• Ipertensione reno-vascolare

• Iperaldosteronismo primario

• Sindrome di Cushing

• Feocromocitoma

IPERTENSIONE ARTERIOSA DI ORIGINE ENDOCRINA

IPERTENSIONE ARTERIOSA ASSOCIATA AD IPOPOTASSIEMIA

ELEMENTI SUGGESTIVI DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO

Azione dell’aldosterone sulle cellule epiteliali ne lla parte distale del nefrone

Azione dell’aldosterone sulle cellule epiteliali ne lla parte distale del nefrone

Renina

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Enzima diconversione (ACE)

Vasocostrizione Aldosterone

SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI

• Iperaldosteronismo primitivo

• Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME)– Forma acquisita

– Forma congenita

• Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β-idrossilasi o 17α-idrossilasi

• Sindrome di Liddle

CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSACAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA

DIAGNOSIDIAGNOSI NUMERONUMERO %%

IPERTENSIONE ESSENZIALEIPERTENSIONE ESSENZIALE 43924392 88.988.9

GLOMERULONEFRITE CRONICAGLOMERULONEFRITE CRONICA 257257 5.25.2

MALATTIE VASCOLARI RENALEMALATTIE VASCOLARI RENALE 220220 4.44.4

COARTAZIONE DELLCOARTAZIONE DELL’’AORTAAORTA 3030 0.60.6

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIOIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 2020 0.40.4

SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING 1111 0.30.3

FEOCROMOCITOMAFEOCROMOCITOMA 99 0.20.2

Diagnosi di ipertensione in 4939 pz Diagnosi di ipertensione in 4939 pz ((Gifford RW , Cleveland Clinic 1966Gifford RW , Cleveland Clinic 1966--6767))

CAUSE DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO

Adenoma aldosterone-secernente (raramente carcinoma)

65%

Iperaldosteronismo idiopatico (iperplasia bilaterale semplice, micro o macronodulare)

30-40%

Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (F. familiare I)

1-3%

Secrezione ectopica di aldosterone Raro

Associazione a MEN I(F. familiare II)

Rara

GLOMERULOSA FASCICOLATA

Aldosterone sintetasi11-ββββ-idrossilasi

Formazione chimera Aldosterone SintetasiFormazione chimera Aldosterone Sintetasi

Chimera dellaAldosterone Sintetasi

Formazione chimera Aldosterone SintetasiFormazione chimera Aldosterone Sintetasi

Aldosterone sintetasiPromotore11-ββββ-idrossilasi

Iperaldosteronismo familiare di tipo ISopprimibile con Desametasone

QUADRO CLINICO DELL ’IPERALDOSTERONISMO

• Ipertensione arteriosa di grado variabile• Assenza di edemi• Ipokaliemia

– Astenia muscolare, facile stancabilità– Alcalosi ipokaliemica (tetania)– Nefropatia ipokaliemica (poliuria da danno tubulare)– Segni elettrocardiografici (alterazioni dell’onda T,

comparsa dell’onda U, extrasistolia, fibrillazione ventricolare)

IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Indagini diagnostiche

• Indagini di laboratorio– Dosaggio elettroliti (Na, K) plasmatici ed urinari– Dosaggio Aldosterone plasmatico ed urinario– Dosaggio attività reninica plasmatica– Test di infusione salina

• Indagini strumentali– Ecografia surrenalica– TAC o RMN surrenalica– Scintigrafia con I131-colesterolo– Cateterismo venoso vene surrenaliche

• Escludere l’assunzione di sostanze ad azione mineralcorticoide (liquirizia, farmaci)

• Determinazione in clino e in ortostatismo di aldosterone e attività reninica plasmatica.Rapporto, in ortostatismo, aldosterone (ng/dl)/attività reninica plasmatica (ng/ml/ora):< 25 normale; > 25 suggestivo; >40 diagnostico per adenoma secernente aldosterone.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO

ALGORITMO DIAGNOSTICO DI IPERTENSIONE ED IPOKALIEMIA (I)

aldosterone/attivita’ reninica plasmatica

Ipertensione essenziale; Iperaldosteronismo secondario

Ipertensione arteriosa

essenziale

Probabile iperaldosteronismo primario

Iperaldosteronismo primitivo confermato

Infusione salina (espansione del volume plasmatico con NaCl, 0,9%, ev, 500 ml/h per 4

ore)

>25 <25

Aldosterone soppresso

Aldosterone non soppresso

ALGORITMO DIAGNOSTICO DI IPERTENSIONE ED IPOKALIEMIA (II)

CT surrene

Iperaldosteronismo idiopatico primitivo

Probabile iperaldosteronismo primario

Iperaldosteronismo primitivo confermato

Scintigrafia surrenalica con I 131-colesterolo

Cateterismo venoso per dosaggi aldosterone

Risultati discordanti

positivo negativo

Morbo di ConnScintigrafia con 131I-colesterolo Cateterismo venoso

SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI

• Iperaldosteronismo primitivo

• Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME)Forma acquisita

Forma congenita

• Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β-idrossilasi o 17α-idrossilasi

• Sindrome di Liddle

SINDROME APPARENTE ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI(AME)

• Uso di farmaci o sostanze esogene ad attivitàmineralcorticoide – acido glicirrizico (liquirizia)

– Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme dermatologiche contenenti sostanze con attività mineralcorticoide

• Deficit di 11β-HSD2 (mutazione del gene che codifica l’enzima)

11ß idrossisteroido deidrogenasi

shuttle cortisolo-cortisone

Cortisone

OOOHOH

OO

CHCH22OHOH

C = OC = O

Cortisolo

HOHO OHOH

OO

CHCH22OHOH

C = OC = O

Tipo 2

Tipo 1

Azione dell’aldosterone sulle cellule epiteliali ne lla parte distale del nefrone

Azione dell’aldosterone sulle cellule epiteliali ne lla parte distale del nefrone

Iperaldosteronismo senza ipertensione (secondario)

•Stati di deplezione cronica di volume:- tubulopatie croniche- diarree- vomito- abuso α-diuretici o lassativi- sindrome di Bartter

•Sindromi edemigene:

- cirrosi epatica- sindrome nefrosica- insufficienza cardiaca congestizia

Fattori che possono interferire con il dosaggio di PRA e aldosterone

• sostanze che espandono il volume– Cortisonici, mineralcorticoidi, contraccettivi, liquirizia, pompelmo,

FANS, dieta ipersodica, intossicazione d’acqua

• sostanze che riducono il volume– purganti, diuretici, ipotensivi ACE inibitori, inibitori del recettore

dell’ angiotensina II, β-bloccanti, dieta iposodica

SINDROMI ADRENOGENITALI CONGENITE

• Sindromi ereditarie causate da deficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica (eredità autosomica recessiva);

• Si riduce l’inibizione a feedback negativo da parte del cortisolo con aumento inappropriato della secrezione di ACTH;

• Conseguono alterazioni della secrezione di mineralcorticoidi e di androgeni surrenalici in rapporto alla via metabolica alterata.

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 21-idrossilasi (95%; 1:5-10.000 nati vivi)-Forme classiche (2/3 pt): con perdita di sale,

virilizzanti semplici

-Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate

QUADRO CLINICO

Ipovolemia, ipotensione;

Pseudoermafroditismo femminile, precocità sessuale maschile

Irsutismo, alterazioni mestruali

Deficit 11ββββ-idrossilasi (5%; 1:100.000 nati vivi)-Forme classiche: con ipertensione

-Forme non classiche

Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, pseudopubertà precoce maschile

Iperandrogenismo

Deficit di 21-idrossilasi: criteri diagnostici

Forma virilizzante semplice:

•Nella femmina: virilizzazione con pseudoermafroditismo, ambiguità genitale, precocitàsessuale, irsutismo, blocco precoce della crescita

•Nel maschio: genitali normali, pubertà precoce, blocco precoce della crescita

Forma con perdita di sali:

•Sintomi della forma semplice

•Iposodiemia, iperpotassiemia, ipovolemia, ipotensione arteriosa, anoressia, disidratazione, vomito, shock ipovolemico

Forme classiche:

Forma non classica (late onset):•Irsutismo, alterazioni mestruali ed altri segni di iperandrogenismo dopo la pubertà

Deficit di 21-idrossilasi: criteri diagnostici

Alterazioni ormonali

•Comuni a tutte le forme: aumento 17OH-progesterone, androstenedione, DHEAS, progesterone, 21-desossicortisolo

•Forma con perdita di sali: riduzione di desossicorticosterone, corticosterone, aldosterone, aumento PRA

•Forma late onset: il 17OH-progesterone può essere normale, ma aumenta notevolmente dopo test all’ ACTH

•Diagnostica pre-natale: analisi genetica e dosaggio 17OHP nel liquido amniotico e su cellule fetali

Correlazione fra i livelli di 17-OH-P prima e dopo stimolo con ACTH ed il fenotipo del deficit di 21-OH

White PC, Spiser PW, Endocr Rev, 2000

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 21-idrossilasi (95%; 1:5-10.000 nati vivi)-Forme classiche (2/3 pt): con perdita di sale,

virilizzanti semplici

-Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate

QUADRO CLINICO

Ipovolemia, ipotensione,

Pseudoermafrodistismo femminile, precocità sesuale maschile

Irsutismo, alterazioni mestruali

Deficit 11ββββ-idrossilasi (5%; 1:100.000 nati vivi)-Forme classiche: con ipertensione

-Forme non classiche

Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, pseudopubertà precoce maschile

Iperandrogenismo

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

(CYP17) (CYP17)

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 17αααα-idrossilasi

QUADRO CLINICO

Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione

Deficit di 3ββββ-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale

Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 17αααα-idrossilasi

QUADRO CLINICO

Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione

Deficit di 3ββββ-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale

Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

Steroidogenesi surrenalicaSteroidogenesi surrenalica

(CYP21A2) (CYP21A2)

(CYP11B1) (CYP11B1)

(CYP17) (CYP17)

(CYP11A1)

(CYP11B2)

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 17αααα-idrossilasi

QUADRO CLINICO

Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione

Deficit di 3ββββ-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale

Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

GLOMERULOSA FASCICOLATA

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI

SINDROME

Deficit di 17αααα-idrossilasi

QUADRO CLINICO

Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione

Deficit di 3ββββ-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale

Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

• Ipertensione reno-vascolare

• Iperaldosteronismo primario

• Sindrome di Cushing

• Feocromocitoma

IPERTENSIONE ARTERIOSA DI ORIGINE ENDOCRINA

CAUSE DI SINDROME DI CUSHING1 IPERPLASIA SURRENALICA

A. Da eccesso di produzione ipofisaria di ACTHdisfunzione ipotalamo-ipofisariaadenoma ipofisario ACTH- secernente (m. Cushing)

B. Da neoplasie non ipofisarie, ACTH o CRH -secernenti 2 IPERPLASIA MACRONODULARE SURRENALICA

sporadicafamiliare (s. di Carney)

3 DISPLASIA MICRONODULARE SURRENALICAadenomacarcinoma

4 NEOPLASIA SURRENALICA5 CAUSE IATROGENE

uso prolungato di glucocorticoidiuso prolungato di ACTH

Elementi suggestivi:

-Ipertensione arteriosa associata a disordini del metabolismo (diabete, iperlipidemia)

-Abito cushingoide

SINDROME DI CUSHING

Dosaggio del cortisolo urinario

O

Test di soppressione rapido con desametasone (1 mg ore 24 e dosaggio della cortisolemia la mattina

seguente)

ESAME DI SCREENING PER LA SINDROME DI CUSHING

1. Dosaggio plasmatico di cortisolo, DHEA, androsten edione, ACTH

2. Dosaggio nelle urine di cortisolo libero e 17-KS3. Test dinamici

1. Test di soppressione rapido con desametasone (1 mg per os, ore 24 e dosaggio di cortisolo ore 8) (cortisolemia < 3 mcg/dl)

2. Desametasone a basse dosi (0,5 mg os, ogni 6 ore p er 48 ore)3. Desametasone ad alte dosi (2 mg os, ogni 6 ore per 48 ore)4. Test di stimolazione con CRH (100 mcg e.v.)

4. Esami strumentali1. TAC, RMN (ipotalamo-ipofisi e surreni)2. Scintigrafia surenalica (J131- colesterolo)3. Cateterismo dei seni petrosi

TEST DI DIAGNOSI PER LA SINDROME DI CUSHING

TERAPIA MEDICA DELL’IPERCORTISOLISMO

• Mitotane (o,p’-DDD): azione adrenocorticolitica

• Aminoglutetimideblocca la steroidogenesi (desmolasi)

• Metirapone inibisce la sintesi di cortisolo (11-B-idrossilasi)

• Ketoconazolo inibisce la sintesi di cortisolo (11-B-idrossilasi)

• Mifeprestone compete con i recettori dei glucocorticoidi