC AIH-1 AIH-2

11 7 età mediana alla dx (anni) 12

sesso femminile (%) 55

75 75

presentazione clinica (%)

epatite acuta 37

esordio insidioso 37

complicanze 26

47

38

12

40

25

10

MICI (%) 44

20 12

Gregorio et al, Hepatology 2001;33:544-553

alvo da tendenzialmente stitico a diarroico

tracce di sangue nelle feci in passato

Caso Clinico

AOU Meyer

sangue occulto positivo

calprotectina 360 µg/gr (Elisa)

pANCA fortemente positivi

ASCA Ig G 22 U (<25)

ASCA Ig A 28 U (< 25)

trasverso discendente

retto

Andrea

neonato

agosto

2013

anamnesi fisiologica nella norma

rifiuto dell’alimentazione, sonnolenza

Andrea

VII giornata di vita

esami ematici

AST 142 UI/L, ALT 218 UI/L, γ-GT 300 UI/L

bilirubina totale 2 mg/dL

PCR 5,7 mg/dL

1. la biopsia delle ghiandole salivari

2. l’esame delle urine

3. la colangiografia per escludere l’atresia delle vie

biliari

4. la biopsia epatica

Quale esame effettuereste in prima istanza in un

neonato con le caratteristiche di Andrea?

prima causa di epatopatia colestatica

Epatopatie colestatiche nel neonato e lattante

Infezione delle vie urinarie

esame urine e urinocoltura: negativi

Andrea

Epatite neonatale

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

ferritina > 100.000 ng/mL

Meyer XIII giornata

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

malattie metaboliche

epatiti infettive

epatopatie primarie

supporto

antibiotica, antivirale

cocktail antiossidante

screening eziologico terapia

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

ferritina > 100.000 ng/mL

sospetta emocromatosi neonatale

Andrea

Insufficienza epatica neonatale: emocromatosi?

ferritina > 100.000 ng/mL, coagulopatia

assenza di ittero

marcata ipertransaminasemia

intervallo libero da malattia alla nascita

epatosplenomegalia

Non concordano con la diagnosi

Emocromatosi neonatale

Biopsia delle ghiandole salivari

Insufficienza epatica neonatale

Esami di screening

funzionalità tiroidea, cortisolo

test di Coombs, autoanticorpi

screening metabolico

sostanze riducenti / cromatografia urine

α-1 antitripsina

eziologie infettive

1. HBV

2. CMV

3. HSV

4. HAV (nei paesi in via di sviluppo)

Basandosi sulle attuali conoscenze, quale è la prima

causa di insufficienza epatica acuta neonatale a

eziopatogenesi infettiva?

sono la seconda causa di insufficienza epatica

neonatale dopo l’emocromatosi

INR e transaminasi sono molto elevate

la prognosi dipende dalla precocità con la

quale si inizia la terapia con aciclovir

(60 mg/Kg/die ev)

Insufficienza epatica neonatale

Herpesvirus 1 e 2

J Ped Gastroenterol Nutr 2006;42:282-6

11 neonati con infezione neonatale (7 HSV 1,

4 HSV 2); 9/11 deceduti

7 parto vaginale, 4 parto cesareo d’urgenza

2 madri con storia di lesioni vaginali, 1 con

herpes labiale, 1 padre con una vescicola

sulla mano 3 giorni prima del parto

J Ped Gastroenterol Nutr 2006;42:282-6

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

anamnesi familiare

madre con lesione dolente in sede vulvare

diagnosticata come impetigine

storia di herpes labiale ricorrenti

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

PCR HSV 1 positiva su sangue

PCR HSV 1 positiva su liquor

Andrea

Insufficienza epatica neonatale

PCR HSV 1 positiva su sangue

PCR HSV 1 positiva su liquor

Yuri

11 anni

gennaio

2014

nato in Romania, in Italia da 10 anni con i

genitori

è sempre stato bene

negli ultimi mesi dolori addominali ricorrenti

Caso Clinico 4

Anamnesi Patologica

AST 180 UI/L, ALT 156 UI/L

screening eziologico:

HCV ab negativo

HAV ab IgM e IgG negative

HBs Ag positivo

HBe Ag positivo

PCR HBV 127.000 UI/ml

Caso Clinico 4

Anamnesi Patologica

2 anni prima

AST 45 UI/L, ALT 38 UI/L

1. confermano che è un’infezione acquisita

2. possiamo escludere una infezione perinatale solo

facendo gli esami alla madre

3. è una infezione recente per la presenza di HBeAg

4. dobbiamo ricercare ab HBc IgM

Gli esami di Yuri e in particolare la pregressa

normalità delle transaminasi:

HBsAg + + + + + + HBeAg + + +/- - - - HBV-DNA + + +/- - - - Anti-HBe - - -/+ + + +

ALT immunotolleranza

clearance

sieroconversione

Epatite cronica B

madre: PCR HBV positiva

Caso Clinico 4

Anamnesi Patologica

dopo 1 anno di follow up

HBe ab positivo; HBe ag negativo

HBc Ab IgM negative

HBc Ab totali positive

PCR HBV 250 UI/mL

Epatite B cronica nel bambino

Sieroconversione spontanea anti-e

rara < 3 anni

più precoce e frequente per infezioni orizzontali

vs verticali

solitamente post-puberale (<15 anni 90% HBeAg positivi)

Paganelli M, J Hepatol 2012

1. no, la viremia è ancora dosabile

2. no, il follow up dovrà essere proseguito con la

stessa frequenza per tutta la vita

3. no, sarà comunque necessaria la terapia in

futuro per eradicare l’infezione epatica

4. si, facendo attenzione agli alcolici e al

sovrappeso ponderale

Yuri si trova nella fase di carrier inattivo.

È possibile distanziare i controlli di follow up?

Bortolotti et al.J Hepatol 1996

Bortolotti et al Hepatology 2007

Cirrosi 3%

epatocarcinoma 1.1%

riattivazione 3,2%

Malattia anti-HBe pos.

2,7%

Stazionaria 90%

Storia naturale dell'infezione cronica da HBV in età pediatrica

HBV DNA

ALT

Immunotollerante Immunoattivo Carrier inattivo

HBeAg +vo HBeAg -vo

Integrazione HBV DNA infiammazione

cirrosi

regressione della

fibrosi

carcinoma

epatocellulare

carrier inattivi non cirrotici alla sieroconversione non progrediscono verso la cirrosi nel follow up a 24-29 anni Bortolotti F Hepatology 2006

Epatite B cronica nel bambino

Carcinoma epatocellulare

maschi (70%)

infezione perinatale

cirrosi (80%)

sieroconversione spontanea precoce

storia familiare epatocarcinoma

intregrazione cccDNA

When WH, J Pediatr 2004

Epatite B cronica nel bambino

Sieroconversione spontanea anti-s

1% per anno nelle infezioni orizzontali

0,6% per anno nelle infezioni perinatali

Martinot-Peignoux M, J Hepatol 2002

Claudio

10 anni

febbraio2013

la madre riferisce che il bambino negli ultimi

mesi suda molto, si stanca facilmente e ha

notato una strana “eruzione cutanea”

Caso Clinico 2

Anamnesi Patologica Prossima

acantosis nigricans

AST 320 UI/L; ALT 476 UI/L; γ-GT 450 UI/L

glicemia 125 mg/dL;

Caso Clinico 2

AOU Meyer

ecografia addome: fegato steatosico

aumentato di volume

Epatopatia steatosica con segni di

iperinsulinismo in un bambino obeso

1. l’obesità e i segni di iperinsulinismo sono

sufficienti per spiegare l’ipertransaminasemia

2. l’entità delle alterazioni biochimiche è

sicuramente eccessiva per la diagnosi di

steatosi/steatoepatite

3. serve una diagnosi differenziale accurata

4. serve un trial con probiotici

Visti i risultati degli esami ematici e dell’ecografia,

come vi comportereste?

Caso Clinico

AOU Meyer

ceruloplasmina: 15 mg/dL

cupruria 24h: 90 µg/24 ore

anello di Kaiser Fleischer negativo

Epatologia pediatrica

La steatosi si trova in tutte le malattie metaboliche e a

questa età si deve escludere un morbo di Wilson

Caso Clinico

AOU Meyer

proponiamo indagine genetica ed eventuale biopsia

epatica …Claudio e famiglia spariscono

Epatologia pediatrica

Tramite conoscenti sappiamo che Claudio ha fatto dieta è

dimagrito, stava bene … poi ha “festeggiato” il successo ed

ha ripreso lo stesso peso così per varie volte

Hb 9.5 g/dL

ALT 368 U/L AST 650 U/L

Bilirubina mg/dl 14,5 Tot 0,3 Dir

gGT 315

Ecografia Epatosplenomegalia marcata Marcata epatomegalia con fegato steatosico

Oltre ad aver ripreso peso compare insieme ad astenia importante discreto subittero che dopo una settimana diventa ittero franco per cui fa i seguenti esami:

quattro anni dopo…Claudio 14 anni

Le condizioni cliniche precipitano : si ricovera

Esami ematochimici urgenti:

Hb 5.4

ALT 420 U/L AST 950 U/L

LDH 1130

Bilirubina mg/dl 21,5 Tot 5 dir

Aptoglobina indosabile

PT 41% ptt 51 sec

Trasfusione… e poi?

Test di coombs dir e indir neg

Autoanticorpi neg

Sospetta emolisi autoimmune

1. AST 950 > 4 volte di ALT

2. Bilirubina 21.5 mg /dl quasi tutta indiretta

3. Aptoglobina indosabile con normalità test di

Coombs

4. PT 41% ptt 51 sec e marcata anemia

Quale esame di quelli disponibili vi suscita

curiosità diagnostica?

1. Infettiva

2. da accumulo

3. autoimmune

4. metabolica

Anemia ed epatopatia possono essere collegati in

un’unica malattia, se questo è vero quali delle seguenti

eziologie in questo caso è la meno probabile?

Criteri diagnostici

anello di Kaiser-Fleyscher;

cupruria 24 ore > 40 µg;

ceruloplasmina sierica < 10 mg/dL;

analisi genetica mutazioni ATP7b;

biopsia epatica con dosaggio rame a secco

intraepatocitario: >250 microg/g

Malattia metabolica da accumulo di rame: Wilson

Caso Clinico AOU Meyer

ceruloplasmina: 10 mg/dL

cupruria 24h: 400 µg/24 ore

anello di Kayser Fleischer negativo

Epatologia pediatrica

rame a secco intraepatocitario: 450 microg/g

diagnosi Morbo di Wilson