IL TRATTAMENTO DELL’ INFEZIONE DA … · · 2014-01-02Contributors LP Andersen (Denmark), J...

IL TRATTAMENTO DELL’ INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI

MAASTRICHT IV/FLORENCE CONSENSUS REPORT 2012

Gut2012;61:646-664 doi:10.1136/gutjnl-2012-302084

Linea Guida

Peter Malfertheiner1, Francis Megraud

2, Colm A O'Morain

3, John Atherton

4, Anthony T R

Axon5, Franco Bazzoli

6, Gian Franco Gensini

8, Javier P Gisbert

9, David Y Graham

10,

Theodore Rokkas11

, Emad M El-Omar7, Ernst J Kuipers

12, The European Helicobacter Study

Group (EHSG)

1. 1Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Otto-von-

Guericke University of Magdeburg, Magdeburg, Germany

2. 2Department of Bacteriologie, INSERM U853, Université Bordeaux Segalen 2, Bordeaux,

France

3. 3Department of Gastroenterology, Adelaide and Meath Hospital, Trinity College, Dublin,

Ireland

4. 4School of Clinical Sciences, University of Nottingham, Nothingham, UK

5. 5Spire Leeds Hospital, Leeds, Uk

6. 6Internal Medicine and Gastroenterology, University of Bologna, Bologna, Italy

7. 7Division of Applied Medicine, Aberdeen University, Aberdeen, UK

8. 8University of Firenze, Firenze, Italy

9. 9Hospital Universitario de La Princesa, IP and CIBEREHD Madrid, Spain

10. 10VA Medical Center Houston, Texas, USA

11. 11Department of Gastroenterology, Henry-Dunant Hospital, Athens, Greece

12. 12Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

1. Correspondence to Professor Peter Malfertheiner, Department of Gastroenterology, Hepatology and

Infectious Diseases, Otto-von-Guericke University of Magdeburg, Leipziger Str 44, Magdeburg

39120, Germany; [email protected]

1. Contributors LP Andersen (Denmark), J Atherton (UK), A Axon (UK), F Bazzoli (Italy), A Burette

(Belgium), X Calvet (Spain), F Chan (Hongkong), L Coelho (Brazil), JC Delchier (France), F Di Mario

(Italy), E El-Omar (UK), W Fischbach (Germany), KM Fock (Singapore), G Gasbarrini (Italy), G

Gensini (Italy), J Gisbert (Spain), KL Goh (Malaysia), DY Graham (USA), P Hungin (UK), R Hunt

(Canada), VA Isakov (Russia), M Kist (Germany), S Koletzko (Germany), EJ Kuipers (The

Netherlands), L Kupcinskas (Kaunas), S Ladas (Greece), A Lanas (Spain), M Leja (Lattvia), JC

Machado (Portugal), V Mahachai (Thailand) P Malfertheiner (Germany), K McColl (England), F

Megraud (France), Y Niv (Israel), C O'Morain (Ireland), A Pilotto (Italy), A Ristimaki (Finland), T

Rokkas (Greece), M Rugge (Italy), R Stockbrügger (Italy), K Sugano (Japan), D Vaira (Italy), N

Vakil (USA), M Vieth (Germany).

Accettato il 22 February 2012

Abstract

Il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori sta evolvendo e in questa quarta edizione del

Maastricht Consensus Report sono di nuovo rivisitati, dopo l’ultimo lavoro del 2010, gli aspetti legati al

ruolo clinico di H pylori. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti

provenienti da 24 paesi hanno preso parte ai lavori e esaminato gli aspetti clinici chiave suddivisi in 3

workshop: (1) indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, focalizzando sulla

dispepsia, sull’uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso gastroesofageo e

le manifestazioni extraintestinali dell’infezione. (2) Test diagnostici e trattamento dell’infezione. (3)

Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni. I risultati dei lavori dei singoli workshop sono stati

sottoposti ad un consenso finale con voto di tutti i partecipanti. Le raccomandazioni sono state espresse

sulla base della migliore evidenza attuale per guidare i medici coinvolti nel trattamento di questa

infezione associata con varie condizioni cliniche.

Il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori sta cambiando e così anche la nostra comprensione

del ruolo del batterio nelle diverse condizioni cliniche.

Il Gruppo di Studio Europeo su Helicobacter ha iniziato i suoi lavori per la prima volta nel 1996 a

Maastricht per radunare gli esperti che sul campo si erano dedicati a questi studi e rivedere e discutere

tutti i dati clinici rilevanti per arrivare ad esprimere delle raccomandazioni per il trattamento clinico

dell’infezione da Helicobactyer Pylori.1 La conferenza di Maastricht è stata ripetuta ad intervalli di 4-5

anni .2 3

Gli aspetti correlati al ruolo clinico di H Pylori sono stati riesaminati a Firenze nel 2010 con la

metodologia di Maastricht. L’incontro ha centrato l’attenzione su indicazioni, esami diagnostici e terapie

dell’infezione con un impegno aggiuntivo sulla prevenzione e in particolare sulla prevenzione del cancro

gastrico. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti provenienti da 24 paesi

hanno preso parte attiva ai lavori. Gli esperti invitati sono stati scelti per la loro esperienza e il

contributo alla ricerca e/o alla realizzazione di linee guida su Helicobacter Pylori.

Metodologia e Struttura della Conferenza di Consenso

Sono state analizzate le linee guida attuali provenienti dal Giappone, Asia-Pacifico, Nord America e

Europa, così come è stata rivista la Metodologia Maastricht in una sessione plenaria introduttiva.

I gruppi di lavoro hanno esaminato i seguenti tre aspetti fondamentali correlati all’infezione da H Pylori:

indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, centrando l’attenzione

sulla dispepsia, sull’uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso

gastroesofageo e le manifestazioni extraintestinali dell’infezione.

Test diagnostici e trattamento dell’infezione.

Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni.

Sono stati sottoposti a tutti i partecipanti singoli quesiti, poi dibattuti e modificati secondo un modello

standard. Dopo una accurata discussione di ciascun enunciato in ognuno dei tre gruppi di lavoro la forza

delle raccomandazioni e delle evidenze è stata graduata secondo un sistema già usato nel nostro report

precedente, lievemente modificato3 (tabella 1). In alcuni enunciati dove ci sono solo studi sperimentali

a supporto di una plausibilità biologica ma non studi di trattamento, non si è quotato il grado di

evidenza. Per diversi enunciati il grado della raccomandazione non si raccorda con il livello di evidenza

poiché o gli studi sullo stesso aspetto danno risultati contrastanti o l’interpretazione degli studi da parte

degli esperti ha condotto ad un differenti grado di raccomandazione rispetto a quello atteso dal livello di

evidenza. Sono stati presi in considerazione anche gli aspetti legati alla attuazione delle raccomandazioni

nella pratica clinica quotidiana.

TABELLA 1. Gradi di raccomandazione e livelli di evidenza a supporto delle raccomandazioni formulate

nel Maastricht IV/Florence Consensus Report

Gli enunciati e le raccomandazioni sono state scritte e poi alla fine valutate in una sessione plenaria

conclusiva. Il Consenso è stato definito come ciò che ha ricevuto il supporto del 70% o più degli esperti.

Le raccomandazioni finali di questo processo rigoroso sono state riportate in un manoscritto.

Commenti sugli enunciati sono stati scritti dai conduttori dei singoli workshop basati sulla data

presentata dalla persona che aveva il compito di elaborare il quesito; questi includono la conclusione

delle discussioni tenute durante l’incontro.

I coautori sono stati coinvolti nella stesura finale dei commenti. Le precedenti forti raccomandazioni per

l’eradicazione di H Pylori, come quelle relative ai pazienti con ulcera peptica,3 sono state confermate.

Grado di Raccomandazione Livello di Evidenza Tipo di Studi

A 1 1 a Revisione sistematica di trial clinici randomizzati

(RCT) di buona qualità metodologica e omogenei

1 b Singolo trial clinico randomizzato con stretto CI

1 c Singolo trial clinico randomizzato con rischio di bias

B 2 2 a Revisione sistematica di studi di coorte (con

omogeneità)

2 b Singolo studio di coorte (incluso RCT di bassa

qualità, eg < 80% follow up)

2 c Studi di coorte non controllati/studi ecologici

3 3 a Revisione sistematica di studi caso–controllo (con

omogeneità)

3 b Singolo studio caso–controllo

C 4 serie di casi/studi di coorte o caso-controllo di bassa

qualità

D 5 Opinione di esperti senza esplicita valutazione critica o

basati sulla fisiologia

STRATEGIA TESTA E TRATTA (WORKSHOP 1)

Enunciato 1: Una strategia testa e tratta è appropriata per una dispepsia non investigata in una

popolazione dove la prevalenza di H pylori è alta (< o = 20%). Questo approccio è soggetto a

considerazioni locali di tipo costo – beneficio e non è applicabile a pazienti con sintomi di allarme, o a

pazienti più anziani che dovrebbero essere valutati in accordo con il rischio di cancro.

Livello di Evidenza: 1 a Grado della Raccomandazione: B

Enunciato 2: i principali test che possono essere usati per la strategia testa e tratta sono L’ Urea Breath

Test e i test degli antigeni monoclonali nelle feci. Possono anche essere usati alcuni test sierologici

validati.


H pylori è il patogeno umano di maggior successo poiché si stima che infetti il 50% della popolazione

globale. E’ responsabile di dispepsia e ulcera peptica potenzialmente curabili. Testare e trattare è una

strategia che comporta l’esecuzione di un test non invasivo in pazienti con dispepsia per stabilire se H

Pylori è presente e poi trattare l’infezione se è stato trovato; questo riduce i costi e i disagi della

endoscopia. La strategia testa e tratta è appropriata quando il rischio del paziente di avere un cancro

gastrico è bassa; nella maggior parte dei paesi questo significa pazienti sotto un determinato range di

età stabilito localmente e dipendente dalla locale incidenza di cancro gastrico nelle differenti fasce di età

e senza sintomi o segni di allarme che sono associati con un aumentato rischio di cancro gastrico. Questi

includono perdita di peso, disfagia, evidenti sanguinamenti gastrointestinali, massa addominale e

anemia da carenza di ferro. Nei pazienti giovani con dispepsia, una strategia testa e tratta H pylori è

preferibile rispetto alla prescrizione di un inibitore di pompa protonica se la prevalenza dell’infezione da

H Pylori è uguale o Maggiore del 20%. In questo setting sia il Breath test all’urea (UBT) che la ricerca

fecale dell’antigene sono test non invasivi accettabili. UBT ha una sensibilità di 88-95% e specificità di 95-

100%. La ricerca degli antigeni fecali può essere meno accettabile in alcune culture ma è ugualmente

valida, con una sensibilità del 84% e una specificità del 92%.5 La strategia testa e tratta può determinare

un significativo miglioramento dei sintomi. Questo è stato dimostrato in coorti nelle cure primarie, che è

il setting dove si presenta la maggior parte dei pazienti dispeptici.6 Questa strategia deve essere usata

con cautela in popolazioni con bassa prevalenza di H Pylori poiché in questo setting diviene meno

accurata.7 Nei gruppi di pazienti ad aumentato rischio di cancro gastrico ( sopra il locale range per età o

con segni o sintomi di allarme), la strategia testa e tratta non è raccomandata ed è da preferire una

strategia di ‘endoscopia e trattamento’.8 In aggiunta, i test non invasivi sono meno accurati negli

anziani.9

H. PYLORI E DISPEPSIA ACIDA E FUNZIONALE

Enunciato 3: La eradicazione di HP produce miglioramento a lungo termine della dispepsia in uno su 12

pazienti con H pylori e dispepsia funzionale; questo rappresenta il miglior trattamento.

Livello di Evidenza: 1 a Grado della Raccomandazione: A

Enunciato 4: H pylori può incrementare o ridurre la secrezione acida a seconda della distribuzione del

processo infiammatorio nello stomaco.

Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B

Molti pazienti infetti da H Pylori sono affetti da dispepsia funzionale piuttosto che da ulcera peptica. Il

beneficio dell’eradicazione è meno chiaro in questi pazienti che in quelli con ulcera. A livello di

popolazione ci sono prove significative della risoluzione persistente dei sintomi nel gruppo sottoposto ad

eradicazione di H Pylori (95% contro 6-14%) confrontato con placebo, con un NNT (number needed to

treat) di 12.10

Nel singolo paziente però è difficile predire la risposta al trattamento. L’eradicazione

conduce ad una riduzione del 25% delle visite per dispepsia tra i 2 e i 7 anni di follow up in uno studio

controllato e randomizzato.11

Un altro studio indica che l’eradicazione determina una analoga riduzione

dei sintomi a lungo termine nei pazienti con dispepsia e ulcera duodenale.12

Il costo beneficio

dell’eradicazione nella dispepsia funzionale (FD) varia tra diverse aree. In Europa l’eradicazione ha un

costo beneficio positivo se comparato con l’offerta di nessun trattamento mentre in USA questo è meno

certo per via dei maggiori costi del trattamento eradicante.13

In ogni caso la risposta è migliore nelle

regioni ad alta prevalenza di infezione e lì si verifica un più evidente costo beneficio. Pazienti con FD in

Asia trarrebbero beneficio dal trattamento dell’infezione da H Pylori con una probabilità di risoluzione

dei sintomi aumentata da 3.6 a 13 dopo l’eradicazione. 14

15

La avvenuta eradicazione può aumentare, diminuire o non avere nessun effetto sulla secrezione acida.

L’effetto su questa dipende dalla tipologia iniziale di gastrite. Persone con una gastrite non atrofica

predominante dell’antro, che risparmia il corpo dello stomaco, hanno una produzione di acido molto

stimolata dovuta a bassa produzione di somatostatina nell’antro, più alti livelli di gastrina rispetto ai

controlli senza infezione e quindi una più alta produzione di acido da parte del corpo gastrico non

infiammato. Clinicamente in questo gruppo sono più frequenti l’ulcera duodenale e la dispepsia non

ulcerosa. In contrasto, persone con gastrite atrofica predominante del corpo gastrico hanno bassa

produzione di acido pur avendo le stesse modificazioni ormonali. Questo fenotipo è associato con lesioni

gastriche premaligne e con un aumentato rischio di cancro gastrico. Possiamo quindi concludere che la

tipologia della gastrite e le alterazioni nella secrezione acida determinano gli esiti della malattia. In

entrambe le situazioni il trattamento di H Pylori risolve la gastrite e conduce a una almeno parziale

correzione dello stato di bassa o alta produzione di acido. E’ interessante però che non ci sono evidenze

che questi cambiamenti nella produzione di acido dopo il trattamento di H Pylori abbiano rilevanza

clinica e quindi non dovrebbero essere usati come argomenti per decidere se trattare o no l’infezione.

H. PYLORI E REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Enunciato 5: In media, essere portatore di H. Pylori non ha effetti sulla severità dei sintomi, la loro

ricorrenza e l’efficacia del trattamento nel reflusso gastroesofageo. L’eradicazione non peggiora una

malattia da reflusso gastroesofageo pre-esistente, né diminuisce l’efficacia del trattamento.


Enunciato 6: Studi epidemiologici mostrano una associazione negativa tra la prevalenza di H. Pylori e la

severità della malattia da reflusso gastroesofageo e l’incidenza di adenocarcinoma esofageo.


A livello di popolazione, H Pylori e reflusso gastroesofageo sono negativamente associati,18

e questo è

per la maggior parte evidenziato dalla citossina prodotto del gene CagA di alcuni ceppi di H Pylori. Una

revisione di 26 studi mostra un tasso di infezione da H Pylori nei pazienti con malattia da reflusso

gastroesofageo del 39% in rapporto con il 50% nei controlli.19

In modo simile,anche le complicanze della

malattia da reflusso gastroesofageo, come la sindrome di Barrett e l’adenocarcinoma esofageo, sono

meno comuni negli individui infettati.20

Comunque, l’eradicazione di H Pylori in popolazioni di pazienti

con infezione, generalmente, né causa né esacerba una malattia da reflusso gastroesofageo.21–23

Quindi

la presenza di malattia da reflusso GE non dovrebbe dissuadere i generalisti dall’effettuare un

trattamento eradicante dove indicato. In aggiunta, l’efficacia a lungo termine della terapia di

mantenimento con IPP per malattia da reflusso GE non risente della presenza di H Pylori.24

E’ stato

osservato un fenomeno interessante: alcuni pazienti H Pylori positivi possono sviluppare una forma

transitoria di dolore epigastrico immediatamente dopo l’inizio del trattamento con IPP per il reflusso;

questo non dovrebbe incidere sulle decisioni riguardo al trattamento; sono necessari più studi per

confermare ed esplorare questo fenomeno.25

H. PYLORI, ASPIRINA E FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

Enunciato 7: L’infezione da H. Pylori è associata con aumentato rischio di ulcere gastroduodenali

complicate e no in utilizzatori di aspirina a basse dosi e FANS.


L’eradicazione riduce il rischio di ulcere gastroduodenali complicate e non complicate associate con uso

di aspirina a basse dosi o FANS.

Livello di Evidenza: 1 b Grado della Raccomandazione: A

Enunciato 8: L’eradicazione di H. Pylori è di beneficio prima dell’inizio di trattamento con FANS. E’

d’obbligo nei pazienti con storia di ulcera peptica.

Livello di Evidenza: 1b Grado della Raccomandazione: A

Comunque, L’eradicazione di H. Pylori da sola non riduce l’incidenza di ulcere gastroduodenali nei

pazienti già in trattamento a lungo termine con FANS. Questi pazienti necessitano sia del trattamento

eradicante che di continuare terapia con IPP.


Enunciato 9: I test per H. Pylori dovrebbero essere eseguiti in pazienti che utilizzano aspirina con una

storia di ulcera gastroduodenale. L’incidenza a lungo termine di ulcera peptica sanguinante è bassa nei

pazienti eradicati anche in assenza di trattamento gastroprotettivo.


Infezione da H Pylori e uso di FANS sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di ulcera peptica e

sanguinamenti associati e queste condizioni non sono frequenti in quelli che non hanno uno o l’altro

fattore di rischio. E’ stato dimostrato che c’è un rischio aumentato quando entrambi i fattori sono

presenti.26

C’è una differenza tra i pazienti che utilizzano per la prima volta un FANS e quelli che ne fanno

uso in trattamenti a lungo termine riguardo al beneficio nel cercare e eradicare H Pylori. Nei pazienti

naive per FANS è chiaramente utile l’eradicazione di H Pylori.27

28

In quelli che utilizzano già FANS a lungo

termine non c’è un chiaro beneficio.29–31

Una metanalisi ha dimostrato comunque che l’eradicazione

sembra essere meno efficace del trattamento di mantenimento con IPP per la prevenzione delle ulcere

associate all’uso di FANS.32

Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i FANS inibitori selettivi della

ciclossigenasi 2 possono essere una scelta più sicura. Per quanto riguarda aspirina, anche somministrata

a bassa dose, l’eradicazione di H Pylori può prevenire la gastropatia e dovrebbe essere presa in

considerazione nei pazienti con storia di ulcera peptica.33

34

In questi pazienti, il rischio residuo di

sanguinamento da ulcera peptica dovuto alla necessità di continuare aspirina dopo che H Pylori è stato

trattato con successo è molto basso.35

H. PYLORI E IPP

Enunciato 10 a: il trattamento a lungo termine con IPP nei pazienti H. Pylori positivi è associato con lo

sviluppo di una gastrite predominante nel corpo gastrico. Questo accelera il processo di perdita di

ghiandole specializzate, conducendo alla gastrite atrofica.

Livello di Evidenza: 1 c Grado della Raccomandazione: A

Enunciato 10 b: L’eradicazione di H. Pylori nei pazienti che assumono IPP a lungo termine favorisce la

guarigione della gastrite e previene la progressione verso la gastrite atrofica. Non ci sono comunque

evidenze che questo riduca il rischio di cancro gastrico.

Livello di Evidenza: 1b Grado della Raccomandazione: A

La soppressione acida riguarda la tipologia e la distribuzione della gastrite e favorisce la gastrite

predominante nel corpo gastrico. Può accelerare il processo di perdita di ghiandole specializzate,

conducendo alla gastrite atrofica. Nei pazienti H Pylori positivi, la infiammazione attiva aumenta nel

corpo gastrico e diminuisce nell’antro durante il trattamento con IPP.36

37

Questo passaggio in gastrite

sembra essere accompagnato da un incremento di atrofia nel corpo gastrico.38

39

Studi eseguiti su piccoli

roditori della Mongolia infettati da H Pylori hanno dimostrato che il trattamento con IPP accelera la

progressione verso il cancro gastrico.40

41

Ma non ci sono studi analoghi sugli esseri umani.

H. PYLORI E METAPLASIA INTESTINALE

Enunciato 11 a: Esistono evidenze che dopo l’eradicazione di H. Pylori, la funzione del corpo gastrico

può migliorare. Comunque, se questo sia associato con la regressione della gastrite atrofica rimane

dubbio.


Enunciato 11 b: Non ci sono evidenze che l’eradicazione di H. Pylori possa condurre alla regressione

della metaplasia intestinale.


L’eradicazione di H Pylori può prevenire il cancro gastrico.42

Uno studio sugli effetti della eradicazione di

H Pylori su pazienti con lesioni premaligne ha dimostrato che l’eradicazione può prevenire la loro

progressione.43

Si pensa però che esista nella cascata istologica dalla gastrite cronica

all’adenocarcinoma un punto di non ritorno passato il quale l’eradicazione difficilmente potrà prevenire il

cancro gastrico. Sembra che dal momento che si stabilisce la metaplasia intestinale l’eradicazione,

benché in grado di ritardare la progressione della metaplasia intestinale, non sia più in grado di

prevenire completamente il cancro gastrico.44

45

Questo non è necessariamente vero per la gastrite

atrofica, dove sembra esistere una discrepanza fra gli effetti della eradicazione nel corpo e nell’antro

gastrico. Una metanalisi di 12 studi su 2658 pazienti ha concluso che l’eradicazione di H Pylori porta ad

un significativo miglioramento nell’atrofia nel corpo ma non nell’antro, ma non ha effetto sulla

metaplasia intestinale gastrica.46

H. PYLORI E LINFOMA ASSOCIATO ALLA MUCOSA GASTRICA (MALT)

Enunciato 12: L’eradicazione di H. Pylori è il trattamento di prima linea per il Linfoma gastrico MALT

(tessuto linfoide associato alle mucose) della zona marginale di basso grado.


Il linfoma MALT (tessuto linfoide associato alle mucose) a basso grado rappresenta

approssimativamente il 50% dei casi di Linfoma non Hodgkin gastrointestinale. La maggior parte è

legato alla infezione da H Pylori e in fase precoce (Lugano I/II) il linfoma MALT di basso grado può essere

curato nel 60-80% dei casi con eradicazione di H Pylori.47–49

Quando è presente la traslocazione t(11,18),

comunque, l’eradicazione è abitualmente inefficace e questi pazienti necessitano di trattamenti

aggiuntivi e alternativi.50

Tutti i pazienti dovrebbero essere seguiti in modo intensivo dopo il trattamento

di H Pylori e trattati con altre cure (chemioterapia o radioterapia) se il linfoma non risponde o

progredisce.51

H. PYLORI E MALATTIE EXTRAGASTRICHE

Enunciato 13: Esistono evidenze che legano H. Pylori all’eziologia di altrimenti non spiegate anemie da

carenza di ferro, Porpore trombocitopeniche idiopatiche e deficit di vitamina B12. In queste malattie H.

Pylori dovrebbe essere cercato ed eradicato.

Anemia da carenza di ferro


Porpora trombocitopenia Idiopatica


Deficit di vitamina B12


Le evidenze disponibili non mostrano associazioni causali evidenti tra H Pylori e altri disturbi

extragastrici, incluso disturbi cardiovascolari e neurologici.

Enunciato 14: Le evidenze disponibili non mostrano chiari effetti di H pylori nei confronti dei seguenti

disturbi e nemmeno che la eradicazione le causi o le peggiori. Sono necessari ulteriori studi.

1. Asma e atopia

2. Obesità e malattie correlate

Enunciato 15: Nei pazienti H Pylori positivi, il trattamento eradicante migliora la biodisponibilità di

Tiroxina e l-dopa


L’associazione di H Pylori con anemia da carenza di ferro non spiegata è stata definitivamente provata

nell’adulto e nel bambino. Due metanalisi negli anni recenti, separatamente, hanno evidenziato questa

associazione, una dimostrando il chiaro legame fra infezione e anemia da carenza di ferro e l’altra

mostrando che l’eradicazione determina un aumento dei livelli di emoglobina in questi pazienti.52

53

In

modo analogo, per adulti con porpora trombocitopenica idiopatica, revisioni sistematiche della

letteratura hanno dimostrato risposta piastrinica in più del 50% dei pazienti eradicati e tassi di risposta

aumentati in paesi ad alta prevalenza di infezione da H Pylori.54–56

Sono state notate interessanti associazioni tra H Pylori e diverse condizioni neurologiche, incluso lo

stroke, la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson idiopatica. Queste sono comunque insufficienti

a stabilire un chiaro legame causale e terapeutico.57–59

Una situazione simile riguarda la malattia

ischemica cardiaca, con numerosi studi che mostrano una associazione.60–62

Il legame più forte tra

queste condizioni e l’infezione da H Pylori attiene all’infezione con un ceppo CagA positivo. Uno studio ha

mostrato che la sieropositività per CagA era significativamente associata con l’insorgenza di eventi

coronarici acuti.63

Sono state osservate anche reazioni inverse tra il declino delle infezioni da H Pylori in

alcune comunità e l’incremento di certe malattie come l’asma e l’obesità. L’infezione da H Pylori

nell’infanzia era negativamente associata con asma e allergia in un ampio studio di coorte negli Stati

Uniti. Comunque questo fenomeno non è stato osservato in uno studio longitudinale di comunità che

cercava marker sierologici di infezione da H Pylori in Europa. 65

Un ampio studio di coorte negli Stati

Uniti ha fallito nel dimostrare una associazione fra presenza di H Pylori e body mass index (BMI).66

L’infezione da H Pylori è stata collegata al ridotto assorbimento di alcuni farmaci. Il meccanismo

probabilmente dipende dalla riduzione della secrezione acida nei pazienti infettati.67

Sono state

osservate chiare associazioni tra la riduzione di biodisponibilità di tiroxina e l-dopa, laddove il

trattamento di H Pylori migliora la biodisponibilità di questi farmaci.68

69

Comunque non ci sono evidenze

che questo possa essere di beneficio per i pazienti.

FATTORI DI VIRULENZA DI H. PYLORI E POLIMORFISMI GENETICO DELL’OSPITE

Enunciato 16: Certi fattori di virulenza di H Pylori e certi polimorfismi genetici dell’ospite sono noti

influenzare il rischio di ogni specifica singola malattia associata a H Pylori. Comunque non ci sono

evidenze che strategie basate su analisi di questi fattori siano utili nel singolo paziente.

In ambito di popolazioni numerosi studi hanno collegato fattori di virulenza batterica e polimorfismi

genetici dell’ospite a tipologie di gastrite e rischio di malattia, in particolare ulcera e cancro gastrico.70-74

Quando combinati questi elementi possono marcatamente influenzare il rischio di malattia – per

esempio, uno studio ha evidenziato un rischio aumentato di cancro gastrico quando pazienti infettati con

ceppi di un particolare genotipo che producono citotossina vacuolizzante (vacA s 1), sono portatori di

uno specifico genotipo per la interleuchina 1 beta. Comunque non è ancora possibile delineare un ruolo

clinico sia per i test di virulenza batterica che per i polimorfismi dell’ospite in relazione al trattamento dei

singoli individui.

GESTIONE DELL’INFEZIONE DA H. PYLORI (WORKSHOP 2)

TESTS DIAGNOSTICI NON INVASIVI

Enunciato 1: L’accuratezza diagnostica del test antigenico nelle feci è equivalente all’Urea Breath Test

(UBT) se è utilizzato un test monoclonale di laboratorio validato


Nella pratica clinica sono utilizzati diversi test non invasivi per H Pylori.

Il breath test all’urea (UBT) resta essenzialmente il miglior test per la diagnosi di infezione da H Pylori,

presenta un’alta accuratezza ed è di semplice esecuzione.76

Negli anni recenti sono stati introdotti nuovi

test per la ricerca degli antigeni fecali che usano anticorpi monoclonali al posto di quelli policlonali,

questo ha condotto ad una qualità costante dei reagenti che sono stati sviluppati. Le due tipologie

disponibili sono: (1) test di laboratorio (ELISA) e (2) test rapidi in office che utilizzano una tecnica

immunocromatografica. Una metanalisi di 22 studi su 2499 pazienti ha dimostrato che i test di

laboratorio che ricercano antigeni fecali con anticorpi monoclonali hanno una alta accuratezza sia per la

diagnosi iniziale che per il post trattamento.77

Questi dati sono stati confermati da studi più recenti.78

79

I

test rapidi in office invece hanno un’accuratezza limitata.80

81

Perciò quando deve essere usato un test per la ricerca dell’antigene fecale deve essere usato un test

ELISA con anticorpi monoclonali come reagenti.

Enunciato 2: I tests sierologici non sono tutti equivalenti. Poiché esiste variabilità nell’accuratezza di

differenti tests commerciali, soltanto test sierologici IgG validati dovrebbero essere usati.


Enunciato 3: Un test sierologico IgG può essere usato nel setting di recente uso di antimicrobici* e di

farmaci antisecretivi, o di ulcera sanguinante, atrofia e neoplasie gastriche maligne.


* Opinione di Esperti (5 D)

La sierologia è il terzo metodo comunemente usato come metodo non invasivo per diagnosticare

l’infezione. Dato che questa infezione è una infezione cronica, si considera soltanto la ricerca delle IgG e il

metodo preferito è quello ELISA.

I test in commercio usano differenti estratti antigenici. Sembra che quelli con alto e basso peso

molecolare siano più specifici. L’accuratezza dei vari test in commercio è stata valutata usando campioni

di siero ben documentati 82

83

e ha mostrato notevole variabilità. Ci sono comunque parecchi kit con

un’accuratezza maggiore del 90%. Dovrebbero essere usati soltanto questi test validati.

Come era già stato stabilito nella precedente Conferenza di Maastricht, la sierologia è l’unico test che

non è influenzato da cambiamenti locali nello stomaco che potrebbero causare una riduzione della carica

batterica e a falsi negativi degli altri test. Questo è dovuto al fatto che gli anticorpi contro H pylori e

specialmente contro il suo antigene più specifico CagA, rimangono elevati anche durante cadute

transitorie della carica batterica e perfino per lunghi periodi di tempo (mesi o anni) dopo la scomparsa di

H pylori dallo stomaco.84

Riduzioni della carica batterica di H pylori nello stomaco possono verificarsi per uso di antibiotici, di

farmaci antisecretivi e ulcera sanguinante (vedi anche la sezione ‘trattamento’). Ancora: la carica

batterica può mantenersi permanentemente bassa nelle lesioni maligne e premaligne, incluso

metaplasia intestinale estesa o Linfoma MALT.85

86

La sierologia per H pylori combinata con tasso sierico di pepsinogeno I/II può costituire un metodo non

invasivo per indagare condizioni premaligne, benché abbia una sensibilità limitata.87

- Strategia testa e tratta (rif. Enunciato1, workshop 1) Questo approccio proposto alla

Conferenza di Maastricht 2 2 è stato rivisto nella prima parte di questo articolo.

- La diagnosi di infezione da H pylori nei pazienti trattati con IPP

Enunciato 4: Nei pazienti trattati con IPP: se possibile, gli IPP andrebbero sospesi per 2 settimane prima

di eseguire test istologici, culture, test rapidi all’urea, UBT o antigeni fecali.


(2) Se non è possibile, possono essere usati test sierologici IgG validati.


Gli IPP sono ora ampiamente disponibili dal momento che sono divenuti farmaci generici e in alcuni paesi

farmaci da banco. Sono farmaci molto usati nel trattamento sintomatico della dispepsia poiché sono

efficaci nel trattamento del dolore e del bruciore. Di conseguenza un paziente con sintomi dispeptici ha

una buona probabilità di ricevere un trattamento con IPP.

Molti studi hanno dimostrato che aumentando il pH gastrico, gli IPP producono modificazioni nello

stomaco. La carica batterica diminuisce, specialmente nell’antro, causando falsi negativi dei test

diagnostici, con l’eccezione della sierologia.

La maggior parte degli studi sono stati condotti con UBT e hanno dimostrato un 10-40% di risultati falsi

negativi.88

89

Risultati simili sono stati ottenuti con la ricerca dell’antigene fecale 90

91

ed è provato che

questo è il caso dei test eseguiti su biopsie (incluso colture, test rapido all’ureasi e istologia)92

ma non è

stata valutata la tecnica della PCR.

L’istologia conduce a risultati più controversi: i patologi specializzati in questo campo considerano questo

metodo adatto anche per la diagnosi di H pylori in assenza di batteri riscontrabili ma in presenza di

caratteristiche alternative (es. cellule polimorfo nucleate), laddove altri patologi possono non condividere

la stessa opinione.

Dato che gli anticorpi contro H pylori rimangono presenti per mesi dopo soppressione e perfino

eradicazione, la sierologia è l’unico test a non esserne influenzato.

Comunque, interrompere 2 settimane il trattamento con IPP prima di eseguire i test consente ai batteri di

ripopolare lo stomaco e i test precedentemente negativi possono divenire nuovamente positivi. Non ci

sono studi che abbiano valutato il periodo di wash out necessario dopo trattamenti di lungo periodo con

IPP. Per l’UBT uno studio ha dichiarato che l’uso di un test con sostanza più acidificata dovrebbe risolvere

il problema dei falsi negativi. 93

Farmaci anti H2 possono condurre ad alcuni falsi negativi ma di minore

estensione94

95

e il gruppo di lavoro non ha ritenuto necessario di interromperli prima dei test se questi

usano acido citrico.

STRATEGIA BASATA SULL’ENDOSCOPIA

Enunciato 5: (1) E’ importante eseguire colture e test standard di sensibilità agli antibiotici in una

regione o popolazione ad alta resistenza alla claritromicina prima di prescrivere il trattamento di prima

linea se deve essere presa in considerazione la triplice terapia che include la claritromicina. Ancora di

più, colture e test standard di sensibilità agli antibiotici dovrebbero essere presi in considerazione in

tutte le regioni prima della seconda linea di trattamento se l’endoscopia è stata eseguita per altra

ragione e generalmente quando la seconda linea ha fallito.

Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D

(2) Se test standard di suscettibilità non sono possibili, possono essere usati test molecolari per indagare

H Pylori e resistenza alla claritromicina e/o fluorchinolonici direttamente sulle biopsie gastriche.


Quando si effettua una endoscopia, possono essere fatti test basati sulla biopsia come il test rapido

all’ureasi, l’istologia e le coltura. L’interesse della coltura è principalmente legato alla possibilità di

effettuare un test di resistenza agli antimicrobici. Il razionale consiste nel fatto che in caso di resistenza

alla claritromicina il tasso di successo della triplice terapia contenente claritromicina è molto basso, nel

range del 10-30%.96

97

Diversi studi hanno dimostrato che terapie fondate sullo studio della resistenza

batterica migliorano il tasso di eradicazione rispetto alla triplice terapia standard 98

e con miglior

rapporto costo beneficio. Mentre il rapporto costo beneficio può variare nei singoli paesi in base al costo

della cura, è opinione degli esperti che questo approccio sia economicamente ed ecologicamente fondato

nei paesi ad alto tasso di resistenza alla claritromicina o in specifiche popolazioni di alcune aree.

Dopo un primo fallimento, se viene fatta una endoscopia, dovrebbe essere effettuata la coltura (e test di

resistenza standard) in tutte le regioni prima di effettuare una seconda linea di trattamento poiché la

possibilità di avere un microorganismo resistente è alta, nel range del 60-70% per claritromicina.

Dopo un secondo fallimento, una endoscopia dovrebbe essere effettuata in tutti i casi come già

raccomandato nella precedente Conferenza di Maastricht.3

Se la coltura (e i test di resistenza standard) non è possibile, possono essere usati test molecolari (inclusi

ibdridizzazione con fluorescenza in situ) per cercare H pylori e resistenza alla claritromicina e al

fluorchinolone nelle biopsie gastriche. Tali test sono stati sviluppati di recente99–101

e sono disponibili kit

commerciali,102

103

ma occorre notare che l’accuratezza del test molecolare per fluorchinolone non è

affidabile come per la claritromicina.

Sono stati condotti tentativi per utilizzare le feci invece dei campioni di biopsia gastrica. 104

A causa della

loro migliorata sensibilità, i test molecolari possono indagare organismi resistenti quando essi sono una

piccola porzione della totale carica batterica. Sono necessari ulteriori studi per determinare se i test

molecolari predicono fallimento più accuratamente o no dei test fenotipici. 105

Deve essere chiaro che c’è cross resistenza in ciascuna famiglia di antibiotici poichè si verifica lo stesso

meccanismo di resistenza: la resistenza alla claritromicina indica resistenza a tutti i macrolidi, resistenza

alla levofloxacina indica resistenza a tutti i chinolonici incluso moxifloxacina, per esempio. Non c’è cross

resistenza tra differenti famiglie di antibiotici che hanno differenti meccanismi di resistenza.106

Comunque è importante usare il composto indicato per ottenere buoni risultati : claritromicina per i

macrolidi, tetraciclina HCI e non doxiciclina, levofloxacina o moxifloxacina ma non ciprofloxacina per i

fluorchinoloni

Enunciato 6: (1) Se H Pylori è coltivato da campioni di biopsie gastriche, i test di suscettibilità agli

antibiotici dovrebbero comprendere metronidazolo.


(2) Se la suscettibilità per la claritromicina è stabilita da test molecolari, l’aggiunta di coltura per la

resistenza al metronidazolo non è giustificata.


Il razionale è che il test standard per suscettibilità al metronidazolo ha scarsa riproducibilità107

e non

esiste una alternativa molecolare.

E’ stato dimostrato, comunque, che globalmente la resistenza al metronidazolo, come determinata, è

associata con un basso tasso di eradicazione di H pylori (dal 5% al 25%)96

anche nel trattamento

sequenziale108

a confronto con i casi dove il ceppo è metronidazolo sensibile e che l’incremento del

dosaggio di metronidazolo e la durata del trattamento può parzialmente superare la resistenza.

Trattamento

Regimi disponibili

La triplice terapia comprendente IPP-claritromicina e amoxicillina o metronidazolo proposta

nella prima Conferenza di maastricht 1 per trattare l’infezione da H pylori è diventata universale

poichè è stata raccomandata da tutte le Conferenze di Consenso tenute nel mondo, i dati più

recenti mostrano che questa combinazione ha perso parte della sua efficacia e spesso consente

la cura al massimo del 70% dei pazienti, che è meno del tasso di quell’ 80% almeno atteso per le

malattie infettive.109

Mentre nessun nuovo farmaco è stato sviluppato per questa indicazione, diversi studi sono stati

condotti negli anni recenti che hanno usato differenti combinazioni degli antibiotici noti. La

maggior parte dei dati sono stati ottenuti con il cosiddetto trattamento sequenziale che include

un periodo di 5 giorni con IPP e amoxicillina, seguito da un periodo di altri 5 giorni con IPP-

claritromicina-metronidazolo (o tinidazolo).110

111

E’ ora proposto che i 3 antibiotici debbano essere assunti contemporaneamente insieme con un

IPP (quadruplice terapia senza bismuto).112

113

C’è stato anche un rinnovo della vecchia prescrizione che è la quadruplice terapia contenente

bismuto, che segue lo sviluppo di formulazioni galeniche che includono Sali di bismuto,

tetracicline e metronidazolo nella stessa pillola.114–116

Un sommario delle strategie terapeutiche

è visibile nelle tabelle 2 e 3.

Enunciato 7: La triplice terapia contenente IPP e claritromicina senza esecuzione di test di suscettibilità

dovrebbe essere abbandonata quando il livello di resistenza alla claritromicina nella regione è più del

15-20%.


Ci sono diverse spiegazioni per la riduzione di efficacia della triplice standard: compliance, alta acidità

gastrica, alta carica batterica, particolari tipi di ceppi di H pylori, ma di gran lunga il più importante è

l’incremento della resistenza a claritromicina da parte di H pylori. Il tasso di resistenza globale alla

claritromicina in Europa è aumentato dal 9% del 1998117

al 17.6% del 2008-9. 118

La resistenza è

aumentata nella maggior parte dei paesi dell’Europa, ma ha raggiunto una prevalenza > 20% nella

maggior parte dei paesi dell’Europa centrale, dell’ovest e del sud, che sono da considerare al alto tasso di

resistenza. Nel nord Europa la resistenza è < 10%, che è considerato un basso tasso. 97

Seguendo le raccomandazioni dell’Agenzia Europea per i Medicinali sulla valutazione dei prodotti

medicinali indicati per il trattamento delle infezioni batteriche, possono essere definite tre categorie di

specie batteriche in base alla sensibilità ad un dato antibiotico: usualmente sensibile (resistenza 0-10%),

non costantemente sensibile (resistenza 10-50%) e usualmente resistente (>50%). H pylori attualmente

sta nella seconda categoria, eccetto che nel nord Europa.119

Tenendo conto delle differenze nei diversi paesi, è stata proposta una soglia del 15-20% a separare le

regioni ad alta e bassa resistenza alla claritromicina (figure 1).

Fig. 1 Il regime di trattamento dovrebbe essere scelto in accordo al tasso di resistenza alla

claritromicina, alto (> 20%) o basso (< 20%). In caso di fallimento della prima linea si passa alla seconda

linea senza testare la resistenza, mentre in caso di ulteriore fallimento la terza linea di trattamento

dovrebbe essere scelta in base alle colture di H. Pylori e ai test di antibiotico resistenza. IPP: inibitori di

pompa protonica.

REGIONI A BASSA RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA

PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 8: In aree a bassa resistenza alla claritromicina, trattamenti contenenti claritromicina sono

raccomandati per la prima linea di terapia empirica. Una alternativa può essere la quadruplice terapia

che comprende bismuto.


In queste regioni la triplice standard con claritromicina è ancora raccomandata come prima linea di

trattamento così come i regimi terapeutici contenenti bismuto.

Una delle vie proposte per migliorare le triplici IPP-claritromicina-amoxicillina/metronidazolo:

Incremento di dose degli IPP.

Enunciato 9: L’uso di alte dosi (2 volte al dì) di IPP aumenta l’efficacia della triplice terapia.


C’è evidenza diretta e indiretta che una dose più alta di IPP possa migliorare i tassi di eradicazione di H

pylori.

Una evidenza indiretta viene da vecchi studi che dimostravano che erano necessarie alte dosi di IPP per

l’efficacia delle duplici terapie e le metanalisi dimostravano che gli IPP somministrati 2 volte al giorno

erano meglio che in dose singola nella triplice terapia.120

In aggiunta, i tassi di cura della triplice standard

dipendono dalla disponibilità dell’IPP, che a sua volta dipende dai polimorfismi di CYP2C19 e MDR. Una

metanalisi ha dimostrato che metabolizzatori forti di IPP avevano più bassi tassi di eradicazione, sebbene

la differenza sia stata vista soltanto con omeprazolo.121

Un più basso tasso di eradicazione era stato

ottenuto quando il genotipo MDR T/T era presente in confronto con i genotipi T/C e C/C.122

Una evidenza diretta viene da una metanalisi che ha dimostrato che alte dosi di IPP aumentano il tassi di

cura del 6-10% comparati con dosi standard.123

Una subanalisi di questi dati ha dimostrato che il

massimo effetto era stato visto in quegli studi che avevano messo in comparazione alte dosi del più

potente IPP di seconda generazione, 40 mg di esomeprazolo 2 volte al giorno, con dosi standard di un IPP

di prima generazione 2 volte al giorno.123

Il razionale di questa ricerca è che la differenza nel grado di

secrezione gastrica tra le 2 braccia dello studio è più importante quando si usano doppie dosi del più

potente IPP. In accordo con i dati di questa ultima subanalisi, aumentare la dose di IPP da, per esempio,

20 mg di omeprazolo 2 volte al giorno a 40 mg di esomeprazolo o rabeprazolo 2 volte al giorno può

incrementare i tassi di cura dell’8-12%.

Incremento di durata del trattamento.

Enunciato 10: Allungare la durata del trattamento della triplice terapia contenente claritromicina da 7 a

10-14 giorni migliora la probabilità di eradicazione del 5% e può essere preso in considerazione.


4 metanalisi sono state condotte ed hanno portato a risultati simili: una terapia di 10 giorni migliora il

tasso di eradicazione del 4% e una di 14 giorni lo migliora del 5-6% in confronto alla terapia di 7

giorni.124–127

Non c’è differenza nella frequenza di comparsa di effetti collaterali. Sebbene la differenza di

efficacia sia staticamente significativa, questi studi possono essere considerati rilevanti o no in accordo

con altri fattori come il costo.

Utilizzo di metronidazolo al posto di amoxicillina come secondo antibiotico.

Enunciato 11: Il regime con IPP-claritromicina-metronidazolo (PCM) è equivalente a quello con IPP-

claritromicina-amoxicillina (PCA).


La metanalisi di Gisbert et al128

è stata rinnovata per la Conferenza Maastricht IV. Una subanalisi è stata

realizzata sui trial che usano la stessa alta dose di claritromicina (500 mg.) in entrambe le braccia,

mostrando una eradicazione del 71% per PCM e 65% per PCA, ma la differenza non raggiunge la

significatività stastica (OR=0.82 (95% CI 0.58 a 1.16)).

Quando i regimi PCM e PCA sono comparati nei pazienti infettati con ceppi resistenti alla claritromicina,

è stata rilevata una differenza statisticamente significativa (p<0.001), ma questa differenza può essere

dovuta ad una eterogeneità degli studi. I pochi studi comparativi analizzati potrebbero non essere in

grado di accerta rese le differenze osservate sonno veramente dovute ad un effetto del trattamento o a

fattori confondenti.

Aggiunta di adiuvanti al trattamento.

Enunciato 12: Certi probiotici e prebiotici mostrano risultati promettenti come terapie adiuvanti che

riducono gli effetti collaterali.


La lattofferina è stata usata per migliorare il trattamento con H pylori. 2 metanalisi hanno ottenuto gli

stessi risultati e mostrato che la lattofferina aumenta l’efficacia delle triplici terapie contenenti

claritromicina.129

130

Comunque, la scarsa qualità di molti trial a il limitato numero di centri coinvolti deve

essere evidenziato e preclude una raccomandazione positiva.

Le metanalisi sugli studi in cui sono stati usati lattobacilli sono eterogenee poiché hanno mescolato

specie e ceppi diversi. Devono essere eseguiti ulteriori lavori per determinare il ceppo, la dose e il tipo di

somministrazione che deve essere usata.131

131a

Una metanalisi sull’uso di Saccharomyces boulardii come adiuvante della triplice terapia ha dato risultati

promettenti (OR=0.46 (95% CI 0.3 to 0.7)).132

Tutti questi trattamenti hanno più probabilità di ridurre gli effetti avversi, specialmente la diarrea, e

indirettamente possono aiutare nel miglioramento del tasso di eradicazione. Altri studi sono necessari.

Altri fattori

Enunciato 13: Le terapie contenenti IPP e claritromicina non necessitano di adattamenti a fattori legati

al paziente eccetto che per le dosi.


Oltre i polimorfismi CYP2C19 e MDR1, che influenzano la disponibilità degli IPP somministrati, e i

polimorfismi di interleuchina(IL)-1β che influenzano l’acidità gastrica presente nello stomaco nel caso

dell’infezione da H pylori, sono stati presi in considerazione altri fattori come il tipo di malattia, il BMI e

lo stato di fumatore.

Trattare pazienti con malattia da ulcera peptica mostra migliori risultati che trattare pazienti con

Dispepsia Funzionale. Diversi studi hanno dimostrato un’associazione tra resistenza alla claritromicina e

stato di Dispepsia Funzionale dei pazienti133

senza puntualizzare le cause.

Nei pazienti con alto BMI, specialmente negli obesi, il volume di distribuzione dei farmaci essendo

maggiore, è più probabile che la loro concentrazione a livello della mucosa gastrica sia più bassa e il

rischio di fallimento più alto.134

Al contrario nei pazienti asiatici che hanno in genere un più basso BMI è

possibili ci siano esiti più favorevoli.

Il fumo è un altro fattore di rischio per fallimento. Una metanalisi ha mostrato una significativa

differenza dell’8.4% nel tasso di fallimento dell’eradicazione fra fumatori e non fumatori.135

La ragione

può consistere nella riduzione dell’antibiotico che raggiunge la parete dello stomaco a causa di un

ridotto flusso sanguigno, una riduzione del pH intragastrico in caso di fumo, la nicotina potrebbe

potenziare l’attività della tossina vacuolizzante di H pylori nelle cellule gastriche. Inoltre il fumo potrebbe

essere un indicatore di scarsa compliance.

SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 14: (1) Dopo il fallimento di una terapia con IPP e claritromicina, è raccomandata sia una

quadruplice con bismuto sia una triplice con levofloxacina.


(2) Dovrebbero essere valutate le possibilità di incremento della resistenza alla levofloxacina.


Il razionale consiste nell’abbandonare la claritromicina in una empirica seconda linea di trattamento

poiché è verosimile che si selezioni un ceppo resistente. Tre studi hanno valutato nelle Linee Guida

Maastricht 3 la sequenza della triplice terapia seguita dalla quadruplice nella pratica clinica di

routine.136–138

I tre studi hanno dimostrato che l’approccio Maastricht 3 può condurre ad un alto tasso di

successo nell’eradicazione. Studi eseguiti in Asia suggeriscono che la quadruplice è efficace come

seconda linea di trattamento anche in Asia.139

Una recente metanalisi della quadruplice terapia ha

dimostrato che la resistenza al metronidazolo ha un effetto limitato sul risultato quando sono utilizzati

adeguati dosaggio e durata del trattamento. Questa metanalisi ha anche dimostrato che la compliance

della quadruplice terapia è alta.116

140

Recenti studi della quadruplice terapia che utilizza singole capsule

hanno mostrato buon efficacia.114–116

Questo trattamento va incontro alla proposta per una seconda

linea di trattamento136

: non contiene l’antibiotico chiave del regime originale (claritromicina),137

il

trattamento non può essere influenzato dalla resistenza alla claritromicina,139

la resistenza al

metronidazolo in vitro non influenza in modo significativo i risultati della quadruplice,140

la compliance è

alta115

e il regime è efficace nella maggior parte dei paesi del mondo.

L’usi di una terapia per 10 giorni a base di IPP-levofloxacina-amoxicillina è un’altra alternativa come

seconda linea di trattamento basata sui risultati ottenuti negli ultimi anni.141

142

Comunque, la rapida

acquisizione di resistenze può rendere il suo futuro meno universalmente efficace. E’ fortemente

raccomandato di non usare levofloxacina nei pazienti con bronco pneumopatia cronica che potrebbero

aver già ricevuto fluorchinoloni. Laddove è possibile è consigliato di testare la resistenza alla

levofloxacina prima di usarla.

TERZA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 15: Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe essere guidata

dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.

Livello di Evidenza: 4 Grado della Raccomandazione: A

Dopo 2 trattamenti falliti sembra raccomandabile di prescrivere enpiricamente antibiotici non

precedentemente utilizzati, se possibile, ottenere campioni di biopsie gastriche per coltivare H pylori e

testare la suscettibilità agli antibiotici.143

144

Questo favorirà la miglior scelta tra i vari antibiotici che

possono essere usati e ai quali H pylori può sviluppare resistenza. Oltre claritromicina e levofloxacina, già

menzionate, la rifabutina è un altro candidato che può essere usato. 138

145

146

REGIONI O POPOLAZIONI AD ALTO TASSO DI RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA

PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 16: In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, quadruplici terapie con bismuto sono

raccomandate per il trattamento empirico di prima linea. Se questo regime non è disponibile, allora

sono raccomandati un trattamento sequenziale o una quadruplice senza bismuto.


In regioni ad alta resistenza alla claritromicina, le quadruplici terapie contenti bismuto sono la prima

scelta. Ciò sembra imperativo per evitare l’uso di claritromicina nel regime standard nelle situazioni in cui

la resistenza non può essere testata. Il trattamento raccomandato contiene Sali di bismuto per i quali

non è stata descritta resistenza, tetraciclina contro la quale raramente è stata trovata resistenza in

Europa e metronidazolo per il quale il riscontro di resistenza in vitro è comune ma può essere superata se

si aumenta la durata del trattamento.

Molti studi hanno mostrato buoni risultati con questi regimi. In più, nonostante il numero di pillole, la

compliance è stata soddisfacente e i regimi contenti bismuto non conducono ad aumento degli eventi

avversi più della triplice terapia standard con claritromicina.147

Comunque i farmaci a base di bismuto possono non essere disponibili in tutte le aree. In questi casi è

necessario prescrivere un trattamento sequenziale. Anche se non è ideale poiché contiene claritromicina,

è stato dimostrato che la resistenza alla claritromicina può essere superata in un certo numero di casi.

Infatti, il tasso di successo con ceppi resistenti alla claritromicina è stato del 75%.110

La quadruplice

terapia senza Sali di bismuto (chiamato trattamento concomitante) è un’altra opzione possibile.

SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 17: (1) In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, dopo il fallimento di una

quadruplice con bismuto, è raccomandata una triplice con levofloxacina.


(2) Dovrebbero essere valutate le possibilità di incremento della resistenza alla levofloxacina.


Dopo il fallimento della seconda linea di trattamento (una quadruplice con bismuto), è raccomandato

l’uso di un regime di terapia comprendente un IPP e levofloxacina.141

142

Comunque, data la crescita della

resistenza a questo antibiotico, la prevalenza deve essere considerata.

TERZA LINEA DI TRATTAMENTO

Enunciato 18: Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe essere guidata

dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.


La raccomandazione è la stessa delle aree a bassa resistenza alla claritromicina.

OPZIONI TERAPEUTICHE IN PAZIENTI ALLERGICI ALLA PENICILLINA

Enunciato 19: In pazienti con allergia alla penicillina, nelle aree a bassa resistenza alla claritromicina, per

una prima linea di trattamento, può essere prescritta una combinazione di IPP-claritromicina-

metronidazolo mentre in aree ad alta resistenza dovrebbe essere preferita una quadruplice con

bismuto.

Come regime aggiuntivo, in aree a bassa resistenza al fluorchinolone, una triplice con IPP-claritromicina-

levofloxacina rappresenta una seconda linea alternativa in presenza di allergia alla penicillina.

Livello di Evidenza: 2 c Grado della Raccomandazione: B

In questo relativamente comune sottogruppo di pazienti, una triplice terapia che includa IPP,

claritromicina e metronidazolo rappresenta una dei regimi più frequentemente raccomandati nelle aree

a bassa resistenza alla claritromicina.148

Nelle aree ad alta resistenza alla claritromicina è migliore

alternativa un regime a base di IPP, tetraciclina e metronidazolo, così come una quadruplice contente

bismuto.

Come trattamento di riserva, levofloxacina è una buona alternativa150

ma la sua efficacia potrebbe

risultare a macchia di leopardo per gli alti tassi di resistenza in alcune aree.

FOLLOW UP DOPO IL TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE DA H PYLORI

Enunciato 20: Sia l’Urea Breath Test (UBT) che un test monoclonali sulle feci validato sono entrambi

raccomandati come test non invasivi per determinare il successo della eradicazione. Non esiste nessun

ruolo utile per la sierologia.


Enunciato 21: Questi test per valutare il successo della eradicazione dovrebbero essere eseguiti non

prima di 4 settimane dal termine del trattamento.


In casi particolari, dove è stata diagnosticata un’ulcera gastrica o un MALT Linfoma gastrico, è

necessario il follow up con endoscopia del tratto digestivo superiore e poi possono essere eseguiti i test

basati sulla biopsia per confermare l’eradicazione di H pylori. In altre situazioni è utilizzato un test non

invasivo.

C’è attualmente una schiacciante evidenza che l’Urea Breath Test sia un test eccellente per il follow up

dopo l’eradicazione di H pylori.76

La discussione concerne i tempi che devono essere rispettati dopo la

fine del trattamento eradicante. Il tasso di ricaduta nei 6 mesi o un anno successivi l’eradicazione è

principalmente correlato alla ricorrenza della stessa infezione piuttosto che ad una vera e propria

reinfezione.

Enunciato 22: Nell’ulcera duodenale non complicata non è raccomandato prolungare l’inibizione della

produzione acida con IPP dopo il trattamento eradicante.


(2) Nelle ulcere gastriche e nelle duodenali complicate il trattamento prolungato con IPP è

raccomandato.


H pylori è il fattore chiave nello sviluppo di ulcera peptica e l’eradicazione è raccomandata sia per ulcere

duodenali che gastriche, dal momento che è stato dimostrato che l’eradicazione di H pylori

effettivamente conduce a tassi di guarigione di oltre il 90% 151

152

In più, la prolungata inibizione della

produzione di acido con un IPP non è richiesta nell’ulcera duodenale non complicata una volta realizzata

l’eradicazione.153

154

Dall’altro lato, i dati sulla necessità di prolungare l’IPP nell’ulcera gastrica in guarigione dopo la

raggiunta eradicazione sono controversi.154–156

L’ulcera gastrica richiede un trattamento di inibizione

della produzione di acido più prolungato per guarire di quanto non richieda l’ulcera duodenale e il follow

up endoscopico è necessario per essere certi della completa guarigione dell’ulcera gastrica.

L’eradicazione dovrebbe essere confermata nell’ulcera gastrica. Comunque, un trattamento prolungato

con IPP è utile per migliorare il processo di guarigione dell’ulcera anche quando l’eradicazione è fallita. In

modo analogo anche gli studi su ulcera gastrica o duodenale complicata hanno raccomandato un

trattamento prolungato con IPP dopo l’eradicazione.157

158

Perciò nell’ulcera gastrica il trattamento con IPP dovrebbe essere continuato dopo il trattamento

eradicante fino a che non sia stata raggiunta la completa guarigione e nell’ulcera duodenale complicata

fino a che l’eradicazione di H pylori non è stata confermata.

Enunciato 23: Il trattamento eradicante per H pylori dovrebbe essere iniziato alla reintroduzione

dell’alimentazione orale nel caso di ulcera sanguinante.


Il sanguinamento è una complicazione frequente e grave dell’ulcera peptica. E’ ben noto che

l’eradicazione di H pylori può effettivamente prevenire la recidiva di sanguinamento nei pazienti infetti.3

159 Poiché l’effetto positivo dell’ IPP nel prevenire il sanguinamento ricorrente sembra essere più grande

nei pazienti H pylori positivi, è stato ipotizzato di non trattare l’infezione da H pylori fino a che l’ulcera

non sia completamente guarita.160

E’ stato comunque dimostrato che l’infezione/eradicazione di H pylori

non ha effetto sul tasso di risanguinamento precoce nei pazienti con ulcera peptica sanguinante dopo

emostasi endoscopica.161

162

D’altro lato, rinviare il trattamento a dopo la dimissione conduce ad una

ridotta compliance o allo svantaggio di giungere al follow up senza aver ricevuto trattamento.163

E’ stato

recentemente proposto, secondo un modello di analisi decisionale, che, nei pazienti con ulcera peptica

sanguinante, il trattamento empirico dell’infezione da H pylori, immediatamente dopo che sia stata

ripresa l’alimentazione, è la strategia con il migliore rapporto costo beneficio per prevenire l’emorragia

ricorrente.164

La variabile più importante in questa analisi era la prevalenza dell’infezione da H pylori nei

pazienti con sanguinamento da ulcera peptica. Nei pazienti con sanguinamento da ulcera peptica la

prevalenza dell’infezione da H pylori sembra essere più bassa che nei pazienti con ulcera non complicata,

variando, negli studi europei più recenti, dal 43% al 56%, probabilmente ciò è spiegato dall’uso di

FANS.165

Nelle aree dove il tasso di infezione da H pylori è bassa, al posto di un trattamento empirico, dovrebbe

essere presa in considerazione una strategia testa e tratta. Nel contesto di un’ulcera peptica

sanguinante, l’istologia e il test rapido all’ureasi mantengono un’alta specificità, ma presentano il

problema di una scarsa sensibilità, che può condurre a trattare meno casi di quelli realmente affetti.166

167

La sierologia non sembra essere influenzata da sanguinamento dell’alto tratto gastrointestinale ed è

stata raccomandata in questo contesto anche dai precedenti report delle conferenze di Maastricht.

L’accuratezza dell’Urea Breath Test rimane molto alta in questi pazienti, in contrasto con il trattamento

con IPP.168

L’opinione attuale della Conferenza, nel sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore,

raccomanda di eseguire un test ritardato, a 4-8 settimane dopo l’episodio di sanguinamento.169

Tabella 2. SOMMARIO: STRATEGIE DI TRATTAMENTO

Enunciato Livello di

evidenza

Grado della

raccomandazione

La triplice terapia contenente IPP e claritromicina senza esecuzione di test di

suscettibilità dovrebbe essere abbandonata quando il livello di resistenza

alla claritromicina nella regione è più del 15-20%.

5

D

In aree a bassa resistenza alla claritromicina, trattamenti contenenti

claritromicina sono raccomandati per la prima linea di terapia empirica. La

quadruplice terapia che comprende bismuto è anche un’alternativa.

1 a

A

In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, quadruplici terapie con

bismuto sono raccomandate per il trattamento empirico di prima linea. Se

questo regime non è disponibile, allora sono raccomandati un trattamento

sequenziale o una quadruplice senza bismuto.

1 a

A

L’uso di alte dosi (2 volte al dì) di IPP aumenta l’efficacia della triplice

terapia.

1 b A

Allungare la durata del trattamento della triplice terapia contenente

claritromicina da 7 a 10-14 giorni migliora la probabilità di eradicazione del

5% e può essere preso in considerazione.

1 a

A

Il regime con IPP-claritromicina-metronidazolo (PCM) è equivalente a quello

con IPP-claritromicina-amoxicillina (PCA).

1 a A

Certi probiotici e prebiotici mostrano risultati promettenti come terapie

adiuvanti che riducono gli effetti collaterali.

5 D

Le terapie contenenti IPP e claritromicina non necessitano di adattamenti a

fattori legati al paziente eccetto che per le dosi.

5 D

Dopo il fallimento di una terapia con IPP e claritromicina, è raccomandata

sia una quadruplice con bismuto sia una triplice con levofloxacina.

1 a A

Dovrebbero essere tenute presenti le possibilità di incremento della

resistenza alla levofloxacina.

2 b B

Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe

essere guidata dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.

4 A

Sia l’Urea Breath Test (UBT) che un test monoclonali sulle feci validato sono

entrambi raccomandati come test non invasivi per determinare il successo

della eradicazione. Non esiste nessun ruolo utile per la sierologia.

1 a

A

Tabella 3. TRATTAMENTO DELL’ULCERA PEPTICA HP POSITIVA

Enunciato

Livello di

evidenza

Grado della

raccomandazione

Nell’ulcera duodenale non complicata non è raccomandato prolungare

l’inibizione della produzione acida con IPP dopo il trattamento eradicante.

1 a A

Nelle ulcere gastriche e nelle duodenali complicate il trattamento

prolungato con IPP è raccomandato.

1 b A

Il trattamento eradicante per H pylori dovrebbe essere iniziato alla

reintroduzione dell’alimentazione orale nel caso di ulcera sanguinante.

1 a A

PREVENZIONE DEL CANCRO GASTRICO E ALTRE COMPLICAZIONI (WORKSHOP 3)

Enunciato 1: L’infezione da H Pylori è il più importante fattore di rischio per il cancro dello stomaco. La

sua eliminazione è perciò la più promettente strategia per ridurre l’incidenza del cancro dello stomaco.


Basata su evidenza scientifica inequivocabile, questo enunciato è stato il primo realizzato nell’ambito del

documento di consenso del Maastricht 3 ed è stato adottato dalla maggior parte delle linee guida

internazionali, che includono una recente linea guida S3.3

170–172 I dati scientifici raccolti rinforzano

ulteriormente l’enunciato che l’infezione da H pylori è il più comune e dimostrato fattore di rischio per

cancro gastrico non cardiale.

L’evidenza è fondata su dati epidemiologici, modelli sperimentali animali in vitro e in vivo. Esiste una

ragionevole probabilità biologica che proviene dalle osservazioni cliniche e dai trials terapeutici.173

174

Nei report epidemiologici il rischio per cancro gastrico non cardiale nell’infezione da H pylori è stata

stimata circa tre volte ma basato sui più accurate metodologie e studi epidemiologici controllati indicano

che il rischio è di 20 volte o anche più alto.84

175

H pylori è il fattore di rischio confermato se la lesione è di

natura gastrica e origina sotto il cardias.176

Modelli sperimentali in vivo hanno dimostrato il ruolo causale dell’infezione da H pylori nella cascata

degli eventi cher conducono al cancro gastrico. 40

177

L’espressione transgenica di IL-1β (una citochina

proinfiammatoria e acidosoppressiva) nelle cellule parietali conduce ad una gastrite spontanea,

mobilizzazione di cellule suppressor derivate dal midollo e displasia gastrica. Queste lesioni

progrediscono verso carcinoma quando infettate con Helicobacter felis.178

In un modello di cancro

gastrico indotto da Helicobacter nel topo cellule derivate da midollo osseo sono state implicate come la

potenziale origine per cancro gastrico.179

Trial osservazionali e controllati

Il trattamento eradicante è efficace nella prevenzione del cancro gastrico se dato prima che condizioni o

lesioni preneoplastiche abbiano avuto la possibilità di svilupparsi. Studi d’intervento eseguiti in Colombia, 180

Cina181

e Giappone182

suggeriscono tutti che l’eradicazione di H pylori sia la più efficace misura di

prevenzione del cancro gastrico, ma che la misura è più efficace in quelli che non hanno già gastrite

atrofica o metaplasia intestinale. Una analisi di sei studi condotti su un totale di 6695 partecipanti (in

maggioranza asiatici), seguiti per 4-10 anni, ha dimostrato che il tasso RR per cancro gastrico dopo

eradicazione di H pylori è stato 0.65 (95% CI 0.43 to 0.98).183

Dopo eradicazione è stata vista una

significativa riduzione dell’incidenza di cancro soltanto nei soggetti con normali livelli di pepsinogeno nel

siero. Questo suggerisce che lo sviluppo di neoplasie dopo eradicazione possa essere correlato con la

presenza di gastriti atrofiche prima dell’eradicazione. L’eradicazione di H pylori è utile nella maggior

parte dei soggetti che hanno livelli normali di pepsinogeno I nel siero e in quelli con lieve atrofia.184

La precoce eradicazione di H pylori nella prevenzione del cancro gastrico si è dimostrata utile anche negli

studi sperimentali che hanno utilizzato i topi e i gerbil della Mongolia.185

186

Enunciato 2: Ci sono forti evidenze che l’infezione da H Pylori eserciti effetti mutageni diretti nei modelli

animali e nelle linee cellulari.

Livello di Evidenza: non quantificabile Grado della Raccomandazione: C

H pylori produce effetti mutageni diretti nel topo.187

188

Questo è correlato alla durata dell’infezione e al

sesso dell’animale.189

Instabilità genetica del DNA mitocondriale e nucleare è stata riportata negli studi

condotti sulle linee di cellule gastriche.190

191

H pylori produce lesioni preneoplastiche e cancro in modelli

sperimentali in vivo, dimostrando il ruolo causale dell’infezione da H pylori nella cascata che conduce al

cancro gastrico. Il più importante fattore carcinogenetico di H pylori sembra essere CagA, che è iniettato

dal batterio nelle cellule epiteliali della mucosa dell’ospite. Recentemente è stato dimostrato che

l’espressione transgenica di CagA conduce al carcinoma in assenza di gastrite concomitante nel topo.

Questo indica che CagA è l’oncogene batterico.192

Non c’è evidenza a supporto di questo nell’uomo principalmente perché l’espressione transgenica CagA è

troppo artificiale per essere estrapolata nell’uomo.

Enunciato 3: Il rischio dello sviluppo di cancro gastrico è influenzato da fattori di virulenza batterica, ma

non sono raccomandati specifici marcatori di virulenza batterica nella pratica clinica.


Tra i fattori patogenetici che incrementano il rischio di cancro gastrico CagA e VacA75

193

194

sono di gran

lunga i più importanti.

Il potenziale oncogenetico del fattori di virulenza batterica correla con distinti polimorfismi di CagA e

VacA.195–197

Lo studio EPIYA svela che deve essere fatta una discriminazione di CagA fra ceppi CaGA

positivi occidentali e orientali. Questo lavoro indica che i ceppi orientali hanno una virulenza più alta di

quelli occidentali. L’importanza della variabilità geografica nel potenziale oncogenetico della virulenza

batterica viene riflessa nella diversa incidenza del cancro gastrico.198

199

Enunciato 4: Il rischio di cancro gastrico è influenzato da fattori genetici relativi all’ospite ma nella

pratica clinica nessun marcatore specifico può essere raccomandato al momento per lo studio genetico.


L’impatto di un rischio familiare guidato dalla presenza di infezione da H pylori è ben stabilito200

ed è

associato con i polimorfismi del gene per la citochine dell’ospite. La prima osservazione di un

polimorfismo che conduceva ad un rischio incrementato di atrofia e cancro gastrico è stato a riguardo di

IL-1β. Da quel momento in poi altri geni sono stati descritti in questo contesto, includendo il fattore di

necrosi tumorale α, IL-10, interferon γ, IL-8.201–203

Studi condotti in diverse aree geografiche hanno evidenziato ampie variazioni nel tasso di sviluppo del

cancro gastrico che è correlato ad alterata espressione genica di alcuni tipi di citochina 204–206

Anche polimorfismi di geni immunoregolatori che includono i fattori di riconoscimento del sistema

immunitario innato, sono stati riportati essere associati con un aumentato rischio per cancro gastrico.207

Enunciato 5: L’influenza dei fattori ambientali è subordinato all’effetto dell’infezione da H Pylori.


Un certo numero di fattori nutrizionali e ambientali contribuisce a vari livelli allo sviluppo di cancro

gastrico. Questi fattori includono i composti N-nitrosi, cibi conservati con sale e sodio, tabacco, alcool e

altri.208–213

Esiste una forte associazione tra fumo e adenocarcinoma cardiale gastrico. In contrasto,

l’associazione tra fumo e adenocarcinoma gastrico non cardiale è meno consistente.212

La maggior parte

degli studi che hanno analizzato la relazione fra cancro gastrico e fattori ambientali non hanno

riguardato la presenza o assenza dell’infezione da H pylori.

Alcuni substrati nutrizionali sono stati indicati come protettivi contro il cancro gastrico ma ci sono poche

evidenze a supporto di questo dato.214 215 L’informazione essenziale ottenuta dal più recente studio

europeo è che l’effetto di tutti I componenti nutrizionali è strettamente dipendente dalla presenza

dell’infezione da H Pylori e che la nutrizione ha solo un modesto ruolo in assenza di infezione 216 217

Nell’ottobre del 2009, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro, che è parte dell’Organizzazione

Mondiale della Sanità (WHO), classificò l’acetaldeide inclusa in, e generata internamente da, bevande

alcoliche come Gruppo I dei carcinogeni umani. Questo composto si trova nelle bevande alcoliche ed è

anche generato internamente da esse. L’acetaldeide che è anche correlata a H pylori è un carcinogeno

rilevante specialmente in pazienti con gastrite atrofica.218

La regolare introduzione di FANS può essere di beneficio nella prevenzione del cancro gastrico. Ci sono

diverse evidenze di ciò nei pazienti con ulcera gastrica, particolarmente in quelli infettati da H pylori.

Una recente metanalisi ha concluso che l’uso regolare di aspirina è stato associato con un ridotto rischio

cancro gastrico non cardiale, specialmente nella popolazione di origine caucasica. 219

Enunciato 6: Cambiamenti istopatologici a livello morfologico indicano che:

1. Il cancro gastrico è raro in assenza di gastrite cronica attiva

2. L’estensione e la gravità della gastrite, insieme con atrofia e metaplasia intestinale sono

positivamente associate con il cancro.


Il cancro gastrico è una malattia ad eziologia multifattoriale e con molti gradini di evoluzione.

L’infezione da H pylori è il fattore patogenetico più importante della gastrite cronica42

43

220

ed è un

fattore essenziale nel 71-95% di tutti i cancri gastrici.84

H pylori induce gastrite cronica attiva in tutti i

pazienti infettati.221

I pazienti con gastrite da H pylori prevalente nel corpo gastrico sono a rischio

notevolmente aumentato di cancro gastrico.222

Dati prospettici indicano che soggetti infettati da H pylori

presentano un rischio incrementato di sviluppare cancro gastrico, quelli con atrofia e metaplasia

intestinale di 5-6 volte, pan gastrite 15 volte e gastrite dominante nel corpo gastrico 34 volte.223

Metaplasia intestinale e atrofia sono indicatori di un aumentato rischio di trasformazione maligna e

possono essere considerate lesioni precancerose.224

La metaplasia intestinale, che interviene come

risultato di infezione da H pylori e dopo lo sviluppo di gastrite atrofica,225

è comune nello stomaco umano

ed è associata con un aumentato rischio di cancro gastrico.226

227

L’adenocarcinoma tipo intestinale è

spesso preceduto o accompagnato da cambiamenti metaplasici, laddove l’adenocarcinoma tipo diffuso

può insorgere su mucosa non metaplasia. In ogni caso, alcuni casi di adenocarcinoma tipo intestinale

possono sorgere da mucosa gastrica senza metaplasia intestinale.228

Meno dell’1% dei carcinomi gastrici possono essere attribuiti a cancro gastrico diffuso ereditario. Questo

è dovuto ad una condizione autosomica dominante e non è correlata a infezione da H pylori o gastrite. Il

rischio nel corso della vita di carcinoma gastrico per individui con mutazione del gene CDH-1 è del 40-

70% per gli uomini e del 60-80% per le donne.229–232

Enunciato 7: Meccanismi a livello funzionale indicano:

1. La gastrite atrofica del corpo causa ipocloridria

2. L’ipocloridria consente la sovracrescita di organismi non H Pylori che sono in grado di produrre

metaboliti con potenziale carcinogenetico.


Ci sono evidenze dirette e indirette che la gastrite atrofica del corpo conduce all’ipocloridria.233

I pazienti

con ipocloridria hanno una sovracrescita di organismi di tipo fecale e salivare nel lume gastrico. Gli studi

che hanno comparato individui sottoposti a inibizione della produzione di acido o sottoposti a vagotomia

con controlli confermano che l’ipocloridria conduce a sovracrescita batterica. Alcuni di questi organismi

possono ridurre il nitrato a nitrito determinando un aumento intraluminale di nitriti. Batteri nitrificanti

presenti nel lume gastrico sono capaci di generare N-nitrosamine potenzialmente carcinogene.234–240

La sovracrescita di diverse specie batteriche che coabitano con H pylori è stata dimostrata in condizioni

di ipocloridria e soppressione acida farmacologica.241

242

Lo stomaco ipocloridrico contiene ridotte o assenti concentrazioni di acido ascorbico.

L’acido ascorbico è un antiossidante che ripulisce dalle N-nitrosamine carcinogene. E’ concentrato nella

mucosa gastrica e le sue concentrazioni nel lume dello stomaco sano più alte che nel plasma. L’infezione

da H pylori causa il crollo della concentrazione luminale. Nello stomaco cloridrico esso scompare quasi

completamente.243–249

Enunciato 8: L’eradicazione di H Pylori abolisce la risposta infiammatoria e rallenta o arresta la

progressione dell’atrofia. In alcuni casi può far regredire l’atrofia.


In assenza di condizioni preneoplastiche una realizzata eradicazione di H pylori guarisce una mucosa

gastrica infiammata e la riporta alla normalità. Il processo infiammatorio attivo caratterizzato da

infiltrazione di polimorfo nucleati termina abitualmente entro 4 settimane ma l’infiltrazione cronica

linfocitica spesso persiste per oltre 1 anno.250

I cambiamenti associati con l’atrofia regrediscono di una certa entità ma gli studi indicano risultati non

concordanti.46

251

252

I dati sono limitati poiché generalmente viene prelevato soltanto un piccolo numero

di campioni bioptici e questo conduce a bias di selezione. Una recente metanalisi ha rilevato che la

gastrite atrofica può regredire soltanto nel corpo, ma non nell’antro. Esiste accordo unanime sul fatto

che la metaplasia intestinale sia irreversibile.46

250

251

253–266

Enunciato 9: Ci sono forti evidenze che l’eradicazione di H Pylori riduca il rischio di sviluppo di cancro

gastrico.


L’ipotesi che l’eradicazione di H pylori potesse prevenire il cancro gastrico fu basata inizialmente sulle

evidenze degli studi sugli animali e sugli studi osservazionali umani.42

Trial controllati randomizzati

avevano ulteriormente provato il benefico effetto dell’eradicazione di H pylori sulle condizioni

preneoplastiche43

44

180

e nella prevenzione primaria e secondaria.45

267

E ancora, diversi importanti studi

di coorte avevano confermato l’effetto positivo dell’eradicazione nella prevenzione del cancro gastrico,182

184

223

268–272

e gli aspetti correlati erano stati valutati criticamente in metanalisi183

251

e revisioni.252

273

Enunciato 10: Il rischio di cancro gastrico può essere ridotto più efficacemente utilizzando il trattamento

eradicante prima che si sviluppino condizioni preneoplastiche.


Un certo numero di studi di coorte hanno evidenziato un rischio ridotto di sviluppo di cancro gastrico

dopo l’eradicazione di H pylori. Una recente metanalisi ha dimostrato che l’eradicazione di H pylori

conduce alla riduzione del rischio di cancro gastrico.183

In uno studio è stata dimostrata la riduzione di

cancro gastrico dopo trattamento soltanto nel gruppo senza lesioni preneoplastiche.45

L’eradicazione

precoce di H pylori ha dimostrato di prevenire il cancro dello stomaco nei pazienti con ulcera peptica.182

272 E’ verosimile che più sono avanzate le lesioni preneoplastiche e meno arrestabile lo sviluppo del

cancro gastrico.172

274

ll punto esatto di non ritorno non è stato identificato.

Enunciato 11: La prevenzione del cancro gastrico basata sulla eradicazione di H Pylori è una strategia

con profilo costo beneficio positivo in certe comunità con alto rischio di cancro gastrico.

Livello di Evidenza: 3 Grado della Raccomandazione: B

L’incidenza di cancro gastrico differisce ampiamente tra le diverse popolazioni e c’è un ampio range nella

prevalenza di infezione da H pylori fra bambinii e adulti.275

Quando si debba considerare una strategia

per l’eradicazione di H pylori, dovranno essere tenute in conto le differenze nei fattori di virulenza di H

pylori insieme con gli effetti dei pattern delle migrazioni di popolazione e la disponibilità di risorse per la

cura della salute.

Lo screening nei giovani adulti per H pylori può prevenire uno ogni 4-6 cancri gastrici in Cina e potrebbe

rappresentare una strategia adeguata sotto il profilo costo beneficio.276

In popolazioni selezionate a

rischio molto elevato di sviluppare cancro gastrico (es. Cancro gastrico precoce resecato), l’eradicazione

di H pylori dovrebbe essere rimborsata per prevenire il cancro successivo e per ridurre i costi della cura.277

L’eradicazione precoce una volta nel corso della vita presenta un miglior rapporto costo beneficio che

una strategia di sorveglianza. Comunque, questo approccio è ancora soggetto al rischio di reinfezione,

all’abilità nel trovare il cancro gastrico precoce e ai tempi dell’intervento.278

L’eradicazione di H pylori per

la prevenzione del cancro gastrico è una strategia con un buon rapporto costo beneficio in certe

comunità ad alto rischio per cancro gastrico.

Enunciato 12: L’eradicazione di H Pylori offre vantaggi aggiuntivi sia di tipo clinico che finanziario alla

prevenzione del cancro gastrico.

Livello di Evidenza: varia con la malattia (da 1a a 4) Grado della Raccomandazione: A

L’eradicazione di H pylori offre vantaggi aggiuntivi clinici e finanziari oltre la prevenzione del cancro

gastrico, come sottolineato nella sezione sulle indicazioni.

L’eradicazione di H pylori previene future ulcere peptiche dello stomaco e/o del duodeno indotte da H

pylori.279

Pazienti con fattori di rischio gastrointestinale che assumono steroidi spesso non sono trattati

con farmaci gastroprotettivi e questo porta ad un rischio aumentato per lesioni della mucosa in presenza

di H pylori.280

Inoltre, poichè l’eradicazione profilattica riduce il rischio degli steroidi, l’eradicazione

dell’ulcera indirettamente previene possibili interazioni tra inibitori di pompa protonica e duplice

trattamento antiaggregante.281

Il trattamento eradicante reduce il rischio di dispepsia funzionale e

previene il linfoma MALT gastric,. L’anemia sideropenia, la porpora trombocitopenia idiopatica, la

gastrite linfocitica e il morbo di Menetrier (gastrite ipertrofica gigante) possono essere prevenuti

dall’eradicazione altrettanto bene. In ultimo, l’eradicazione guarisce la gastrite (ICD-10) e può prevenire

la diffusione dell’infezione e ridurre futuri costi crescenti per trattare malattie in seguito associate ad H

pylori. Uno studio prospettico ha dimostrato che un piano di strategia testa e tratta di comunità in un

paese sviluppato ripagherebbe se stesso per oltre 10 anni.282–284

Enunciato 13: Una strategia di screening e trattamento eradicante di H Pylori dovrebbe essere valutata

nelle comunità con un significativo carico di cancro dello stomaco.


Lo screening di popolazione è probabilmente la migliore strategia per la prevenzione primaria del cancro

gastrico. Esistono in ogni caso grandi differenze di incidenza fra le diverse popolazioni e ciò è

principalmente attribuibile a differenze nella virulenza di H Pylori e nei fattori legati alle diverse

alimentazioni. 199

217

285

Il Consensus Asian-Pacific ha già raccomandato una linea di condotta basata

sulla eradicazione di H Pylori nelle popolazioni ad alto rischio di cancro gastrico. Questo approccio

dovrebbe essere considerato in altre aree ad alto rischio nel mondo, incluso l’Europa.

Enunciato 14: Test sierologici validati per H Pylori e marcatori di atrofia (pepsinogeni) sono i migliori test

non invasivi disponibili per identificare soggetti ad alto rischio di cancro gastrico.


Il dosaggio nel siero del Pepsinogeno I è in grado di individuare le più severe condizioni preneoplastiche

(es. la severa Atrofia) e si è guadagnato l’attenzione come candidato a test di screening per il cancro

gastrico.286

La maggior parte dei casi individuati con il metodo dello Pepsinogeno I in Giappone sono

cancri gastrici precoci asintomatici limitati alla mucosa e questi casi sono particolarmente suscettibili al

trattamento endoscopico. 287

288

Lo Screening sierologico è idoneo per scopi clinici nei paesi a relativamente bassa incidenza di cancro

gastrico poiché consente il follow up endoscopico dei casi con un profilo sierologico anomalo suggestivo

di gastrite atrofica. 289

Test sierologici validati per H Pylori e marker di atrofia (Pepsinogeno) insieme

sono perciò i migliori test non invasivi per identificare soggetti ad alto rischio di cancro gastrico. Soggetti

con severa atrofia gastrica, nei quali H Pylori è scomparso e che sono perciò sierologicamente negativi

per H Pylori, sono a rischio particolarmente alto.

La combinazione di infezione da H Pylori e gastrite atrofica determinata mediante studio sierologico è

idonea per l’identificazione di soggetti con alto rischio di cancro gastrico.

Enunciato 15: La stratificazione del rischio dei pazienti con condizioni gastriche premaligne è utile e

dovrebbe essere basata sulla severità e distribuzione delle lesioni.


Pazienti con modificazioni preneoplastiche della mucosa gastrica presentano un rischio aumentato di

sviluppo del cancro gastrico.274

L’eradicazione di H Pylori è in grado di prevenire il cancro gastrico.

Recenti risultati dopo follow up di lungo periodo hanno mostrato che l’eradicazione non previene in

cancro in tutti i pazienti infettati, in particolare in quelli che avevano già lesioni precancerose della

mucosa gastrica prima di essere sottoposti al trattamento eradicante.45

Perciò la stratificazione del

rischio è utile e dovrebbe essere basata sulla severità e distribuzione delle lesioni.

La classificazione delle gastriti OLGA mette in evidenza un utile informazione sul potenziale esito clinico

patologico delle gastriti, in particolare, la probabilità di progressione verso il cancro gastrico. L’adozione

di questo sistema è perciò utile per il trattamento del paziente. Secondo la stadiazione OLGA e lo stato di

H Pylori, i pazienti con gastrite possono essere con sicurezza stratificati e trattati secondo il loro rischio di

cancro. Questo è stato dimostrato per popolazioni separate con differente rischio di cancro gastrico.290–

292 Più recentemente la stadiazione istologica OLGIM si è dimostrata di valore simile. In questo sistema

di stazione istologica la Metaplasia Intestinale è utilizzata come marker preneoplastico invece

dell’atrofia. 293

Enunciato 16: L’eradicazione di H Pylori per prevenire il cancro gastrico dovrebbe essere presa in

considerazione nei casi seguenti:

- Familiari di primo grado di pazienti con una diagnosi di cancro gastrico;

- Pazienti con precedente diagnosi di cancro gastrico trattato in endoscopia o con resezione

gastrica subtotale;

- Pazienti con una gastrite a rischio: pan gastrite severa, gastrite predominante nel corpo, severa

atrofia;

- Pazienti con inibizione acida gastrica cronica per più di 1 anno;

- Pazienti con forti fattori di rischio ambientali per cancro gastrico ( forti fumatori; alta

esposizione a polveri, carbone, quarzo, cemento e/o lavori in miniera.

- Pazienti positivi per H Pylori con angoscia di cancro gastrico

Livello di Evidenza: 1 a fino a 4 Grado della Raccomandazione: A

Nei pazienti ad alto rischio dovrebbe essere presa in considerazione l ‘eradicazione di H Pylori per

prevenire il cancro gastrico.294

Un familiare di primo grado di un paziente affetto da cancro gastrico è ad

alto rischio. Il familiare ha un rischio aumentato di 2 o 3 volte di sviluppare un cancro gastrico.295–300

Se

poi è presente più di un parente di primo grado affetto da cancro gastrico allora il rischio per i familiari è

aumentato di 10 volte. Pazienti con la mutazione CDH-1 dovrebbero ricevere una consulenza genetica ed

essere sottoposti a gastrectomia profilattica.301–307

Esiste una indicazione assoluta per il trattamento eradicante nei pazienti ad alto rischio, ma questi

necessitano anche di follow up. Pazienti già operati allo stomaco, affetti da precedente neoplasia

gastrica (Linfoma MALT, adenoma, cancro), pangastrite, gastrite dominante del corpo e in associazione

con metaplasia intestinale e atrofia sono tutti ad alto rischio.308–311

Sono a rischio aumentato i pazienti che hanno già ricevuto inibizione acida per più di un anno e quelli che

devono essere sottoposti ad inibizione acida a lungo termine.312

Dovrebbero essere sottoposti a

trattamento eradicante i pazienti esposti a uno o più forti fattori di rischio ambientale per cancro

gastrico: forti fumatori, esposti ad inalazione di polveri, carbone, quarzo, cemento e/o minatori e coloro

che vivono in un area geografica con alta incidenza di cancro gastrico. 172

313

314

In ultimo, anche i pazienti H Pylori positivi con paura del cancro gastrico dovrebbero essere sottoposti a

trattamento eradicante.

Enunciato 17: L’eradicazione di H Pylori per la prevenzione del cancro gastrico dovrebbe essere

considerata in popolazioni ad alto rischio.


L’infezione da H Pylori è causa necessaria ma non sufficiente a provocare il cancro gastrico. Recenti Linee

Guida su H Pylori raccomandano screening di popolazione per H Pylori nelle regioni ad alto rischio. 172

Questa strategia potrebbe essere vantaggiosa sul piano costo beneficio dove I tassi di cancro gastrico

sono alti e più efficace prima dello sviluppo di atrofia gastrica. L’eradicazione per la prevenzione del

cancro gastrico dovrebbe essere presa in considerazione nelle popolazioni ad alto rischio.

Enunciato 18: I fattori che devono essere considerati per le strategie di prevenzione includono:

- L’incidenza del cancro gastrico nella comunità considerata

- Tassi di incidenza del cancro gastrico probabili se l’intervento non è impiegato;

- La disponibilità di attrezzature a livello di cure primarie e altri supporti logistici;

- La probabile compliance della popolazione scelta;

- La disponibilità di finanziamento

- La possibilità di riesecuzione dei test e di trattamento in caso di fallimento dell’eradicazione;

Livello di Evidenza: non quantificabile Grado della Raccomandazione: A

Dovrebbero essere considerati parecchi fattori nello studio di popolazioni nelle quali si pianifica una

strategia di prevenzione. E’ fondamentale che sia studiata l’incidenza del cancro gastrico nella

comunità.199

Devono essere considerati i possibili trend di incidenza del cancro gastrico se l’intervento di

prevenzione non fosse effettuato e la disponibilità di strutture nelle cure primarie ed altri aspetti logistici

come la disponibilità di finanziamento.315–317

Un altro fattore rilevante è la possibile compliance della popolazione da analizzare. La reinfezione con H

Pylori dopo eradicazione è rara nei paesi sviluppati ma più comune nei paesi in via di sviluppo e circa al

13%. Così la necessità di dover ritestare e ritrattare nell’eventualità di un fallimento di una eradicazione

dovrebbe essere tenuta a mente quando si consideri una strategia di prevenzione.318

Enunciato 19: La combinazione di antibiotici dovrebbe essere scelta secondo i locali livelli di antibiotico

resistenza di H Pylori.


L’antibioticoresistenza è il più importante fattore responsabile del tasso di insuccesso dell’eradicazione di

H Pylori.319

320

La sorveglianza locale dell’antibioticoresistenza di H Pylori è indispensabile e la

combinazione di antibiotici per l’eradicazione dovrebbe essere scelta in base a questi risultati locali. E’

necessario trovare al più presto un più ampio spettro di trattamenti efficaci.

Enunciato 20: La vaccinazione sarebbe la migliore opzione per eliminare l’infezione da H Pylori nella

popolazione. Dovrebbe essere fatto un maggiore sforzo per sviluppare un vaccino.


Nel 2010, la prevalenza mondiale dell’infezione da H Pylori si situa tra il 7% e 87%. In Europa è intorno al

30%, deve essere tenuto in conto un alto tasso di immigrazione.321

La vaccinazione sarebbe la migliore

strategia per eliminare l’infezione dalla popolazione.322

Un vaccino contro H Pylori è realizzabile negli

animali sia per la prevenzione che per il trattamento. Le sue potenzialità negli esseri umani necessitano

di studi ulteriori.323

324

Dovrebbe essere fatto un maggiore sforzo per sviluppare un vaccino per gli esseri umani.

Enunciato 21:

a) Condizioni preneoplastiche ad alto rischio richiedono un follow up endoscopico.

b) Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare la corretta cronologia degli esami di

follow up.


Pazienti con condizioni di alto rischio come la gastrite atrofica e la metaplasia intestinale sono ad alto

rischio di sviluppare il cancro gastrico.17

223

325

Devono essere eseguiti ulteriori studi per stabilire se queste lesioni meritano un follow up endoscopico e

una sequenza temporale ottimale per questo.

Condizioni preneoplastiche che devono essere prese in considerazione per un follow up

endoscopico

Quando c’è una diagnosi sicura di anemia perniciosa con conferma istologica di gastrite atrofica

autoimmune tipo A;

se ci sono segni istologici e/o sierologici di gastrite atrofica totale o subtotale con ipo o

acloridria

se c’è stata diagnosi/rimozione di uno o più adenomi gastrici.

Il follow up regolare dovrebbe essere preso in considerazione nella atrofia da moderata a severa

ad intervalli di 2-3 anni e 3-6 mesi in caso di displasia.

Gli aspetti chiave delle strategie di prevenzione del cancro gastrico che coinvolgono H Pylori sono

elencati nella tabella 4.

Tabella 4 HELICOBACTER PYLORI E CANCRO GASTRICO

ENUNCIATI CHIAVE PER LE STRATEGIE DI PREVENZIONE

Enunciato Livello di

evidenza

Grado della

raccomandazione

L’infezione da H Pylori è il più importante fattore di rischio per il cancro dello

stomaco. La sua eliminazione è perciò la più promettente strategia per ridurre

l’incidenza del cancro dello stomaco.

1 a A

L’influenza dei fattori ambientali è subordinato all’effetto dell’infezione da H

Pylori.

1 a A

L’eradicazione di H Pylori abolisce la risposta infiammatoria e rallenta o arresta

la progressione dell’atrofia. In alcuni casi può far regredire l’atrofia.

1 a A

Ci sono forti evidenze che l’eradicazione di H Pylori riduca il rischio di sviluppo

di cancro gastrico.

1 c A

Il rischio di cancro gastrico può essere ridotto più efficacemente utilizzando il

trattamento eradicante prima che si sviluppino condizioni preneoplastiche.

1 a A

La prevenzione del cancro gastrico basata sulla eradicazione di H Pylori è una

strategia con profilo costo beneficio positivo in certe comunità con alto rischio

di cancro gastrico.

3 B

L’eradicazione di H Pylori offre vantaggi aggiuntivi sia di tipo clinico che

finanziario rispetto alla prevenzione del cancro gastrico.

1a - 4

varia con

malattia

A

Una strategia di screening e trattamento eradicante di H Pylori dovrebbe essere

valutata nelle comunità con un significativo carico di cancro dello stomaco.

2 c A

Test sierologici validati per H Pylori e marcatori di atrofia (pepsinogeni) sono i

migliori test non invasivi disponibili per identificare soggetti ad alto rischio di

cancro gastrico.

1 a B

L’eradicazione di H Pylori per la prevenzione del cancro gastrico dovrebbe

essere considerata in popolazioni ad alto rischio.

1 c A

Condizioni preneoplastiche ad alto rischio richiedono un follow up endoscopico.

Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare la corretta cronologia

degli esami di follow up.

2 c A

Note

Disclosures The following participants disclosed no financial relationship relevant to this publication: LP Andersen, A

Axon, F Bazzoli, A Burette, L Coelho, KM Fock, G Gasbarrini, G Gensini, J Gisbert, KL Goh, R Hunt, VA Isakov, L

Kupcinskas, S Koletzko, EJ Kuipers, S Ladas, M Leja, JC Machado, Y Niv, A Ristimäki, T Rokkas, R Rugge, R

Stockbrügger, M Vieth. The following participants disclosed a financial relationship: J Atherton: is a consultant for

Axcan Pharma, Danone and Clinova Ltd X. Calvet:has participated in advisory boards of AstraZeneca, has served as

speaker for AstraZeneca and Almirall-Prodesfarma and has received research support from AstraZeneca and

Janssen-Cilag. F Chan: consultant: Pfizer, speaker's honoraria: AstraZeneca, Pfizer, Takeda, Steering

Committee/Adjudication: Pfizer. Commitee member for the CONDOR study. JC Delchier: is consultant for Aptalis

Pharma in relation with the treatment of H pylori with Pylera. F Di Mario: none declared. E El-Omar: none declared. W

Fischbach: research grant: Deutsche Krebshilfe, speaker's honoraria: Abbott, Aptalis, Falk, Merck Serono, Norgine,

Novartis, Nycomed, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Shire. Consultant: Fresenius Biotech, Norgine, Pfizer, Vifor

Pharma. DY Graham: is an unpaid consultant for Novartis in relation to vaccine development for treatment or

prevention of H pylori infection. He is also a paid consultant for Otsuka Pharmaceuticals regarding diagnostic testing

and until recently has received royalties from Baylor College of Medicine on patients covering materials related to

[13C]urea breath test. P Hungin: has received research funding, travel and speakers fee from Reckitt Benckiser for

upper gastrointestinal problems. M Kist: research support by Nycomed Deutschland GmbH, Honorary: Aptalis.

Scientific Advisory Board: Aptalis. A Lanas: is advisor to AstraZeneca, Pfizer and Bayer. P Malfertheiner: speaker's

fee: Aptalis, Falk Foundation, Abbott, AstraZeneca. Research grant: Novartis. K

McColl: received consultancy fees from Reckitt Benckiser. V Mahachai: is currently obtaining grant support

from Daiichi Sankyu, Japan. F Megraud: received research grants and served as consultant for Aptalis

Pharma, Danone Research, and speaker for Aptalis Pharma, AstraZeneca. C O'Morain: has received

research grants from Abbott and MSD and served on advisory boards of Abbott, Aptalis, Falk Pharma, MSD

and Shire. A Pilotto: none declared. K Sugano: research grants from Astellas, AstraZeneca, Eisai and

Takeda, fees for advisory board from Takeda and AstraZenecaand a lecture fee from Takeda. D Vaira:

none declared. N Vakil: is concultant for AstraZeneca, Takeda, Otsuka, Ironwood, Orexo. Stock options:

Meridian Diagnostics, Orexo.

Scientific secretaries P Lehours, A O'Connor, M Selgrad. We acknowledge the editorial assistance of Mrs.

D. Deutschländer.

Funding This study was supported by an unrestricted grant: Menarini Foundation (Firenze, Italy).

Competing interests None.

Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.

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