Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci
Mauro MiselliMauro Miselli
Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci
InterazioneInterazione
Esito
Potenziamento Potenziamento rispostarisposta
Antagonismo Antagonismo rispostarisposta
Effetti inattesi
Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci
Marcata distanza tra evoluzione Marcata distanza tra evoluzione conoscenze teoriche e traduzione conoscenze teoriche e traduzione
in regole pratichein regole pratiche
Reale conoscenza fenomeno e Reale conoscenza fenomeno e previsione conseguenze (= esiti previsione conseguenze (= esiti
per il paziente) largamente per il paziente) largamente incompiuteincompiute
I limiti delle conoscenzeI limiti delle conoscenze
Una interazione può sfuggire perchUna interazione può sfuggire perchéé
altera alcuni parametri farmacocinetici altera alcuni parametri farmacocinetici senza causare segni e/o sintomisenza causare segni e/o sintomi
viene scambiata per problemi di resistenza viene scambiata per problemi di resistenza e/o ipersensibilite/o ipersensibilitàà
viene attribuita ad una malattia di cui il viene attribuita ad una malattia di cui il paziente paziente èè affettoaffetto
DifficoltDifficoltàà di rilevazionedi rilevazione
Effetto di un farmaco non sempre Effetto di un farmaco non sempre controllabilecontrollabile
Come misurare azioni di tipo qualitativo Come misurare azioni di tipo qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici,
antidepressivi)?antidepressivi)?
Interazioni di ipoglicemizzanti, Interazioni di ipoglicemizzanti, anticoagulanti, antipertensivi, identificabili anticoagulanti, antipertensivi, identificabili
sul piano clinico (azioni monitorabili)sul piano clinico (azioni monitorabili)
InattendibilitInattendibilitàà dati sperimentali dati sperimentali
Estrapolazione allEstrapolazione all’’uomo di risultati ottenuti uomo di risultati ottenuti sullsull’’animaleanimale (differenze quali(differenze quali--quantitative enzimi quantitative enzimi
metabolizzanti) metabolizzanti) IMPOSSIBILEIMPOSSIBILEPredittivitPredittivitàà in vivo in vivo (paziente) dati (paziente) dati in vitroin vitro su su
microsomi, epatociti microsomi, epatociti LIMITATALIMITATAStudi in Studi in volontari sani (volontari sani (non trasferibili a non trasferibili a condizioni dcondizioni d’’uso abituali) uso abituali) INCAPACI INCAPACI di di
determinare rilevanza clinica interazionedeterminare rilevanza clinica interazioneFarmaci nuovi = incogniteFarmaci nuovi = incognite
> parte interazioni identificata da osservazioni > parte interazioni identificata da osservazioni casuali NO ricerche programmatecasuali NO ricerche programmate
Assenza riferimenti univociAssenza riferimenti univoci
Assenza punti di riferimento univociAssenza punti di riferimento univoci
Elenco validatoElenco validato--condiviso interazioni condiviso interazioni clinicamente rilevanti clinicamente rilevanti
NON ESISTENON ESISTEElenchi, dataElenchi, data--base, testi base, testi
NUMEROSINUMEROSISchede tecniche farmaci (RCP) Schede tecniche farmaci (RCP)
DIFENSIVA DIFENSIVA
Sovrastima del rischioSovrastima del rischio
Biorkman I et al. Drug–drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:1675-81
1 interazione 1 interazione ogni 2 prescrizioniogni 2 prescrizioni
Il problema esiste (?)Il problema esiste (?)Continui richiami di allerta Continui richiami di allerta
Attenti al lupo Attenti al lupo ““ Non mi Non mi èè mai capitato di vedere la mai capitato di vedere la conseguenza di una interazione in un conseguenza di una interazione in un
mio pazientemio paziente ””Tanto rumore per nullaTanto rumore per nulla
Argomento per Argomento per ““ espertiesperti ””
InterazioniInterazioni
Area critica che merita attenzioneArea critica che merita attenzioneDiversi studi epidemiologici ne Diversi studi epidemiologici ne
documentano ldocumentano l ’’ importanza e importanza e ll ’’ impatto in termini di salute e di impatto in termini di salute e di
costi sanitaricosti sanitari
Studio casoStudio caso--controllocontrolloPz Pz ≥≥ 66 anni, 66 anni, Ontario, trattati con gliburide, Ontario, trattati con gliburide, ACEACE--I o digitale, durata 7 anni I o digitale, durata 7 anni
Ricovero per evento avverso specifico Ricovero per evento avverso specifico secondario a interazione tra farmacisecondario a interazione tra farmaci
Rischio ospedalizzazione per Rischio ospedalizzazione per
ipoglicemiaipoglicemia x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo tossicittossicitàà digitaledigitale x12 digossina+claritromicina x12 digossina+claritromicina
iperkaliemiaiperkaliemia x 20 ACEx 20 ACE--I+diuretico K sparingI+diuretico K sparing
Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatiKahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. n and fluconazole. Eur J Eur J Clin Pharmacol Clin Pharmacol 2005;2005;6060:905:905––7.7.
Segnalazioni di casi gravi Segnalazioni di casi gravi
7676 --yearyear--old male with chronic atrial fibrillation old male with chronic atrial fibrillation and aortic stenosisand aortic stenosis
Initial prescription medications:Initial prescription medications:–– Bisoprolol Bisoprolol
–– Digoxin Digoxin
–– Warfarin Warfarin
–– Doxicycline Doxicycline
–– Fucidic acidFucidic acid
–Prednisolone –Esomeprazole –Pravastatin–– FluconazoleFluconazole
Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–7
RabdomiolisiRabdomiolisi
�� Pravastatin dosage increased from 40mg to Pravastatin dosage increased from 40mg to 80mg/day80mg/day
�� Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg
�� After 7 days After 7 days –– Extreme fatigueExtreme fatigue
�� After 3 weeks After 3 weeks –– Hospitalized for dyspneaHospitalized for dyspnea–– Creatinine 1.36Creatinine 1.36–– CK 910 I.U.CK 910 I.U.
�� Dx: Renal Failure and DEATHDx: Renal Failure and DEATH
DV1
Diapositiva 17
DV1 Dennis Vargo; 04/12/2009
Una Una ““bussolabussola”” per orientarsiper orientarsi
Pazienti ad alto rischioPazienti ad alto rischio-- Anziani, fragili, pluritrattatiAnziani, fragili, pluritrattati
-- Insufficienza renale, epaticaInsufficienza renale, epatica
Farmaci ad alto rischioFarmaci ad alto rischio-- Indice terapeutico ristrettoIndice terapeutico ristretto
-- Induttori e inibitori enzimatici Induttori e inibitori enzimatici
Farmaci con IT ristrettoFarmaci con IT ristretto
AnticonvulsivantiAnticonvulsivanticarbamazepina, fenitoinacarbamazepina, fenitoina
Immunosoppressori Immunosoppressori ciclosporina, tacrolimus ciclosporina, tacrolimus
Warfarin Warfarin (INR)(INR)
DigitaleDigitaleLitioLitio (litiemia)(litiemia)
TeofillinaTeofillina
MetabolizzazioneMetabolizzazione
Potenziale fattore determinante Potenziale fattore determinante insorgenza interazioni clinicamente insorgenza interazioni clinicamente
significativesignificative
Enzimi sistema epatico P450 (CYP450) Enzimi sistema epatico P450 (CYP450) Induttori Induttori ⇒⇒ accelerano biotrasformazione accelerano biotrasformazione
farmaco substrato farmaco substrato ⇒⇒ ↓↓ livelli ematicilivelli ematici
Inibitori Inibitori ⇒⇒ rallentano biotrasformazione rallentano biotrasformazione farmaco substrato farmaco substrato ⇒⇒ ↑↑ livelli ematicilivelli ematici
InduttoriInduttori InibitoriInibitori SubstratiSubstratiCYP3A4CYP3A4
CarbamazepinaCarbamazepinaFenobarbitaleFenobarbitale
FenitoinaFenitoinaRifampicinaRifampicina
IpericoIperico
FluconazoloFluconazoloItraconazoloItraconazolo
KetoconazoloKetoconazoloMacrolidiMacrolidi
CotrimossazoloCotrimossazoloPompelmoPompelmo
AtorvastatinaAtorvastatinaSimvastatinaSimvastatinaCiclosporinaCiclosporina
CO CO WarfarinWarfarin
SulfanilureeSulfanilureeCYP2D6CYP2D6
RifampicinaRifampicinaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina
DesipraminaDesipraminaImipraminaImipramina
CYP1A2CYP1A2 CimetidinaCimetidinaCiprofloxacinaCiprofloxacinaFluvoxaminaFluvoxamina
TeofillinaTeofillina
Interazioni farmacodinamicheInterazioni farmacodinamiche
Avvengono tra farmaci con effetti Avvengono tra farmaci con effetti farmacologici o EI simili o in farmacologici o EI simili o in
antagonismo (competizione a livello antagonismo (competizione a livello recettoriale)recettoriale)
PrevedibiliPrevedibili
Interazioni osservate con un farmaco Interazioni osservate con un farmaco si verificano (probabilmente) con altri si verificano (probabilmente) con altri
farmaci della stessa classefarmaci della stessa classe
Prolungamento QTProlungamento QT
↑↑QTQT⇒⇒ tachicardia ventricolare (torsione punta) tachicardia ventricolare (torsione punta) ⇒⇒ fibrillazione ventricolare fibrillazione ventricolare ⇒⇒ morte improvvisamorte improvvisa
Fattori di rischioFattori di rischio: et: etàà avanzata, squilibri avanzata, squilibri idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome
congenita QT lungocongenita QT lungoAstemizolo, terfenadina, cisapride ritirati Astemizolo, terfenadina, cisapride ritirati MacrolidiMacrolidi, , cotrimossazolo, moxifloxacina cotrimossazolo, moxifloxacina
(levofloxacina), TCI, antipsicotici(levofloxacina), TCI, antipsicotici: effetti pro: effetti pro--aritmici meno chiaramente dimostratiaritmici meno chiaramente dimostrati
Sconsigliabile loro associazione soprattutto negli Sconsigliabile loro associazione soprattutto negli anziani anziani
Sindrome serotoninergicaSindrome serotoninergica
Sovrastimolazione recettori serotonina SNC Sovrastimolazione recettori serotonina SNC per effetto additivoper effetto additivo
Sintomi: alterazioni stato mentale Sintomi: alterazioni stato mentale (agitazione), disfunzioni SN autonomo (agitazione), disfunzioni SN autonomo
(sudorazione, febbre), alterazioni (sudorazione, febbre), alterazioni neuromuscolari (tremori, mioclono)neuromuscolari (tremori, mioclono)
Sospensione farmaci= risoluzione entro 24 hSospensione farmaci= risoluzione entro 24 h
Antidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAOAntidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAO--I), I), triptani, tramadolo, litiotriptani, tramadolo, litio
Emorragie GIEmorragie GI
SSRISSRI possono inibire captazione, possono inibire captazione, accumulo serotonina nelle piastrine accumulo serotonina nelle piastrine ⇒⇒↓↓rrilascio serotonina ilascio serotonina ⇒⇒ ↓↓aggregazione aggregazione
piastrinicapiastrinica⇒⇒ sanguinamento GI superioresanguinamento GI superiore
Numerosi caseNumerosi case--reports e alcuni (non tutti) reports e alcuni (non tutti) studi osservazionali confermano studi osservazionali confermano ↑↑rischiorischio
Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA o FANS in pz anziani (>70 anni)o FANS in pz anziani (>70 anni)
IperkaliemiaIperkaliemia
ACEACE--I + diuretico K sparingI + diuretico K sparing
Rischio inesistente per trattamento IA Rischio inesistente per trattamento IA
Non disponibili diuretici K sparing Non disponibili diuretici K sparing [triamterene ritirato, amiloride solo [triamterene ritirato, amiloride solo associato a tiazidico (associato a tiazidico (ModureticModuretic)])]
ACEACE--I+ spironolattone nello SC I+ spironolattone nello SC (monitoraggio kaliemia, funzionalit(monitoraggio kaliemia, funzionalitàà renale renale
GFR)GFR)
Maggio2009
Marzo 2010
Dicembre2009
Aprile2010
Ottobre2010