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Il dolore neuropatico negli animali

Giorgia della Rocca, Alessandra Di Salvo,Matteo Vuerich1, Maria Teresa MandaraCentro di Studio sul Dolore Animale (CeSDA)Facoltà di Medicina VeterinariaUniversità degli Studi di Perugia1 Libero professionista

INTRODUZIONE

Il dolore può essere classificato in fisiologico (adattativo) e patologico(maladattativo).Il dolore fisiologico, che completa le altre funzioni sensoriali dell’orga-nismo, gioca un ruolo di allerta, di segnale di allarme, servendo all’anima-le come sistema protettivo, volto a minimizzare un danno tessutale.Esso è generalmente rapido a comparire e di natura transitoria(scompare con la cessazione dello stimolo nocicettivo o poco tem-po dopo), e in genere è associato a traumi tessutali lievi o nulli. Il do-lore fisiologico è un dolore nocicettivo, dovuto cioè all’attivazione delsistema nocicettivo.Il dolore viene definito dolore infiammatorio (o dolore acuto)quando è conseguente ad un danno tissutale di una certa entità e al-l’infiammazione che ne deriva (configurandosi come un sintomo). Haanche esso una origine nocicettiva, ed entro certi limiti anch’esso puòessere considerato un dolore fisiologico, condividendo con quest’ulti-mo lo scopo protettivo, che è quello di prevenire o minimizzare ulte-riori danni tessutali, evitando l’amplificazione o la propagazione delprocesso patologico.Il dolore fisiologico, così come quello infiammatorio con le prerogati-ve appena descritte, viene definito adattativo. Il dolore adattativodunque contribuisce alla sopravvivenza, proteggendo l’organismo daidanni o promuovendo la guarigione se il danno si è verificato.Quando il dolore non è più associato ad un danno tissutale presenteo ad un processo riparativo in atto, ma si presenta come riposta ad undanno del sistema nervoso (dolore neuropatico) o risulta da unanomalo funzionamento di quest’ultimo (dolore funzionale), si parladi dolore maladattativo o dolore patologico (che si configura co-me dolore-malattia). Tale dolore, alla cui eziopatogenesi contribuisce unasensibilizzazione del sistema nervoso (SN) o wind-up (fenomeno checaratterizza anche il dolore adattativo infiammatorio), non ha più unacorrelazione spazio-temporale con l’insulto che lo ha provocato, es-sendo l’espressione di un processo sensoriale anomalo ed esitandonon di rado in dolore cronico.Esso ha origine da tessuti fortemente danneggiati, come conseguenzadi traumi estesi, di interventi chirurgici invasivi, di processi infiammato-ri cronici, di infezioni, di neoplasie, di neuropatie. In queste condizioniinfatti, nell’ambito dei meccanismi alla base del dolore nocicettivo, siverificano a carico del SN dei cambiamenti plastici, spesso irreversibi-li, che fanno sì che in seguito il sistema si attivi anche quando non c’ènocicezione (dolore disnocicettivo o non nocicettivo), comportando la per-dita di quelle caratteristiche di transitorietà e di autolimitazione chenormalmente caratterizzano il dolore adattativo1,2,3.La definizione universalmente data di “dolore neuropatico” è quella di“dolore iniziato o causato da una lesione primaria o da una disfunzione delsistema nervoso” 4. In questa definizione, tuttavia, resta ancora pocochiaro il significato di disfunzione. In alternativa il dolore neuropaticopuò essere definito come “dolore che si sviluppa come diretta conseguen-za di malattie che interessano il sistema somatosensitivo” 5. Pertanto, esso

RIASSUNTO

Il dolore neuropatico, patologia ben riconosciu-ta nell’uomo, origina da una lesione primaria oda una disfunzione del sistema nervoso (SN).Sintomi comuni sono rappresentati da dolorespontaneo ed evocato, allodinia, iperalgesia,iperpatia, disfunzioni autonomiche e perdita disensibilità.È oramai appurato che cani e gatti presentinopercorsi neurofisiologici analoghi e simili mec-canismi patogenetici responsabili della attiva-zione del dolore dell’uomo, per cui è verosimi-le che, a seguito di traumi, interventi chirurgici,disordini infiammatori, neoplastici o metabolici,anche essi possano sviluppare, come l’uomo,dolore neuropatico.Se già di difficile effettuazione nel paziente uma-no, la diagnosi di dolore neuropatico negli ani-mali risulta ancora più complicata, data la loroimpossibilità a verbalizzare. Il riscontro di com-portamenti che si discostano dalle normali abi-tudini dell’animale, e che possono essere piùverosimilmente rilevati dal proprietario del-l’animale, può rappresentare un valido aiutodiagnostico.Nel trattamento del dolore neuropatico, ai tra-dizionali analgesici comunemente conosciuti eutili per il trattamento del dolore acuto, vannoaggiunti altri principi attivi in grado di inserirsinei meccanismi che sottendono lo sviluppo e ilmantenimento di questo tipo di dolore.

“Articolo ricevuto dal Comitato di Redazione il 05/07/2010 ed accettato per la pubbli-cazione dopo revisione il 22/10/2010”.

risulta da un’anomala attivazione dei percorsi neu-ronali alla base della percezione del dolore, chederiva da un danno o da una disfunzione dei ner-vi periferici e delle loro radici dorsali (dolore neu-ropatico periferico) o del midollo spinale e del-l’encefalo (dolore neuropatico centrale)6.Contrariamente al dolore infiammatorio, il doloreneuropatico si presenta in assenza di stimolazionedei nocicettori, ma per attivazione ectopica dineuroni periferici presenti in particolari sedi neo-recettoriali, o di neuroni centrali. Per questo essoviene considerato come dolore disnocicettivo.

FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO

La nocicezione è l’unico meccanismo che causadolore nocicettivo. Evento necessario alla soprav-vivenza dell’organismo, essa è il risultato di quat-tro distinti processi fisiologici:1. La trasduzione di uno stimolo nocivo (es. calo-

re o pressione elevati, danno tessutale) in unsegnale elettrico da parte dei nocicettori.

2. La trasmissione del messaggio, lungo fibre sen-sitive afferenti primarie (fibre Aδ e C), dai noci-cettori al midollo spinale (conduzione), e poi,lungo il midollo spinale e i neuroni ascendentidi collegamento, al tronco encefalico, alla so-stanza reticolare ascendente, al talamo ed infi-ne alla corteccia somatosensitiva (proiezione).

3. La modulazione del messaggio via via che essoattraversa le sinapsi presenti nel midollo spina-le, nel talamo e in altre aree del midollo allun-gato e del cervello.

4. L’integrazione, fortemente soggettiva in quantolegata alla sfera psichica dell’individuo, della se-rie di eventi elettrochimici appena menzionati,risultante nella esperienza finale di percezionedel dolore2.

L’attuazione di tale catena di eventi fisiologici nonè più vista, come fino a poco tempo fa, come unprocesso statico. Un insulto algico di una certa en-tità e/o persistente (che esula quindi da un insultomomentaneo evocante una risposta protettiva eche consegue ad un danno più ingente) comportainfatti l’instaurarsi di variazioni a lungo termine acarico del sistema nervoso periferico e centrale,che si rendono responsabili di una risposta esage-rata dell’organismo nei confronti di ulteriori sti-moli o anche in assenza di stimoli, configurando ildolore neuropatico1,2,3.Tali variazioni possono coinvolgere i nocicettori,le fibre ascendenti, i terminali centrali e le struttu-re sopra-midollari (neuroni talamici e corticali).In particolare, da un punto di vista patogenetico,il dolore neuropatico periferico può esserericondotto:1. Ad una persistente ipereccitabilità dei nocicet-

tori, dovuta ad un mancato ritorno, dopo la ri-

soluzione del danno tessutale, al normale livel-lo di eccitabilità delle strutture nococettive. Inconseguenza di ciò anche stimoli innocui diven-tano in grado di attivare i neuroni afferenti.

2. A demielinizzazione delle fibre sensoriali (Aδ),cui fa seguito rallentamento della conduzionenervosa, aumento dell’espressione lungo il de-corso dell’assone di canali ionici per il sodio(responsabili della depolarizzazione del neuro-ne) e conseguente maggior eccitabilità della fi-bra nervosa.

3. A ipermielinizzazione della fibra nervosa, cuiconsegue un prolungamento del potenziale diazione e possibilità che lo stimolo possa pro-cedere lungo l’assone sia ortodromicamenteche antidromicamente, rendendo il sistema piùeccitabile.

4. Alla formazione di neuromi, che può verificarsia seguito della interruzione, distalmente al gan-glio della radice dorsale (o alla corrispondentestruttura dei nervi cranici) e in qualche puntolungo il suo decorso, della fibra nervosa (Aδ eC). Quando ciò si verifica, l’organismo tenta diripristinare la continuità dell’assone stimolandol’allungamento del moncone prossimale neltentativo di ricongiungerlo a quello distale. Se lafibra nervosa è del tutto interrotta e se la di-stanza tra i due monconi è eccessiva, invece diripristinare la continuità della fibra il monconeprossimale produce delle gemmazioni che, infil-trando i tessuti circostanti, ripiegandosi su sestesse e aggrovigliandosi producono il neuro-ma. Tali gemmazioni sono caratterizzate da unasovra-espressione di canali ionici e recettoriadrenergici, nonché dalla possibilità di instaura-re efapsi fra fibre afferenti integre e fibre dan-neggiate in rigenerazione. A causa di tali pro-cessi, i neorecettori delle gemmazioni possonoessere indotti a scaricare dall’attività delle fibreafferenti limitrofe.

5. Alla degenerazione dei terminali centrali dellefibre nocicettive, sempre a seguito dell’interru-zione delle fibre nervose. A ciò può far seguitogemmazione a questo livello dei terminali di fi-bre non nocicettive (fibre Aβ), che normalmen-te raggiungono altre aree del midollo spinale.Questa trasformazione morfofunzionale delcorno dorsale del midollo spinale fa sì che le af-ferenze tattili e propriocettive vengano perce-pite come dolorose (allodinia tattile).

6. A deafferentazione, cioè a lesione del primoneurone a livello del ganglio della radice dorsa-le (o della corrispondente struttura dei nervicranici) o dei dendriti, vale a dire in una sedeprossimale al ganglio. Una lesione nervosa delganglio o prossimale al ganglio comporta unadegenerazione dei terminali centrali e le conse-guenze riportate al punto precedente.

Il dolore neuropatico centrale può far seguitoa lesioni ad ogni livello del nevrasse (a livello del

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corno dorsale del midollo spinale, nelle vie ascen-denti nel midollo spinale e nel tronco encefalico,nel talamo, nella sostanza bianca sottocorticalee/o nella corteccia), e in particolare a lesioni delsistema spinotalamico. È stato ipotizzato che, co-me conseguenza della denervazione, si riduca ilnumero dei GABA-recettori, e che la ridotta atti-vità GABAergica si traduca in una iperattività glu-tamatergica, con attivazione degli NMDA-recetto-ri nel talamo e conseguente iperattività dei neuro-ni talamici e corticali7.

CONDIZIONI ASSOCIATEAL DOLORE NEUROPATICONEGLI ANIMALI

Essendo oramai certo che gli animali presentanoanaloghi percorsi neurofisiologici e simili meccani-smi patogenetici nella attivazione del dolore ri-spetto all’uomo e che anche negli animali si verifi-cano, come risposta a stimoli algici di una certaconsistenza, quei cambiamenti plastici del SN checomportano la trasformazione del dolore da adat-tativo a maladattativo, appare quanto mai plausibi-le la possibilità che anche gli animali possano pre-sentare dolore neuropatico.Per comparazione con quanto avviene in medicinaumana e sulla base di esperienze dirette, Mathews(2008) ha ipotizzato anche in medicina veterinarial’esistenza di numerose condizioni che potrebbe-ro essere associate a dolore neuropatico o addi-rittura rendersi responsabili della sua insorgenza.Lo stesso Autore ha proposto di identificare, neglianimali, varie cause responsabili della induzione didolore neuropatico, individuando:– dolore neuropatico associato a traumi acciden-

tali o chirurgici;– dolore neuropatico conseguente a lesioni pri-

marie del sistema nervoso periferico (SNP) ocentrale (SNC);

– dolore neuropatico di origine viscerale.

Dolore neuropatico associatoa traumi accidentali e chirurgiciSulla base di quanto riportato nell’introduzione,si può dedurre che danni tissutali di una certaentità, quali quelli provocati da un trauma o da unintervento di chirurgia invasiva, se non opportu-namente e tempestivamente trattati possonocomportare l’insorgenza di quelle modificazioniplastiche a carico dei circuiti algici che favorisco-no il perpetuarsi del dolore anche quando cessala stimolazione afferente. Inoltre, in corso di in-terventi chirurgici, il tessuto nervoso può essereinavvertitamente incorporato nella procedurachirurgica. Considerato che la legatura di un ner-vo rappresenta un modello animale per lo studiodel dolore neuropatico, appare alquanto eviden-te come all’intrappolamento di un nervo in una

sutura o nel tessuto fibroso cicatriziale di nuovaformazione possa conseguire lo sviluppo di dolo-re neuropatico8.Tra le situazioni potenzialmente responsabili didolore neuropatico di origine traumatica o chi-rurgica possiamo annoverare la riduzione dell’er-nia inguinale e perineale (con intrappolamentodel nervo pudendo), le fratture pelviche o sacralie loro riduzione (con danni a carico del nervosciatico e della cauda equina e/o intrappolamentodel nervo pudendo), le procedure chirurgiche acarico degli arti (con intrappolamento dei nerviappendicolari), l’amputazione (con formazione dineuromi), le lesioni lombosacrali (es. stenosi de-generativa lombosacrale o “sindrome della caudaequina”, stenosi idiopatiche, discospondiliti,osteomieliti vertebrali, traumi, neoplasie, flogosi,compromissioni vascolari, anomalie congenite),nonché le lesioni del midollo spinale (es. traumi,ischemia, emorragie, ernie discali, embolia fibro-cartilaginea)8.

Riduzione dell’ernia inguinaleo di quella perinealeLa riduzione dell’ernia inguinale o di quella peri-neale è una procedura relativamente comune inmedicina veterinaria. Il potenziale danno nervosoche può esitare a seguito delle procedure di ridu-zione e la possibilità che si sviluppi dolore neuro-patico possono essere simili a quanto può verifi-carsi nei pazienti umani, in cui sono stati descrittidanni a carico dei nervi genitofemorali, dovuti allachirurgia o conseguenti alla formazione del tessu-to cicatriziale, responsabili dell’insorgenza di dolo-re neuropatico ad un anno dall’intervento9. È dun-que molto importante, oltre all’attenzione da por-re durante l’intervento, che i soggetti operati ven-gano sottoposti a follow-up, controllando, fra le al-tre cose, la presenza di intorpidimento e di dolo-re nel sito chirurgico8.

Fratture pelvicheLe fratture pelviche avvengono con una certa fre-quenza in medicina veterinaria ed è ragionevolepensare che le complicazioni nei nostri pazientisiano le stesse di quelle ben note nei pazientiumani. Le fratture pelviche e la loro riduzionepossono causare un danno a carico del nervo scia-tico e della cauda equina. Una lesione a livello diqueste radici determina un deficit della funzionedei nervi sciatico, pudendo, pelvico, perineale erettale caudale. In seguito a tale deficit di funzio-nalità si instaura una disfunzione motoria che puòessere facilmente e rapidamente riconosciuta ne-gli animali, mentre non risulta altrettanto facile in-dividuare una eventuale concomitante disfunzionesensitiva, quale una modica ipo- o iperestesia.Quando essa è presente, può suggerire che ci sitrovi di fronte ad un dolore neuropatico persi-stente o intermittente8.

Intrappolamento del nervo pudendoL’intrappolamento del nervo pudendo è una po-tenziale complicazione successiva alla riduzionedell’ernia perineale o ad un trauma pelvico e sa-crale. Il danno a carico del nervo può avvenire du-rante il trauma o durante la procedura chirurgica,o in un secondo momento, in seguito all’intrappo-lamento del tessuto nervoso all’interno della cica-trice post-chirurgica o post-traumatica.L’intrappolamento del nervo pudendo può esseresospettato nei cani e nei gatti quando sia presen-te un evento anamnestico compatibile con la le-sione, in cui il proprietario descrive segni simili aquelli descritti nell’uomo, quando si evidenzi dolo-re all’esame rettale o vaginale, tirando la coda, onel momento in cui l’animale venga forzato a se-dersi. La presenza di dolore durante l’esame ret-tale può comunemente essere evidenziata nei ca-ni affetti da sindrome della cauda equina8.

Intrappolamento dei nervi degli artiL’intrappolamento di strutture nervose è una po-tenziale complicazione delle procedure chirurgicheeseguite sugli arti che si verifica durante la ripara-zione delle fratture. Il riferimento ad un caso di do-lore neuropatico in un gatto a seguito dell’intrap-polamento del nervo sciatico durante la riduzionedi una frattura femorale10, sottolinea l’importanzadella consapevolezza dell’esistenza di questa com-plicazione. Un’altra potenziale causa di intrappola-mento del nervo è rappresentata dalla calcificazio-ne eterotopica associata alla formazione di unematoma nel sito che ha subito un trauma8.

AmputazioneIl dolore da amputazione è una sindrome ben co-nosciuta nei pazienti umani, e assolutamente vero-simile anche negli animali. La causa può essere rap-presentata dall’instaurarsi di sensibilizzazione peri-ferica, di sensibilizzazione centrale o di riorganizza-zione corticale, come risultato di un’attività spon-tanea proveniente da gemme rigenerative di tron-chi nervosi amputati, condizione questa che dà ori-gine a cambiamenti secondari in piccole cellulegangliali delle radici dorsali altrimenti silenti11,12.

Lesioni lombosacraliUna comune causa di dolore neuropatico soprat-tutto nei cani di grossa taglia è la stenosi degene-rativa lombosacrale o “sindrome della cauda equi-na”. Altre lesioni lombosacrali potenzialmentecausa di dolore neuropatico, sono riconducibili astenosi idiopatiche, discospondiliti, osteomielitivertebrali, traumi, neoplasie, flogosi, compromis-sioni vascolari e anomalie congenite8.

Lesioni del midollo spinaleLesioni a carico del midollo spinale, responsabili didolore neuropatico, possono essere rappresenta-te da traumi, ischemia, emorragie, ernie dei dischi

intervertebrali (a livello cervicale o toracolomba-re) e mielopatia da embolia fibrocartilaginea8.Nell’uomo, lesioni a carico del midollo spinalepossono dare origine a dolore percepito a livelloviscerale, e non è escluso che lo stesso possa ve-rificarsi anche negli animali. È stato proposto che,in queste condizioni, il dolore viscerale possa es-sere causato da una scarica continua e lenta lungola fibra, determinata da alterazioni non riconosci-bili nella funzione viscerale, da un qualche proces-so di trasmissione che avviene nella catena gan-gliare simpatica, o da una distorsione degli impulsiafferenti dai visceri che attraversano la zona deldanno nel midollo spinale13.

Dolore neuropatico da lesioni primarie del sistemanervoso periferico (SNP)Tra le lesioni primarie del SNP come causa di do-lore neuropatico vanno annoverate le neoplasie ele poliradiculoneuriti; il diabete e le alterazionifunzionali dell’innervazione dei vasi sanguigni pos-sono potenzialmente rappresentare ulteriori cau-se di dolore neuropatico.

Neoplasie del SNPLesioni piuttosto comuni nel cane, ma a volte didifficile identificazione almeno nelle fasi iniziali disviluppo, sono i tumori che coinvolgono il SNP. Tu-mori maligni delle guaine dei nervi periferici rap-presentano una causa primaria di zoppia neuroge-na cronica e di dolore nei cani14 e nei gatti15. Mas-se nel tessuto sottocutaneo16 e nella compaginedel muscolo, con invasione locale del tessuto neu-rale, possono presentarsi in maniera analoga ai tu-mori delle guaine di rivestimento dei nervi17,18.

Neuropatia diabeticaIl diabete mellito è una ben nota causa di doloreneuropatico nell’uomo. Anche i gatti, e in minormisura i cani, possono sviluppare una neuropatiaassociata a questa endocrinopatia, che, per analo-gia con l’uomo, potrebbe essere accompagnata dadolore8. Studi condotti sulla neuropatia diabeticafelina, in cui sono stati presi in considerazione ele-menti elettrofisiologici, biochimici ed istologici,hanno definitivamente dimostrato un pari coinvol-gimento dei nervi sensitivi e motori, con una di-sfunzione sensitiva che coinvolge le radici dorsalidei nervi spinali più prossimali (sensitive) e l’inte-ro decorso dei nervi periferici sensoriali negli artipelvici e toracici19. Nessun lavoro allo stato attua-le ha però confermato o negato la presenza di do-lore in gatti con neuropatia diabetica.

PoliradiculoneuritiLa poliradiculoneurite è più comunemente asso-ciata a disfunzioni motorie, poiché coinvolge so-prattutto le radici ventrali dei nervi spinali. Tutta-via, quando interessa anche le radici dorsali dei

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nervi spinali e il ganglio ad esse associato, la poli-radiculoneurite è responsabile di iperestesia altocco e alla manipolazione, aggravato dall’incapaci-tà motoria dell’animale di potersi sottrarre aglistimoli8.

Innervazione vascolare come causadi dolore spinaleÈ ipotesi alquanto diffusa che in particolari circo-stanze le fibre mielinizzate che innervano i vasisanguigni del midollo spinale possano funzionareda innervazione sensitiva. Può infatti verificarsi chel’innervazione dei vasi sanguigni condivida dellevie con i nervi che servono altre strutture nel ca-nale vertebrale, contribuendo allo sviluppo in canie gatti della dolorabilità in questa area20.

Dolore neuropatico da lesioni primarie del sistemanervoso centrale (SNC)Tumori a carico del SNC, lesioni congenite e dellosviluppo e vasculiti rappresentano alcune delle lesio-ni primarie del SNC causa di dolore neuropatico.

Tumori del SNCNell’uomo, i tumori del SNC che sviluppano inaree appartenenti al sistema di trasmissione dellasensibilità somatica al dolore ed alla temperatura,come il corno dorsale del midollo spinale, i trattispinotalamici, spinoreticolari, spinomesencefalici ela corteccia cerebrale, possono determinare dolo-re. Questo viene percepito nell’area in cui si svi-luppa il tumore e lungo le vie interessate dal pro-cesso neoplastico, e viene riferito come dolorecentrale. Nell’uomo la più alta incidenza di questitumori riguarda il midollo spinale, il tronco ence-falico e il talamo ventroposteriore21. Emiparestesiaed iperestesia, sintomi che si accompagnano allasindrome dolorifica centrale dell’uomo, sono sta-te riportate in un cane boxer di 4 anni con un oli-godendroglioma del proencefalo22.

Anomalie dello sviluppoIl complesso simil-Chiari associato a siringomie-lia/idrosiringomielia è causa di una grave sindromeda dolore centrale severo negli esseri umani. Essoè stato riscontrato anche nei cani, dove risulta ca-ratterizzato da dolore neuropatico da moderato asevero23.

VasculitiI processi infiammatori a carico dei vasi meningia-li e spinali di piccolo-medio calibro possono esse-re causa di dolore centrale. È ben nota, a questoproposito, la “Steroid Responsive Meningitis-Arteri-tis”, un tempo conosciuta come “Beagle Pain Syn-drome”. Questa sindrome dolorifica è associata avasculite generalizzata, perivasculite e trombosi.Tuttavia, in via ipotetica tutte le patologie che cau-sano infiammazione delle meningi, specialmente

quelle che coinvolgono la regione cervicale, pos-sono indurre un dolore seppur di entità diversa.Merita di essere ricordata la meningoencefalomie-lite granulomatosa del cane.

Dolore neuropaticodi origine visceraleTra le cause di dolore neuropatico di origine vi-scerale si ricordano la cistite interstiziale felina,l’Inflammatory Bowel Disease (IBD), le pancreatitie i tumori pancreatici.

Cistite interstiziale felinaLa cistite interstiziale felina è un problema benconosciuto nei gatti ed è un esempio di infiamma-zione viscerale che esita in dolore neuropatico. Aseguito di questa condizione, i gatti presentanouna ridotta escrezione di glicosamminoglicani(GAG), un’aumentata permeabilità vescicale edun’infiammazione neurogena. La minore protezio-ne da parte dell’epitelio vescicale modificato, do-vuta ai bassi livelli di GAG, può facilitare il contat-to delle urine con i terminali nervosi afferenti pri-mari che innervano la vescica, determinando il lo-cale rilascio di neurotrasmettitori e un’infiamma-zione neurogena. La flogosi della vescica attiva lefibre Aδ e C, con un significativo reclutamento diquelle “silenti”. La maggior attività delle fibre affe-renti, generata dalla vescica infiammata, sembraessere in grado di determinare un progressivo epermanente aumento dell’eccitabilità del cornodorsale del midollo spinale, producendo sensibi-lizzazione centrale24.

Inflammatory Bowel Disease (IBD)Una patologia infiammatoria intestinale di origineidiopatica (Inflammatory Bowel Disease - IBD)viene spesso diagnosticata in cani e gatti, con unamaggiore frequenza in quest’ultima specie anima-le25. Da un punto di vista patogenetico, l’IBD è si-mile ad altre condizioni in cui si verifichi una per-sistente attivazione delle fibre afferenti e la conse-guente eccitabilità del corno dorsale. Così comeavviene nella vescica urinaria, anche a livello ga-stroenterico, a seguito di un processo flogistico, imeccanocettori ad alta e bassa soglia vanno in-contro a sensibilizzazione e può verificarsi il reclu-tamento di recettori silenti. Le fibre afferenti vi-scerali che innervano il tratto gastrointestinale so-no perciò in grado di modificare il loro comporta-mento durante il processo infiammatorio, causan-do un aumento degli input afferenti al midollo spi-nale, e provocando così incremento del dolore vi-scerale ed iperalgesia8.

Pancreatiti e tumori pancreaticiIl dolore addominale è una caratteristica chiavedelle pancreatiti acute e croniche e dei tumoripancreatici negli esseri umani, verosimilmente in-nescato da una neuropatia pancreatica. Nell’uo-

mo, un danno dei nervi intrapancreatici sembrasostenere il mantenimento e l’esacerbazione deldolore neuropatico. Allo stesso modo, l’infiltrazio-ne del perinervio dei nervi extrapancreatici localida parte delle cellule del tumore pancreatico, puòparzialmente spiegare il dolore intenso provatodai pazienti umani. Negli ultimi anni, nella patoge-nesi del dolore pancreatico è stato dimostrato ilcoinvolgimento di una abbondante serie di neuro-tropine e di neuropeptidi26. Potenzialmente questimeccanismi possono verificarsi anche nei cani enei gatti, spiegando l’apparente sensazione dolori-fica da severa a lancinante provata da alcuni ani-mali in seguito a ripetuti episodi di pancreatite8.

CARATTERISTICHE CLINICHEDEL DOLORE NEUROPATICO

Nell’uomo, le manifestazioni cliniche del doloreneuropatico possono essere ascrivibili a segni po-sitivi o negativi ed a disfunzioni autonomiche (Fig.1). Tra quelle più rappresentative si ricordano il

dolore spontaneo ed evocato, l’allodinia, l’iperalge-sia, la perdita di sensibilità, le disfunzioni vascolarie delle ghiandole sudoripare27.A conoscenza degli Autori, ad oggi non esistonoriferimenti bibliografici che riportino e/o riassu-mano le caratteristiche cliniche del dolore neuro-patico negli animali, stante, verosimilmente, la dif-ficoltà nell’identificarne la presenza.

DIAGNOSI DI DOLORENEUROPATICO

La diagnosi eziopatogenetica di dolore neuropaticoriveste un’importanza fondamentale, in quanto imeccanismi coinvolti nella genesi di questo tipo didolore ne condizionano l’approccio terapeutico.Nella pratica clinica sia umana che veterinaria ladiagnosi di dolore neuropatico risulta tutt’altroche di facile raggiungimento.In medicina umana la dimostrazione e la quantifi-cazione della risposta sensoria che accompagna ladolorabilità sia spontanea che evocata giocano un

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FIGURA 1 - Organigramma delle caratteristiche cliniche del dolore neuropatico (da Bennett, 2007b, modificato).

Caratteristiche cliniche del dolore neuropatico

Fenomeni positivi

Dolorespontaneo

Senza stimolazione

Doloreevocato

Con stimolazione

Disfunzioni autonomiche Fenomeni negativi

Continuo AllodiniaAnormalità qualitative

cutaneo

profondo

viscerale

meccanica

termica

DinamicaStatica

Parossistico

IperalgesiaAnormalità quantitative

IperpatiaAnormalità spaziali e temporali

VasomotorieDisfunzioni vascolari

Perdita sensitiva

Termica

Vibrazione

Tocco leggero

Innervazione motoriaghiandole sudoripare

Disfunzioni sudoripare e riguardanti i capelli

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ruolo fondamentale nella diagnosi di dolore neu-ropatico. Al di là di specifici test diagnostici, nel-l’uomo trovano una certa utilità, pur se con il pro-blema della soggettività, gli indicatori verbali e lescale per la valutazione del dolore neuropatico,come la Neuropathic Pain Scale (NPS), la Leeds As-sessment of Neuropathic Symptoms and Signs(LANSS) pain scale, il Neuropathic Pain Symptom In-ventory (NPSI), il Neuropatic Pain Questionnaire(NPQ) e il Douleur Neuropathique 4 (DN4)27. In li-nea generale comunque, negli esseri umani la dia-gnosi di dolore neuropatico può essere unicamen-te basata sul riferimento in anamnesi di un dannonervoso e sulla individuazione, da parte di un cli-nico esperto, di specifici riscontri clinici in assenzadi effettivo danno tissutale, quali presenza di allo-dinia e iperalgesia secondaria e di dolore parossi-stico o spontaneo, bruciante, pulsante, associato adisestesia e a caratteristiche autonomiche, all’in-terno ma non necessariamente confinato adun’area di deficit sensitivo8.Se già difficile nei pazienti umani, la diagnosi di do-lore neuropatico appare ben più complessa in me-dicina veterinaria. Negli animali infatti, stante la lo-ro impossibilità di verbalizzare, l’intensità del do-lore e la sua precisa localizzazione non sono sem-pre facili da valutare neanche quando si tratti didolore acuto; la questione si complica in presenzadi dolore neuropatico, in cui i segni presenti pos-sono essere sottili e le osservazioni dei proprieta-ri piuttosto vaghe.Lo stesso approccio utilizzato in medicina umana,vale a dire il controllo clinico, con particolare ri-guardo verso l’anamnesi e l’esame della sensibilità,può essere adattato anche alla medicina veterinaria.Ciò che negli animali può far sospettare la presen-za di dolore neuropatico è un cambiamento della“personalità” degli animali, conseguente alla perce-zione sensitiva ed emozionale del dolore. Cambia-menti del comportamento, come uno stato di in-torpidimento o manifestazioni occasionali di ag-gressività, possono essere notati dai proprietari inassociazione a chiari segni di dolore. Anoressia,tendenza a nascondersi, riduzione del grooming, ec-cessivo lambimento, autotraumatismi, ridotte inte-razioni con i conspecifici o con l’uomo, modificazio-ni, in generale, dello stile di vita dell’animale, sonoalcuni degli atteggiamenti comportamentali chepossono far sospettare la presenza di uno stato al-gico cronico. Un confronto approfondito con il pro-prietario dell’animale è fortemente auspicabile alloscopo di rilevare elementi anamnestici e/o compor-tamentali che possano indirizzare la diagnosi.Nell’iter diagnostico risulta molto utile interagirecon gli animali: il movimento e la palpazione del-l’area dolente possono infatti evocare una dolora-bilità non proporzionale a quella che ci si aspetta,suggerendo la presenza di dolore neuropatico.In medicina veterinaria come in medicina umana,nella valutazione del dolore oltre a tener conto di

una serie di caratteri descrittivi comuni, è impor-tante introdurre misure oggettive per la valutazio-ne sia del dolore a riposo che di quello evocato.A questo proposito, test algometrici e termici so-no stati usati per la valutazione di dolore evocatonegli animali, e gli stessi metodi elettrodiagnosticiutilizzati nell’uomo per completare la valutazioneneurologica sono oggi disponibili anche per i pa-zienti animali. Sebbene gli studi sulla conduzionenervosa a livello di fibre nervose sensitive e di ra-dici dorsali non siano ancora in grado di valutarein modo specifico le fibre nocicettive, una valuta-zione dettagliata del sistema nervoso sensitivo pe-riferico, attraverso studi sui potenziali di azionelungo tutti i tratti delle fibre nervose sensitive fi-no alle corna dorsali, può fornire preziose infor-mazioni circa il coinvolgimento dell’intero sistemasensitivo periferico, come dimostrato in corso dineuropatia diabetica felina8.Purtroppo nei nostri animali non possono essereapplicate le scale di valutazione del dolore neuro-patico formulate per l’uomo, poiché queste preve-dono la descrizione di caratteri quali l’intorpidi-mento o la distinzione in dolore bruciante, pene-trante, lancinante, ecc., che non possono ovvia-mente trovare applicazione in medicina veterina-ria. Già molti passi avanti sono stati fatti in medi-cina veterinaria nell’ambito della formulazione discale del dolore utili ad identificare la presenza didolore acuto nel cane e nel gatto, ed è verosimileche con il tempo e con appositi studi al riguardopotranno essere allestite scale anche per la valu-tazione del dolore neuropatico.

FARMACI PER ILTRATTAMENTO DEL DOLORENEUROPATICO

L’approntamento di un appropriato protocollofarmacologico per il trattamento del dolore pre-suppone un’approfondita conoscenza dei mecca-nismi fisiopatogenetici alla base dell’algia. L’erro-nea convinzione che il dolore acuto e quello neu-ropatico condividano le stesse basi fisiopatogene-tiche, giustifica infatti gli insuccessi terapeutici chea volte conseguono all’utilizzo dei principi attiviapplicabili per il controllo del dolore acuto.Ai tradizionali analgesici comunemente conosciu-ti, quali gli oppioidi, i FANS, gli anestetici locali,ecc., nel trattamento del dolore neuropatico si ag-giungono altre molecole, appartenenti alle classidegli anticonvulsivanti e degli antidepressivi, non-ché nuovi e potenziali principi attivi che trovanoun razionale nel loro impiego come antalgici pro-prio a ragione della loro capacità di inerirsi neimeccanismi che sottendono lo sviluppo e il man-tenimento di questo tipo di dolore.Non esistono allo stato attuale informazioni circaprotocolli terapeutici da adottare negli animali in

corso di dolore neuropatico. Molte delle informa-zioni di seguito riportate fanno riferimento allamedicina umana e/o derivano da esperienze degliAutori citati.

OppioidiCome è noto gli oppioidi sono frequentementeutilizzati per gestire il dolore acuto sia nell’uomoche negli animali.Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato una ri-dotta sensibilità agli oppioidi in soggetti umani af-fetti da dolore neuropatico, verosimilmente ascri-vibile a variazioni genetiche a carico dei recettorioppioidi (con possibile riduzione dell’affinità per ifarmaci) e in particolar modo al polimorfismo ge-netico, ad una riduzione dei recettori a livello deiterminali spinali presinaptici e ad una up-regulationdel neuromodulatore colecistochinina, che anta-gonizza gli effetti degli oppioidi. Altri studi sugge-riscono che il dolore neuropatico possa causareuna riduzione dell’accoppiamento dei recettoristessi con le proteine G, determinando una ridu-zione della loro attività anche qualora il farmaco sileghi al recettore28. Va anche ricordato che, poichégli oppioidi hanno uno specifico effetto sugli inputtrasmessi delle fibre Aδ e C e non su quelli veico-lati dalle Aβ, e poiché queste ultime sono forte-mente implicate nella genesi dell’allodinia tattile,una componente importante del dolore neuropa-tico, essi potrebbero non essere di beneficio nellacura di questo tipo di dolore. L’efficacia degli op-pioidi dipende infatti dai meccanismi patogeneticialla base dell’algia.Come appena menzionato, i recettori degli op-pioidi presenti nelle vie discendenti possono, incorso di dolore neuropatico, essere ridotti o inat-tivati; per questo motivo l’efficacia delle molecoleagoniste è frequentemente inadeguata quando es-se vengano utilizzate da sole. È interessante nota-re che più la lesione del sistema nervoso è vicinaal SNC e meno efficaci sono gli oppioidi. Peresempio, le lesioni dei nervi periferici tendono arispondere meglio alla terapia oppioide rispetto aquelle delle radici dei nervi, le quali, a loro volta,risponderanno meglio rispetto alle lesioni del mi-dollo spinale. Poiché il dolore neuropatico non èsensibile agli oppioidi quanto lo sono le condizio-ni non neuropatiche, nei pazienti umani viene sug-gerita la titolazione della dose ad effetto, con pos-sibilità di superare i dosaggi massimi raccomanda-ti nei libri di testo29.Evidenze cliniche hanno anche dimostrato che al-cuni oppioidi, in particolare i µ-agonisti puri, sonoin grado di favorire i processi di eccitazione spina-le qualora impiegati a dosi elevate, implementandoparadossalmente il livello di dolore. Pertanto, neicasi in cui il dolore sembra peggiorare con l’innal-zamento della dose dell’oppioide utilizzato, è op-portuno prendere in considerazione l’iperalgesiafarmaco-indotta. Nell’uomo evidenze sperimenta-

li suggeriscono che la tolleranza e l’iperalgesia aglioppioidi si manifestano entro un mese dall’utilizzocontinuativo di queste molecole, limitando cosìl’utilità clinica degli oppioidi nel controllo del do-lore cronico30. Al contrario, sembra che quegli op-pioidi che manifestano una certa attività antagoni-sta a livello di alcuni recettori, come il metadonee la buprenorfina, siano in grado di inibire i pro-cessi che portano all’ipereccitazione spinale28.Il metadone è probabilmente l’oppioide di elezio-ne nella gestione del dolore neuropatico perché,oltre alle proprietà analgesiche tipiche della suaclasse farmacologica, esso è un antagonista dei re-cettori NMDA per il glutammato, oltre ad essereun inibitore della ricaptazione della serotonina(glutammato e serotonina giocano rispettivamen-te un ruolo eccitatorio e inibitorio sulla genesi deldolore). Nell’uomo, la sua prolungata emivita e lacomparsa ritardata di effetti collaterali, nonché lapossibilità di somministrazione orale, ne giustifica-no peraltro l’utilizzo in corso di dolore neuropa-tico. Purtroppo nel cane il metadone non viene as-sorbito qualora somministrato per via orale, inva-lidandone così l’impiego per tempi prolungati31.La buprenorfina, dal canto suo, può essere adattaal controllo di un dolore moderato, ma aumentan-do la dose oltre quella raccomandata non si regi-stra alcun vantaggio a causa dell’effetto tetto chela caratterizza.In medicina veterinaria, nella gestione del dolorecronico sono stati tentati trattamenti con cerot-ti a base di fentanyl, ossicodone e morfina a len-to rilascio, a fronte di più elevati rischi di effetticollaterali.Da quanto esposto appare evidente come gli op-pioidi non abbiano un gran riscontro terapeuticonella terapia del dolore neuropatico; tuttavia, neldolore grave o in corso di dolore episodico inten-so o breakthrough pain, come quello che si registrain corso di alcuni tumori, essi vanno senz’altroconsiderati nell’ambito dei protocolli antalgici daadottare. Tuttavia si raccomanda che essi, qualoraimpiegati, siano inclusi in un regime antalgico mul-timodale8.

TramadoloIl tramadolo è stato valutato nell’uomo nei riguar-di del suo potere antalgico in numerosi trials ran-domizzati che lo hanno visto impiegato in pazien-ti con nevralgia post-erpetica e neuropatia diabe-tica: tali studi hanno fornito una considerevole evi-denza circa la sua efficacia nel dolore neuropati-co28. Nei pazienti umani il tramadolo viene pertan-to raccomandato oltre che per la gestione del do-lore acuto, anche per quello cronico di intensitàmoderata associato ad una varietà di condizioni,incluso il dolore neuropatico. Non ci sono lavori in letteratura veterinaria cheabbiano valutato l’efficacia del tramadolo nel trat-tamento del dolore neuropatico, tuttavia in alcu-

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ne condizioni ne viene consigliato l’impiego. Le li-nee guida sui dosaggi, ad oggi, sono basate sul-l’estrapolazione di dati ottenuti dai pazienti uma-ni e sull’esperienza clinica effettuata da alcuni Au-tori su pazienti animali8. Kukanic e Papich (2004)hanno riportato che, nei cani, un regime di dosag-gio orale di 5 mg/kg ogni 6 ore determina con-centrazioni plasmatiche di tramadolo e del suometabolita principale coincidenti con i livelli otte-nuti in pazienti umani e responsabili di analgesia32.Basandosi su tali informazioni, Mathews (2008)raccomanda un range di dosaggio iniziale da 1 a 5mg/kg somministrati per os ogni 6-8 ore contro ildolore tumorale e da 1 a 2 mg/kg ogni 8-12 orenei cani e ogni 12-24 ore nei gatti (nei quali do-saggi superiori determinano con facilità la com-parsa di disforia) in corso di osteoartriti. Comeper ogni farmaco, per ridurre al minimo la seda-zione o la disforia nella gestione del dolore è ri-chiesta la titolazione ad effetto della dose. Pur-troppo, allo stato attuale non esistono dati farma-cocinetici pubblicati in cani o gatti utili a forniredelle raccomandazioni per il dosaggio delle for-mulazioni a lento rilascio.Gli effetti collaterali comuni associati alla sommini-strazione di tramadolo includono, come accenna-to, sedazione e disforia, specialmente nei gatti, non-ché, nell’uomo, la riduzione della soglia convulsiva.A causa del suo effetto inibitorio sull’assorbimen-to della serotonina, il tramadolo non dovrebbe es-sere utilizzato nei pazienti già trattati con inibitoridelle monoaminoossidasi, come la selegilina8.

Antagonisti dei recettoriN-metil-D-aspartatoIl recettore NMDA, principale responsabile dei fe-nomeni di sensibilizzazione centrale o wind-up edel conseguente sviluppo di iperalgesia, può esse-re bloccato da antagonisti quali la ketamina,l’amantadina e il dextrometorfano. Nei modellianimali di dolore neuropatico, gli stati allodinici edi iperalgesia spesso risultano sensibili agli antago-nisti del recettore NMDA.Come è noto, la ketamina è un anestetico disso-ciativo comunemente utilizzato in medicina vete-rinaria. Recentemente è invalso il suo impiego adosi subanestetiche nel trattamento del dolore.L’amantadina è stata recentemente introdotta perla gestione del dolore cronico negli animali. Il dex-trometorfano è un antagonista orale del recetto-re NMDA e viene raccomandato per la gestionedel dolore neuropatico nell’uomo. Purtroppo, neicani esso non viene assorbito se somministratoper via orale, e per questo motivo non è racco-mandato in questa specie8.

KetaminaNonostante esistano pochi studi randomizzati ri-guardo all’utilizzo della ketamina, sempre maggio-ri evidenze confermano la sua efficacia nell’uomo

nel trattamento del dolore neuropatico di variaeziologia e nel trattamento del dolore da cancrorefrattario ad altri trattamenti, soprattutto se inaggiunta a oppioidi.L’efficacia della ketamina è in parte attribuibile adun fenomeno di wind-down, in grado di “resettare”le vie di trasmissione del dolore. In altre parole,essa è più efficace in stati dolorifici caratterizzatida ipereccitabilità.Studi controllati e randomizzati hanno dimostratonell’uomo l’effettiva efficacia della ketamina (ridu-zione di allodinia e di iperalgesia) a seguito di som-ministrazioni endovenose (IV) in corso di nevralgiapost-erpetica e di dolore neuropatico conseguen-te a lesioni dei nervi periferici prodottesi a seguitodi interventi chirurgici o di chemioterapia. Infusio-ni continue sottocutanee del farmaco si sono di-mostrate efficaci nel ridurre il dolore continuo inmaniera proporzionale alle dosi utilizzate e ai livel-li sierici di ketamina e di norketamina (metabolitaancora attivo). La ketamina sembra peraltro rap-presentare un ottimo adiuvante quando altri anal-gesici non siano risultati pienamente d’aiuto33.Anche in letteratura veterinaria vengono riporta-ti lavori sull’uso di ketamina a basse dosi. In unostudio sulla valutazione dell’efficacia della ketami-na a seguito della sua somministrazione IV (bolodi carico prima della chirurgia 0,5 mg/kg, 10µg/kg/min durante la chirurgia e 2 µg/kg/min perle 18 ore successive) nei confronti del dolore daamputazione, che come descritto in precedenza ètra le possibili cause di dolore neuropatico, è sta-to notato un miglioramento nella scala del punteg-gio del dolore postoperatorio nei 3 giorni succes-sivi alla chirurgia, qualora comparato con un regi-me unicamente a base di oppioidi34. Un altro stu-dio ha comparato gli effetti di due diversi dosaggidi ketamina (dose di carico di 150 µg/kg seguita 2µg/kg/min vs. dose di partenza pari a 700 µg/kg se-guita da 10 µg/kg/min) sul comportamento ali-mentare di cagne sottoposte ad intervento di ma-stectomia (l’assunzione di cibo rappresenta dinorma un indice di assenza di dolore), evidenzian-do che la dose più alta determinava un aumentodell’appetito35. Evidenze cliniche hanno conferma-to che basse dosi di ketamina (dose di carico infe-riore a 0,5 mg/kg seguite da dosi inferiori a 1,0mg/kg/h), anche in combinazione con oppioidi, cono senza lidocaina o antiinfiammatori non steroidei,sono frequentemente inadeguate per gestire, incani e gatti, dolori severi conseguenti a ferite damorso di una certa entità, pancreatiti gravi, lesioniortopediche multiple successive alla chirurgia, sin-drome della cauda equina postoperatoria o erniadel disco cervicale, tutte condizioni in cui è pre-sente dolore neuropatico ed infiammatorio8.Quando si effettua una terapia analgesica con keta-mina, è opportuno considerare nella scelta dei do-saggi anche i possibili effetti collaterali del farmaco,soprattutto in pazienti in condizioni critiche8.

AmantadinaL’amantadina è un antagonista dei recettoriNMDA con attività simile a quella della ketamina.Nasce come farmaco antivirale, ma recentementenell’uomo è stato preso in considerazione il suoimpiego in condizioni di dolore neuropatico.Uno studio che riporta l’uso prolungato di aman-tadina in medicina veterinaria, ha mostrato in canicon osteoartrite refrattaria al trattamento un mi-glioramento del pain score (maggior attività e ri-duzione della zoppia) quando usata in combinazio-ne con meloxicam, rispetto al trattamento con ilsolo antiinfiammatorio. Il dosaggio di amantadinaadottato in questo studio andava da 3 a 5 mg/kgsomministrati per os ogni 24 ore. Questi risultatisembrano pertanto aprire nuove prospettive nel-l’uso dell’amantadina nella gestione del dolorecronico neuropatico, simili a quelle riconosciuteper l’uso della ketamina nelle condizioni di doloreacuto36.

Anestetici localiTra le modificazioni trascrizionali che possono ve-rificarsi nei tratti di fibra nervosa danneggiata oneo-formata, può essere inclusa una up-regulationdei canali ionici voltaggio-dipendenti per il sodio,che rende ragione della valida attività antalgica de-gli anestetici locali in corso di dolore neuropatico.Le molecole utilizzabili a questo scopo sono lido-caina, tocainide, mexiletina e flecainide. Questi ul-timi sono degli analoghi della lidocaina per i qualiè stata dimostrata la capacità di alleviare il doloreneuropatico in alcuni pazienti umani. Attualmente,non esistono lavori in medicina veterinaria circauna loro efficacia analgesica in cani e gatti con do-lore neuropatico8.

LidocainaNell’uomo la lidocaina somministrata per via si-stemica si è dimostrata efficace nei confronti deldolore neuropatico severo a dosi che non produ-cono anestesia e che non rallentano la conduzio-ne cardiaca. Infusioni di lidocaina hanno infatticondotto ad un significativo miglioramento dellecondizioni di pazienti umani con esperienza di do-lore neuropatico cronico37.Mentre diversi studi veterinari hanno dimostratola validità analgesica dell’utilizzo di infusioni di li-docaina nei cani durante l’anestesia, non sono ri-portati studi in cani e gatti sull’efficacia della lido-caina quando usata da sola negli stati di doloreneuropatico; tuttavia, in un caso viene riportatal’associazione della lidocaina alla morfina e alla ke-tamina per trattare il dolore neuropatico nel gat-to. Al contrario, in questa specie animale infusionidi lidocaina non hanno prodotto un evidente be-neficio quando usate singolarmente, potendosi pe-raltro rendere responsabili di effetti avversi8.In medicina umana, i pazienti riferiscono che ildolore associato a scariche ectopiche spontanee

in molte circostanze sembra rispondere alla te-rapia con lidocaina. Tuttavia, poiché questo tipo didolore può essere mediato anche dalla sensibiliz-zazione di recettori α-adrenergici, che possononon rispondere alla lidocaina, e poiché nei sog-getti umani non tutti i sintomi del dolore neuro-patico sono evidenziati da scariche ectopiche, es-so manifesta risposte variabili alla terapia con li-docaina38. Pertanto, una mancata risposta alla li-docaina non va interpretata come assenza di do-lore neuropatico, ma come l’evidenza che il mec-canismo fondamentale della sua insorgenza nonimplica primariamente i canali del sodio. Tale con-siderazione è del tutto trasferibile anche alla me-dicina veterinaria8.Cerotti cutanei di lidocaina al 5% sono frequente-mente usati nell’uomo con dolore neuropatico. Lebasse concentrazioni sistemiche raggiunte in se-guito all’applicazione della lidocaina transdermicasuggeriscono che l’efficacia venga raggiunta permezzo del blocco dei canali del sodio del SNPpiuttosto che del SNC. Buoni risultati sono stati ottenuti in bambini condolore neuropatico intrattabile e disabilitanteche originava nella ed intorno alla zona di prece-denti procedure chirurgiche, identificate graziealla presenza di cicatrici conseguenti a svariati ti-pi di intervento (es. nefrectomia, laminectomia,laparotomia, inserzione nell’area inguinale di uncatetere per una procedura cardiaca), dove pote-va essere sospettato il coinvolgimento chirurgicodi un nervo39.Queste procedure e molte altre, eseguite in medi-cina veterinaria, in cui può avvenire l’intrappola-mento del nervo, giustificano l’impiego di cerottidi lidocaina anche nel cane e nel gatto8.Studi farmacocinetici sui cerotti di lidocaina neicani hanno dimostrato che il picco dei livelli di li-docaina avviene tra le 9,5 e le 12 h dall’applicazio-ne dei cerotti; le concentrazioni rimangono stazio-narie tra le 24 e le 48 h e decrescono drammati-camente 60 h dopo l’applicazione. Basse concen-trazioni plasmatiche di lidocaina permangono per6 ore dalla rimozione del cerotto40,41.

Agonisti α2-adrenergiciÈ ormai dimostrato che gli agonisti α2-adrenergicisomministrati per via spinale contrastano le com-ponenti disestesiche e allodiniche degli stati dolo-rifici osservati in seguito ad una lesione nervosaperiferica in ratti ed esseri umani42,43.La medetomidina, e recentemente la dexmedeto-midina, sono gli agenti α2-agonisti più comune-mente utilizzati in medicina veterinaria. La mede-tomidina viene somministrata per diverse vie, so-la o in combinazione con altri farmaci. Comeesempio del suo utilizzo nel dolore neuropaticodel cane, si riporta l’esperienza di Mathews(2008), che ha somministrato medetomidina (1-3µg/kg/h) in aggiunta a fentanyl a basso dosaggio

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(3-4 µg/kg/h) e a corticosteroidi per la gestione diun dolore severo associato a meningite. La gestio-ne del dolore intra- e postoperatorio in corso diernia discale è un altro esempio di utilizzo degliα2-agonisti nel cane8.

Farmaci antiinfiammatorinon steroidei (FANS)I FANS sono ampiamente utilizzati in medicinaumana e veterinaria, in particolar modo per la ge-stione del dolore acuto e di quello persistenteconseguente ad osteoartrosi.Essi agiscono perifericamente riducendo il doloreprodotto dall’infiammazione, ma la loro azione simanifesta ancor più nell’ambito dei processi cheavvengono nel midollo spinale, dove bloccanol’iperalgesia cui concorre, almeno in parte, l’azio-ne prostaglandino-indotta del glutammato spinalee della sostanza P. Pertanto, gli effetti analgesici deiFANS possono essere dissociati dalle loro azioniantiinfiammatorie della periferia, rendendo questifarmaci di valido ausilio nel contrastare i fenome-ni di wind-up44.I FANS rappresentano degli effettivi agenti analge-sici per il dolore da moderato a severo nei cani enei gatti. Tuttavia, non esistono ad oggi dati con-creti circa la loro efficacia nella gestione del dolo-re neuropatico. Da un punto di vista clinico, è sta-to osservato che l’aggiunta di un FANS ad un op-pioide, per via parenterale, nel trattamento deldolore neuropatico, migliora l’analgesia e i punteg-gi sulla scala del dolore, se comparati all’utilizzo diun singolo oppioide8.È stato notato, inoltre, che in animali da laborato-rio l’inibizione della COX-2 favorisce il recuperodi un danno cerebrale e spinale. Questo accadeverosimilmente a motivo del fatto che un dannoal SNC aumenta l’espressione della COX-2, e chel’innalzamento prolungato di questo isoenzima edei prostanoidi che da esso derivano contribuisceall’infiammazione, all’apoptosi, al danno tissutalemediato dai radicali liberi e alle alterazioni nelmetabolismo cellulare. Pertanto, l’azione degli ini-bitori delle COX-2 riduce la sintesi dei prostanoi-di e dei radicali liberi. Inoltre, a causa dell’inibizio-ne delle COX, si verifica un diverso utilizzo meta-bolico dell’acido arachidonico grazie all’instaurar-si di meccanismi metabolici alternativi, con conse-guente sintesi di eicosanoidi potenzialmente neu-roprotettivi. È stato anche ipotizzato che l’inibi-zione della COX-2 blocca la morte ritardata cel-lulare e l’infiammazione del tessuto nervoso45.Nonostante questi risultati ottenuti in animali dalaboratorio, gli effettivi benefici clinici devono tut-tavia ancora essere confermati nella pratica medi-co-veterinaria.Vale la pena ricordare che prima di una terapia conFANS, ogni paziente deve essere valutato sia per ipossibili effetti collaterali, che per le possibili con-troindicazioni legate all’uso di questi farmaci.

Farmaci anticonvulsivantiIl gabapentin, insieme al pregabalin e alla lamotri-gina, fa parte della classe di farmaci ad attività an-tiepilettica. Recentemente tali farmaci sono statiraccomandati anche per il trattamento del dolo-re acuto post-operatorio nei pazienti umani, neiquali il maggior beneficio sembra trarsi quandocontemporaneamente sia presente dolore neu-ropatico46.Se gabapentin e pregabalin stanno iniziando aprendere piede anche nella pratica veterinaria, lalamotrigina viene ritenuta non adatta all’uso neicani sia perché l’emivita di eliminazione plasmati-ca è di sole 2-3 h (comparata con le 22-24 h negliesseri umani), ma anche perché il suo metabolitaha proprietà cardioattive con possibili significativieffetti depressivi cardiovascolari8.

GabapentinAlcuni studi hanno confermato l’azione analgesicasopraspinale del gabapentin dopo un danno ner-voso periferico indotto nel ratto. Questi studi in-dicano che la somministrazione perioperatoria digabapentin ad animali con lesioni nervose può ri-durre il possibile stabilirsi del dolore neuropati-co47. Si potrebbe dunque avere un potenziale van-taggio somministrando gabapentin prima di ogniintervento chirurgico che coinvolga il sistema ner-voso centrale e quello periferico. In aggiunta al suoutilizzo in condizioni chirurgiche o traumatiche dinatura neurologica, il gabapentin viene sommini-strato nei pazienti umani per la gestione del dolo-re associato a diabete, cancro e compressione pri-maria dei nervi29.Secondo l’esperienza di Mathews (2008), utilizza-to nella pratica clinica veterinaria, il gabapentin ri-duce il dolore in cani e gatti con un’esperienza re-frattaria di dolore neuropatico secondario a pato-logie dei dischi intervertebrali cervicali e toraco-lombari o a trauma pelvico. L’Autore consiglia disomministrare gabapentin inizialmente in combi-nazione con un oppioide e un FANS; successiva-mente oppioidi e FANS possono essere gradual-mente sospesi, continuando la somministrazionedel solo gabapentin. Alcuni animali hanno bisognodi diverse settimane, fino ad alcuni mesi, perché ildolore si risolva, e a volte è necessario continua-re la somministrazione a vita. L’Autore propone diutilizzare una dose iniziale di 10 mg/kg per via ora-le ogni 8 ore nel cane e di 5 mg/kg nel gatto sem-pre 3 volte al dì e, successivamente, di aumentareo diminuire la dose effettuando una titolazione adeffetto (range di dosaggio 5-25 mg/kg, anche se inalcuni casi è stato necessario somministrare fino a100 mg/kg). La riduzione del dosaggio, per arriva-re a quello necessario all’individuo, va fatta gra-dualmente, perché interrompere improvvisamen-te la somministrazione del farmaco può portare auna recrudescenza del dolore. Il gabapentin vieneescreto attraverso i reni, cosa che impone dosag-

gi meno frequenti in quegli animali affetti da insuf-ficienza renale.La sedazione è di solito uno degli effetti collatera-li che limitano la dose8.

PregabalinIl pregabalin ha un profilo farmacologico simile algabapentin ed è utilizzato nella gestione del dolo-re neuropatico dell’uomo. Sembra causare menoconfusione mentale ed effetti collaterali sedativirispetto a quelli riportati per il gabapentin.Un preciso dosaggio per il pregabalin non è statoancora ben definito negli animali. Questo farmacoè peraltro molto più costoso del gabapentin8.

Farmaci antidepressiviIn virtù della loro capacità di modulare l’azione diserotonina e noradrenalina a livello centrale eperiferico e quindi di potenziare il sistema di-scendente inibitorio, farmaci quali gli antidepres-sivi triciclici e gli inibitori del re-uptake di seroto-nina e noradrenalina hanno recentemente trova-to applicazione anche come adiuvanti in corso disindromi caratterizzate dalla presenza di doloreneuropatico.

Antidepressivi tricicliciGli antidepressivi triciclici, come l’imipramina el’amitriptilina (che agisce anche in virtù di un bloc-co dei canali del sodio, del calcio e del potassio),rappresentano dei validi farmaci adiuvanti nella ge-stione del dolore cronico nell’uomo. Essi vengonoutilizzati anche in medicina veterinaria, associati adaltre molecole antalgiche in una serie di condizio-ni neuropatiche, o usati da soli in corso di IBD odi cistite interstiziale felina.Nell’uomo, gli effetti analgesici di questi farmacisembrano prodursi a dosi più basse di quelle anti-depressive. Mathews (2008) consiglia nei cani do-saggi di amitriptilina ed imipramina rispettivamen-te di 1-2 mg/kg per os ogni 12-24 h e di 0,5-1mg/kg per os ogni 8 h. Nei gatti, entrambe le mo-lecole possono essere utilizzate per via orale alladose di 2,5-5 mg ogni 12 h. Sebbene sia stato ri-portato che, per raggiungere la massima efficacia,questi farmaci debbano essere assunti dalle 2 alle4 settimane, il miglioramento clinico può già mo-strarsi entro le 48 h dalla somministrazione e pro-gredire nel tempo. Questi prodotti possono avereun sapore sgradevole e richiedere qualche accor-tezza nella somministrazione8.

Inibitori del riassorbimento di serotoninae noradrenalinaAnche gli inibitori del riassorbimento della sero-tonina (SRI) e della noradrenalina (NRI) hannotrovato impiego, in medicina umana, come adiu-vanti del trattamento del dolore neuropatico. Laduloxetina, un inibitore misto del riassorbimentosia di serotonina che di noradrenalina, è il primo

composto approvato per il trattamento della neu-ropatia diabetica nell’uomo. Dati preclinici, ten-denti a valutare questo composto in modelli ani-mali di dolore neuropatico ed infiammatorio, nehanno dimostrato l’effettiva attività analgesica48. Inuno studio più recente, è stato suggerito che icomposti che manifestano un’azione inibitoria mi-sta potrebbero essere di particolare beneficio peril trattamento del dolore neuropatico, mentrequelli con maggiore affinità per l’inibizione delriassorbimento della sola noradrenalina potrebbe-ro trovare maggior utilità nel trattamento del do-lore viscerale49.Stante l’aumento di popolarità in medicina umanadi questi composti in quanto efficaci nel trattare ildolore neuropatico, si comincia a prendere in con-siderazione il loro impiego, in combinazione ad al-tri analgesici, anche in medicina veterinaria.

TRATTAMENTINON FARMACOLOGICI

La gestione del dolore neuropatico può prevede-re, oltre all’uso di farmaci, trattamenti comple-mentari tra cui si ricordano l’agopuntura, la stimo-lazione elettrica transcutanea, la fisioterapia riabi-litativa, la laserterapia, la tecarterapia ed altre tec-niche fisiche.

CONCLUSIONI

Il dolore neuropatico è frequentemente associatoa patologie croniche; tuttavia, esso può instaurarsianche a seguito di condizioni acute, quali traumiche coinvolgano il tessuto nervoso o interventichirurgici che possano aver comportato danni ia-trogeni transitori o permanenti.Nonostante la diagnosi di dolore neuropatico ne-gli animali sia tutt’altro che semplice, l’individua-zione della presenza di sintomi quali iperalgesia eallodinia, in associazione a deviazioni del compor-tamento abituale dell’animale e in assenza di unaevidente causa di dolore, può far sospettare lapresenza di dolore neuropatico.Risalire alle cause eziopatogenetiche che possonoaver prodotto il tipo di dolore riscontrato nel-l’animale diventa inoltre di fondamentale impor-tanza qualora si desideri intervenire con una tera-pia antalgica appropriata ed efficace. Per gestire il dolore esistono infatti terapie farma-cologiche che utilizzano diverse classi di moleco-le, ognuna delle quali agisce ad un determinato li-vello delle vie algiche e con specifici meccanismi,ma non tutti i farmaci sono efficaci nel contrasta-re il dolore neuropatico, che da un punto di vistapatogenetico differisce dal dolore acuto. Un otti-mo approccio, dopo aver fatto diagnosi di doloreneuropatico, è quello di far ricorso ad un regime

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� Anestesiologia

Veterinaria, Anno 25, n. 1, Febbraio 2011 21

� Anestesiologia

farmacologico multimodale, sfruttando l’azione si-nergica dei diversi farmaci antalgici scelti in base aipresunti meccanismi patogenetici alla base del do-lore presente. Trattamenti per così dire “non convenzionali”, co-me l’agopuntura o tecniche fisiche, possono inol-tre essere considerati nell’ambito dei protocolliantalgici adottabili.Non va infine dimenticato che riconoscere gli ani-mali “a rischio” di sviluppare dolore neuropatico apartire da una condizione acuta può contribuire aprevenirne l’insorgenza: l’attuazione di una analge-sia preventiva, fondamentale nell’ottica di ridurrela stimolazione afferente e il conseguente sviluppodi sensibilizzazione nervosa, unitamente all’identi-ficazione del tessuto nervoso e alla cura nel ma-neggiarlo sempre con grande prudenza, garanten-do che questo non venga coinvolto nelle legaturechirurgiche, possono infatti prevenire il potenzialesviluppo di dolore neuropatico, evitando all’anima-le inutili sofferenze.Al proprietario dell’animale va richiesto un com-pito importante, che è quello di osservare costan-temente il comportamento del paziente, le cuimodificazioni possono dare indicazioni sul succes-so o meno della terapia.

Parole chiaveDolore neuropatico, animali, cause, diagnosi, farmaciantalgici.

� Neuropathic pain in animals

SummaryNeuropathic pain, well characterized in humans,originate from a primary lesion or dysfunction ofthe nervous system (NS). Common symptomsand signs are spontaneous and evoked pain, allo-dynia, hyperalgesia, hyperpathia, autonomic dy-sfunction and sensory loss.The NS of cats and dogs is very similar to that ofhumans, thus the pathophysiological mechanismsof pain are likely to be identical. During surgeryand in traumatic, inflammatory, neoplastic and me-tabolic disorders animals can present, like humanbeings, conditions affecting the NS and leading toneuropathic pain.Neuropathic pain is considerably more difficult todiagnose in animals, due to their incapacity to com-municate verbally, thus observation of behaviouralchanges is often the most useful diagnostic tool.Once neuropathic pain is diagnosed, an appropria-te therapy should be prescribed, instructing ow-ners to assess the effect of therapy on behavior.Different classes of antalgic drugs should be con-sidered, based on their mechanism of action in re-lation to the pathophysiology of pain.

Key wordsNeuropatic pain, animals, causes, diagnosis, antalgicdrugs.

B I B L I O G R A F I A

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